DE1545889A1

DE1545889A1 - Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansaeure

Info

Publication number: DE1545889A1
Application number: DE19631545889
Authority: DE
Inventors: Stephen Eardley; Hall Michael Edgar; Oughton John Francis; May Peter John
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1962-03-28
Filing date: 1963-03-25
Publication date: 1969-12-11

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-Aminooephalosporansäure (Ausscheidung aus Patentanmeldung G 37 354 IU/12 p) 7-Aminoeephalosporansäure kann aus Ceph¢losporin C oder einem Salz davon nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem das letztere mit einem Nitrosiermittel, beispielsweise 2Titrosylchlori.d, unter Bildung eines Zwischenproduktes umgesetzt wird, welches anschliessend durch Umsetzung mit Wasser.in die 7-Aminocephalosporansäure überführt wird, die im folgenden oft als 7 -ACA abgekürzt wird.
Es wurde gefunden, dass diesen Zwischenprodukt in die 7-Aminoeephalosporansäure mit verbesserter Ausbeute und/oder gestei- gerter Reinheit überführt werden kann, wenn das Zwischenprodukt entweder in Lösung oder in praktisch lösungsmittelfreiem Zustand, in einem relativ grossen Volumen eines niedrigen Alkanols gelöst und dann eine Base zugegeben wird, um die 7-Aminocephalosporansäure auszufällen. Wenn man in dieser Weise vorgeht, wird das gewünschte Endprodukt als weisser Niederschlag erhalten, welcher leicht abfiltriert, gewaschen und getrocknet werden kann, wobei sich das Produkt in hoher . Ausbeute und Reinheit ergibt. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 7-Aminoeephalosporansäure aus dem Zwischenprodukt, welches aus der Umsetzung von Cephalosporin C oder dessen Salz mit einem Nitrisierungsmittel, vorzugsweise iiitrosylchlorid, in einem Reaktionsmedium, das vozugsweise Ameisensäure enthält, herstammt, bestfit darin, dass dieses Zwischenprodukt mit einem niederen Alkanol, nämlich Methanol, Äthanol-oder n-Propanol zersetzt und eine Base zur Ausfällung der 7-Amincephalosporansäure aus der erhaltenen Lösung zugesetzt wird.
Obwohl d:.s erfindungsgemässe Verfahren auch zu einer verbesserten Ausbeute an 7-ACA, welche bei einem Verfahren unter Verwendung von Nitrosylchlorid in einem nur aus Ameisensäure bestehenden flüssigen Medium erhalten wurde, führt, wird es bevorzugt, es in. Verbindung mit einem Verfahren anzuwenden, bei. dem Ameisensäure zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel eingesetzt wurde, da sich dabei nodibessere Ausbeuten ergeben, die sieh nicht nur auf Grund der Basis des Zusatzes erklären lassen.

Das zur Zersetzung verwendete, niedrige Alkanol besteht vorzugsweiae aus Methanol. Obwohl auch Äthanol, Propanol und dergeleichen verwendet werden können, sind dabei die erhaltenen Ausbeuten im allgemeinen nicht so gut, als sie mit Methanol erhalten werden, welches das Alkanol der Wahl vorstellt. Das niedrige Alkanol wird vorzugsweise in einer Menge zwischen 12 ml und 130 m1 je'g Ausgangsmaterial Cephalosporin C verwendet, berechnet als Natriumsalz-dihydrat. Vorzugsweise ver-

wendet man 60 bis 75 ml äiedriges Alkanol je g Cephalosporin C,

bezoge- auf die angegebene Basis.

Der isoglektrische-=Yunkt der 7-Amiriocephalosporansäure in Wasser

liegt. bei Ca. 3,5, uiia obwohl p.-Werte oberhalb oder unterhalb.

dieses Wertes ver:.reiidet ;;erden können, ;.iurde gefunden, dass opti-

ni,:le Ergebnisse in Methanol. -erzielt werden, wenn der PH-Wert auf

ca. 3-,5-eiiig.estellt wird. Ein bevorzugter pH-Bereich liegt zwi-

schen 2,5 und 4,5. Die in Verbindung. mit dein isoelektri,-chen

Punkt angegebenen PH Werte sind direkt in der Lösung unter Ver-

wendung einer Glaselektrode zu messen.

Die zur Ausfällung der 7-ACA verwendete Base besteht bequemer-

weise aus einer konzentrierten Lösung von Ammoniak in einem

Lösungsmittel, -wie Wasser oder kethanol. Das 7-ACA kann aus der

alkanolischen Lösung unter Veze:eiiduiig voi.L sehr wei.i,-, Amu-ioi,iak

gewos@iieiz wei°den,u.i.d infolgedessen wird wel.ig kmmouiumformiat

gebildet. Es wurde festr--est::llt, dass koiizeiitrierte LösunLen

von limrloniumformiat die Löslichkeit vors 7-xCA in Wasser stei-

"ern, und m n ist infolgedessen in der Lage, im Vergleich zur

Gewinnung der 7-ACA aus einem wässrigen Lösungsmedium gestei-

gerte Ausbeuten finit deia erfindungsgemässen Verfahren zu erhal-

ten, da. Verluste auf Grund des Löslichwerdens der 7-ACA vermie-

den werden.

