DE1545939B2 - 1,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on - Google Patents
1,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das l,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)- niak behandelt und das erhaltene 2-[2-(a-Aminoacet-7-trifluormethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
der For- amido)-benzoyl]pyridin der Formel mel
N — CO — CH, — NH,
(I)
IO
(V)
und dessen Säureadditionssalze sowie Verfahren zu dessen Herstellung.
Das erfindungsgemäße Benzodiazepinderivat und seine Säureadditionssalze lassen sich dadurch herstellen,
daß man in an sich bekannter Weise 2-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)pyridin
der Formel
cyclisiert oder
c) mit Carbobenzoxyglycin umsetzt und das erhaltene 2-(2-Carbobenzoxyglycylamidobenzoyl)pyridin
der Formel
F3C
NH,
C = O
N-CO-CH,
-NH-CO-O-CH2-C6H5
(VI)
a) mit Glycin oder einem niederen Alkylester davon umsetzt oder
b) mit einem Halogen-Acetylierungsmittel der allgemeinen Formel
X —CO —CH,
worin X und Y Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeuten, behandelt und das erhaltene
2-[2-(a-Halogenacetamido)benzoyl]-pyridin der allgemeinen
Formel
N —CO —CH, — Y
C = O
worin Y die vorstehende Bedeutung hat, mit Ammo-
(Π)
mit einer Bromwasserstoffsäure/Essigsäure-Mischung behandelt und das erhaltene 2-[2-(«-Aminoacetamido)-benzoyljpyridin
der Formel V cyclisiert und erwünschtenfalls das erhaltene Benzodiazepinderivat in
ein Säureadditionssalz überführt.
In den vorstehenden allgemeinen Formeln bezieht sich der Ausdruck »niederes Alkyl« sowohl auf geradkettige
als auf verzweigte Kohlenwasserstoffe mit maximal 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl. Der Ausdruck
45 »Halogen« umfaßt die 4 Halogene Jod, Brom, Chlor (ΠΙ) und Fluor.
Wie aus dem Vorstehenden hervorgeht, weist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
I verschiedene Ausfiihrungsformen auf. Eine dieser Ausführungsformen besteht darin, daß man das Benzodiazepin
der Formel I direkt durch Umsetzung des Ketons der Formel II mit Glycin oder einem niederen
Alkylester davon synthetisiert.
Eine andere Ausführungsform besteht darin, daß man das Keton der Formel II mit einem Halogen-Acetylierungsmittel
der Formel III unter Bildung eines 2-[2-((i-Halogenacetamido)benzoyl]-pyridins der
Formel IV umsetzt. Diese Verbindung muß nicht isoliert werden, sondern die sie enthaltende Reaktionsmischung
kann direkt mit Ammoniak unter Bildung der Verbindung der Formel V umgesetzt werden. Die Verbindung der Formel V kann zu der
entsprechenden Verbindung der Formel I cyclisiert werden, entweder indem man sie bei Raumtemperatur
stehen läßt oder einer Hitzebehandlung unterwirft oder mit einer Base wie Ammoniak behandelt oder durch
eine Hitzebehandlung und Behandlung mit einer Base gleichzeitig. Die Verbindung der Formel V muß vor
(IV)
dem Ringschluß nicht isoliert werden, vielmehr kann die Cyclisation in situ in der Reaktionsmischung vorgenommen
werden, welche die Verbindung der Formel V enthält.
Eine weitere Ausführungsform zur Herstellung der Verbindung der Formel I besteht darin, daß man das
Keton der Formel Il mit Carbobenzoxyglycin umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel VI sodann
mit einer Mischung von Bromwasserstoffsäure und Essigsäure behandelt, um die Carbobenzoxygruppe
abzuspalten und die Verbindung der Formel V zu erhalten. Diese wird sodann nach Isolierung oder direkt
in die Verbindung der Formel I umgewandelt.
Wie vorstehend ausgeführt, bildet die Verbindung der Formel I Säureadditionssalze. Solche Säureadditionssalze
sind sowohl solche mit anorganischen als auch organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure,
Paratoluolsulfonsäure.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)pyridin
der Formel II kann durch Behandlung des entsprechenden 2-(2-Halogen-5-trifiuormethyIbenzoyl)-pyridins
mit Ammoniak in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Wasser, einem niederen Alkohol, wie Äthanol und Propanol,
oder einem Äther, wie Dioxan, hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei erhöhter
Temperatur, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Kupferkatalysators, wie Kupfer(I)-chlorid, durchgeführt.