Die unter Verwendung eines niedrigen Alkanols und anschliessen-

de Zugabe einer Base erhaltene 7-ACA wird gewaschen und Betrock=

net. Sie kann ohne weitere Reinigung zur Überführung in andere

'Verbindungen verwendet werden..

Vorzu-s,.reise ;-:ira aieses Lwischenproaukt hc:r@;estc:l@.t, indem

Cephalosporin C oder ein Salz davon der Einwit#kun,:" von l,iitro-

sylchloria in einem I`lischlösungsinittel, aL.s j.rleisensäure und

ein inertes Verdünilui:---ini-ttel, wie es n:@etlfolgE:nd i.,ihez- bezeich-

y:et 1;:ird, enth@l t, unterworfen wird.

i-:it uem Ausdruck "inertes Verdüiinuri@emitucl" werden Liier or-

r@@i:isch@: 1@sunr;smittel mit den fol,ciiden Eiger,.;chaften bezeich-

i.et:

1.) PraktiGch inert he-enüber i,iitrosylchlorid und Cephalosporin U;

.) praktisch unfähig, hnioi,en in Lö;.;ui"@; ii' l,meisene#iure zu

er,-eben, und

.) prt:.kti,sch unf;li.hig, Carboniumionen zu binden.

Falls d .s Vera,'iriilurig.-miit-Cel diese-, Bedingung,--n nicht entspricht,

erg-ben sich verrr:iiicicr.i i.usbeuter_ -im Vergleich zu Verwendung

voll ::itrosylchlorid in einem flüssigen Leäium, welches nur aus

llmeiseilsäure bes Geht. Da z.B. Limethylformamid mit Carbonium-

ionen sich vereinigt, führt dies zu verminderte,. Ausbeuten.

Wenn andererseits das Verdüri.#=ungamittel diesen Bedingungen

entspricht, werde-), verbesserte Ausbeuten im Vergleich zur Ver-

wei.dung eines flüssigem j'lediums, welches nur aus hmeise:.säure

allein besteht, erhalten.

Die relativen Verhältnisse der Msungsmittel in dem gemischten

Zösungsmittelmedium hängen vors der Art des inerten Verdünnungs-

mittels ab, obwohl im allgemeinen Verhältnisse von U,25:1 bis

2:1, vorzugsweise von 0,25:1 bis 1,50 (Volumeri/Vo,lumen) von

iiiertem Verdünnungsmittel zu Ameisensäure verwendet werden

können. In vielen j'älier: er".-eist sich ein V:rliiltnis von 1:1

zufriede::s tüllend. Falls zuviel inertes Veruüiitiungsmi t .ei vor-

handan ist, kann es aie Ionisierungskraft uer i:meise: säure unter-

drücken, wodurch eine verinindertP @Lusbeute anstelle einer üe-

steigerteti ausbeute erhalten wird.

Unter aen hier verwendeten Ausuruck "inertas Verdürinungsmitt.-:1"

falle" verschiedene Arten von Lösun",sinit tel;i ein-ch.Liesslich

Kohlenwasserstoffen und iZitrokohlenwasserstoffen. Verwendbare

Kohlenwasserstoffe sind z.B. Alkane, beispielsweise in der Art

von Erdölfraktionen, und aromatische Kohlenwasserstoffe, beispia

weiseBenzol, 'foluol und die Xylole. Iiitroxohlenwasserstoffe, die

verwendet werden kö::t:en, sind z.B. Nitroalkane, wie I.itromethan,

Nitroäthan, 1-Iiitropropan und 2-Nitropropan, und nitroaromati-

sche Verbindungen, beispielsweise iiitrobeiizol.Weitere verwend-

bare Lösungsmittel umfassen beispielsweise halogenierte Kohlen-

wasserstoffe, insbesondere solche, die sowohl Wasserstoff als

auch Halogenatome enthalten, z.B. Dichlormethan, Chloroform und

1 , 2-Dichloräthan, sowie Nitrile, beis I#elsweise Aoetonitril.

Einige der inerten Verdüiuiungsmittel, insbesondere diejenigen,

welche nur geringfügig polar sind, sind mit Ameisensäure __icht

frei mischbar. Dies braucht nicht unbedingt nachteilig zu sein,

da das inerte Verdünnungsmittel das Nitrosylchlorid in seine

Phase extrahieren kann und so eine langsamere und leichter zu

steuernde--Reaktion in der anderen Phase erlaubt. Hierdurch kann

eine übermässige Umsetzung mit dem Nitrosylchlorid verhindert

weräen_°'Im allgemeinen @rird jedoch bevorzugt, dass das Verdün-

nunbsmittel eine einzig- flä;;si.e rhase mit ;re r ..meisensäure

bildet.