Das erwähnte 2-(2-Halogen-5-trifluormethylbenzoyl)pyridin kann durch Umsetzung eines Pyridyl-Grignard-Reagens,
z. B. Pyridyllithium oder ein Pyri- · dylmagnesiumhalogenid, mit einem 2-Halogen-5-trifluormethyl-benzonitril
oder durch Umwandlung eines l,2-Halogen-4-trifluormethylbenzols zu einem Grignard-Reagens
und Reaktion des gebildeten Reagens mit einem Cyanpyridin hergestellt werden. Man kann
2 - (2 - Halogen - 5 - trifluormethylbenzoyl)pyridin-Verbindungen auch durch Oxydation der entsprechenden
2-Pyridyl-(2-halogen-5-trifluormethylphenyl)-carbinole (synonyme Bezeichnung 2-(</-Hydroxy-2-halogen-5-trifluormethylbenzyl)pyridin)
herstellen. Die Oxydation kann durch übliche Oxydationsmittel, wie Chromsäure, bewirkt werden.
Das erfindungsgemäße Benzodiazepinderivat weist wertvolle sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive
Eigenschaften auf. Bei der Prüfung im Versuch an der wachen Katze, im Pentamethylentetrazol-Test,
im Mäusekampftest und im Test an der geneigten Ebene zeigt sich, daß das erfindungsgemäße Benzodiazepinderivat
im Vergleich zum bekannten 7-Chlor-1,3 - dihydro -1 - methyl - 5 - phenyl - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on
bei einem signifikant niedrigeren Toxizitätswert die gleiche oder eine höhere Aktivität aufweist.
Es kann als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche aus
der erfindungsgemäßen Verbindung oder deren Salzen und einem für die enterale oder parenterale Applikation
geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Gummiarabikum, Polyalkylenglykole,
Vaseline, bestehen. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten,
Dragees, Suppositoiren, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen,
vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder
Puffer.
1 Das folgende Beispiel veranschaulicht die Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Zu einer Lösung von 300 mg 2-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)pyridin
in 10 ml Essigsäure setzt man langsam eine Lösung von 0,11 ml Bromacetylbromid
in 5 ml Essigsäure zu. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 1 Stunde auf 40° C erwärmt
und sodann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben
und sodann filtriert. Der erhaltene Filterrückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die
Ätherschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der
Rückstand wird aus Hexan kristallisiert und liefert
2 - (2 - Bromacetamido - 5 - trifluormethylbenzoyl)pyridin
vom Schmelzpunkt 97 bis 100° C. Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man Stäbchen vom
Schmelzpunkt 98 bis 1010C.
Zu einer Lösung von 3,8 g 2-(2-Bromacetamido-5-trifluormethylbenzoyl)pyridin
in 50 ml Tetrahydrofuran setzt man 200 ml flüssiges Ammoniak zu. Die erhaltene Mischung wird 3 Stunden unter Rühren zum
Rückfluß erhitzt. Sodann läßt man das Ammoniak abdampfen, setzt Wasser zu und destilliert sodann das
Tetrahydrofuran im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels
eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert
und liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt von 200 bis 2300C.
Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1,3 - Dihydro - 5 - (2 - pyridyl) - 7 - trifluormethyl - 2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in Form von farblosen rhombischen Kristallen vom Schmelzpunkt 242 bis 2440C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 125 ml Butyllithium (15% in Hexan) in 250 ml Äther wird auf -500C abgekühlt
und sorgfältig unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von — 500C mit 18,2 ml 2-Brompyridin in 75 ml
Äther versetzt. Nach 15 Minuten setzt man eine Lösung von 38,2 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzonitril
in 100 ml Äther zu. Das Kühlbad wird sodann entfernt und die Reaktionsmischung 90 Minuten gerührt.
Man kühlt auf 00C ab und zersetzt durch Zusatz von
200 ml Wasser und anschließend 150 ml 3n-Salzsäure. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und die Ätherschicht
durch Zusatz von 500 ml Äther verdünnt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Äthers erhaltene Rückstand wird aus Hexan
umkristallisiert, wobei man 2-(2-Chlor-5-trifluormethylbenzoyl)pyridin vom Schmelzpunkt 59 bis 60°C
erhält. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Hexan erhält man farblose rhombische Kristalle vom
Schmelzpunkt 67 bis 69° C.
Eine Mischung von 41 g 2-(2-Chlor-5-trifluormethylbcnzoyl)pyridin
in 300 ml Dioxan und 300 ml konzentriertem Ammoniak, welches 5 g Cuprochlorid
enthält, wird 10 Stunden in einem Autoklav auf 140° C
erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann auf ein kleines Volumen eingeengt und zwischen Mcthylenchlorid
und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
gebracht. Der so erhaltene Rückstand wird 1 Stunde in einem Zweiphasensystem gerührt, welches Äther
und 1 η-Salzsäure enthält. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit verdünnter Katriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert den Äther ab und löst den Rückstand
in Benzol und adsorbk-it an Aluminiumoxyd. Durch
Eluicren mit Benzol und Methylenchlorid entfernt man einige Verunreinigungen. Sodann eluiert man mit
Äther, wodurch man 2-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)pyridin erhält, welches sich im Dünnschichtcnchromatogramm
als unrein erweist. Durch weiteres niuieren mit einer Mischung von Äther und Äthylacetat
(95.5%) erhält man eine Fraktion, welche nach Kristallisation aus Hexan-2-(2-Amino-5-trifluormcthylbe'i::cyl)pyridin
vom Schmelzpunkt 89 bis 92,5°C liefert. Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man
Krislallbiischcl von gelben Blättchen vom Schmelzpunkt
91,5 bis 93,55C.
25
Versuchsbericht
A. Pentamethylentetrazol-Test
A. Pentamethylentetrazol-Test
An Kontrolltieren (Mäusen) wird diejenige Dosis Pentamethylentetrazol bestimmt, die notwendig ist,
um bei allen Tieren Krampfanfalle und den Tod herbeizuführen. Nachdem dieser Grundwert ermittelt ist,
wird Gruppen von jeweils 4 Mäusen die zu prüfende Verbindung oral in geeigneten Dosen gegeben. Den
Tieren wird nun Pentamethylentetrazol appliziert, wobei die Dosis genau dem zu Beginn des Versuches ermittelten
Grundwert entspricht. Man registriert die Anzahl der Tiere, die keine KrampfanfiUlc erleiden und
den Versuch überleben. Diejenige Dosis (mg/kg) an zu prüfender Verbindung, bei welcher 50% der Tiere
keinerlei Krampfanfall erleiden und den Versuch überleben, wird als IiD50-Wert bezeichnet.
B. Versuch an der wachen Katze
Man behandelt Katzen auf oralem Wege und beobachtet,
ob Symptome auftreten (gewöhnlich Ataxie).
Versuchsbericht
Zunächst verwendet man eine Katze und eine Dosis von 50 mg/kg. Wenn sich eine Wirkung zeigt, so variiert
man die Dosen und benützt bis zu 3 Katzen pro Dosis. Die Resultate zeigen die minimale wirksame
Dosis (ML:.D). Dieser Versuch ist nützlich zur Ermittlung
von muskelrclaxierenden Eigenschaften.
C. Kampf-Test
Dieser Test eignet sich zur Prüfung voii Verbindungen
mit muskelrelaxicrenden Eigenschaften und/oder angstlöscnder Wirkung (Tranquilizer). Man bringt
2 Mäuse unter ein umgekehrtes 1-1-Beeherglas auf ein
Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füße versetzt werden. Dadurch geraten die Tiere in einen
Erregungszustand, welcher sich in gelegentlichen kurzen Zweikämpfen äußert. Man wählt Mäusepaare,
welche während einer 2miniiligen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen
die Vcrsuchssubstanz auf oralem Wege und wiederholt den Versuch nach eher Stunde. Hierbei verwendet
man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100mg/kg. Man definiert als 10()%ig hemmende Dosis
diejenige Dosis, welche bei drei von drei Mäiisepaaren
einen Kampf verhindert.