Ein ..,ichtigjr Torteil, der sich bei der V r:-renuui<<, von misch-

baren inerten Verdünnuii."@:mittelri ert.;ibt, besteht iarir_, dass sie

Reaktion bei ein,:r rliedrip:miTeml eratur. du^cn;ef'ührt werden

kann, als es bei Verweridun - vo_. :@meisensäuree mö"ich

wäre. Obwohl dieser Gesicntspunkt des erfindur:.;s@em,#i-sen Vr:r-

fahrens bei Temperaturen bi:; zu etwa 600C durcr.";ef,*.irirt ':rerlen

Kani_, ;:ird bevorzugt bei Temperaturen zwischen -200C uria +100C,

insbesondere zwischen -511C uns +50C 6earbeit:: L.

Vorzugsweise wird d:: s .i tro-ylchlorici im Übt-rscau-;s verwende t,

obwohl kein Vorzeit' bei Verwenaur.g eines krosse:, üDe.,schusses

erzielt wird, weil dieser nur anscnii::ssend zerstört werden

muss. Im allgemeinen ist die Verwendung von 1,5 bis 3,0 Hol-

äquivalenten iiitrosylchlorid bevorzugt.

Es kann freies i.itrosylchloria oder =.itrosylcnloria, weiches

in situ hergestellt wird, beispielsweise aus einem hlkylr-itrit

ur_x Chlorwasserstoff, verwe-idet werden.

Ein weiterer Vorteil des Verfahrens unter Hitverweriaung eines

Verdünnungsmittels besteht darin, dass es bei seiner Durch-

führung modifiziert werden kann, um die bei der Verwendung

vor_ @.@meisensäure auf Grunn ihrer Natur auftretenden .;achteile

zu vermeiden oder zu vermindern. So ist die Reaktion von Iiitro-

sylchlorid mit einer Lösung von Cephalosporin C in Ameisen-

säure sehr heftig und wird von starken Schäumen und Gasent-

wicklung begleitet.. Es wurde gefunden, dass dieser i:acheil

er_:ebiicli verminu_,#t werdet: kz#..rin, wenn eine Lösui. voll !;itro-

sylcalori.i @_. äe:-: inorLE: n Vardüi-il:u:_.` azit@@.:l zu eiirr Lö eil'

C i:: einem ,xemiE:c:. au.:: Amc:ise:.s#iure und

üi_i#tf::n V::r,@-ü:?.uii smi.ttel zuge:ebe., G:@ru. l..naererseits k..xnn

Ul-z Jus i:itros";lcilloriu

ii, ae. L ii:vr t,e '@ E:räüniiun@.,mittcl .elöst @;c:sen ura ai- bci,iei@i

llö@u::,; @n @leichze i t ig odL;# @.bweexiselnd zu 2lrieiii Uemisch "us

@@:neisen:@äu@#t uiiu iLiur t:rn zu ._-e-eberi werden. Die

u;@cite ic«il:. 1,<<z!ireiia e-liies Zoßraums von beispieis,:,eise 5 :.i:.uten

ui-.,.- d ... ., .alt. o be--r"@@e1:..reise weiter:

10 1.ii:uten teht:ri, oaiie d: s:; :.ebenrearaioi.en uu't=r-ten. bs

i-t _ u:# .iie @-u--l' Grund uer hef- ,

iieaktion üuj'ur@etenuen la@.ciit.@ll@ zu vermeinen, sunuern

aucü eitim ssere u tt#uerun# nor zte#:,lttion i de?_' iia:i/ Q zu ha-

ben. Diese y'uktorei. stellen iiiscesoi:aere bei uer gro. ;;tecriili;.ct@

fierstLllu.ii@ v:ichti,-%-,:. i-.erl-,müle dar. '

i'alls das jitrosylchlorid in situ h::.#@@:stellt wird, lt;G,.:il es

seil-, ;ii_t: Vorläufer in a: ,giere. zu

lösen, t-:#lls man .:ic für vorhergehend hc:rgest-:lltes ..itros.-1-

chlo:i-@id wählt. So i@ird z..3. bevorzugt, d lr,tztere ill aem

li::rten @c-:rdü@ .u!1@:a@T@lt;tel zu lösen, jedoe=i wird beispielsweise,

wenn :.i t,rosylciilo:r?iä aus Isoamylriitrit una Chlorw&sser.:#toff

gebildet wird, bevorzugt, die Vorlöuft:r in der j:meiseilsLiure

zu lösen..

Die folL;e:de!l Beispiele dienen zu weitereil brl-