D. Test an der geneigten Ebene
Zur Bestimmung der muskelrelaxicrenden Wirkung verabreicht man männlichen Mäusen oral eine geeignete
Dosis an Prüfsubstan/. und beobachtet sodann während 4 Stunden das Verhalten der Mäuse an der
geneigten Ebene auf paralytische Erscheinungen, die ein Abgleiten von der Ebene verursachen. Auf Basis
von 6 Mäusen per Dosis und mindestens zwei Punkten zwischen 100 und 0% wird der EDSO-Wert nach der
Methode von B e h 1 c η s (Are. Expt. Path. & Pharm. 140, 237 [Ί929]) bestimmt.
E. Bestimmung der Toxizitätcn
Die Prüfsubslanz wird den nicht vorbehandeln
Tieren (Mäusen) per os bzw. intrapcritoneal appliziert. Die Zahl LD50 gibi an, bei welcher Dosis 50% der
Tiere sterben.
Verbindung | Ii | C | D | ti |
Λ | KD5,. | Dosis | Ii 13«, | I.D.,, |
HD5,, | Itriy. kg p. 0.) | (mg/kg p. 0.) | lim /kg p. 0.) | (mg/kg) |
(mg/kg p. 0.) | i. p. | |||
p.a
l,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-7-tri- 0,996 0,1
lluormethyl-2 H-1,4-benzo-
diazepin-2-on
7-Chlor-U-dihydro-l-methyl- 2 1,6
5pherryl-2 H-l,4-benzodiazepin-
10
K)
10
25
>1000
220
720
509 531/423
Claims (4)
1. l,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
der Formel
IO
CH2
(D
20
und dessen Säureadditionssalze.
2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen
Trägerstoffen.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise 2-(2-Amino-5-trifiuormethylbenzoyOpyridin
der Formel
NH2
F,C
(H)
35
40
a) mit Glycin oder einem niederen Alkylester davon umsetzt oder
b) mit einem Halogen-Acetylierungsmittcl der allgemeinen Formel
X —CO —CH,-Y
worin X und Y Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten, behandelt und das erhaltene
2-[2-(«-Halogenacetamido)benzoyi]-pyridin der allgemeinen Formel
CO-CH1-Y
C = O
worin Y die vorstehende Bedeutung hat, mit Ammoniak behandelt und das erhaltene
2-[2-(rz-Aminoacetamido)-benzoyl]pyridin der Formel
N — CO — CH, -NH,
F,C
cyclisiert oder
c) mit Carbobenzoxyglycin umsetzt und das erhaltene 2-(2-Carbobenzoxyglycylamidobenzoyl)-pyridin
der Formel
CO — CH2 — NH — CO — O — CH2 — Q1H5
C = O
mit einer Bromwasserstoffsäure/Essigsäure-Mischung behandelt und das erhaltene 2-[2-(«-Aminoacetamido)benzoyl]pyridin
der Formel V cyclisiert und erwünschtenfalls das erhaltene Benzodiazepinderivat in ein Säureadditionssalz überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2-Amino-5-trifluormethylbenzoyl)pyridin
mit Bromacetylbromid behandelt, das erhaltene 2-(2-Bromacetamido-5-trifluormethylbenzoyljpyridin
mit Ammoniak behandelt und unter Bildung von l,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
cyclisiert.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US358606A US3182065A (en) | 1964-04-09 | 1964-04-09 | 2-acetamidobenzoyl-pyridines |
US35860664 | 1964-04-09 | ||
US43346465A | 1965-02-17 | 1965-02-17 | |
US43346465 | 1965-02-17 | ||
DEH0055586 | 1965-03-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1545939A1 DE1545939A1 (de) | 1969-12-18 |
DE1545939B2 true DE1545939B2 (de) | 1975-07-31 |
DE1545939C3 DE1545939C3 (de) | 1976-03-18 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL6504488A (de) | 1965-10-11 |
IL23242A (en) | 1968-12-26 |
CH463519A (de) | 1968-10-15 |
BE662240A (de) | 1965-10-08 |
BR6568734D0 (pt) | 1973-08-07 |
DK108726C (da) | 1968-02-05 |
CH463518A (de) | 1968-10-15 |
NO118274B (de) | 1969-12-08 |
SE307791B (de) | 1969-01-20 |
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FR4349M (de) | 1966-08-18 |
CH458373A (de) | 1968-06-30 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |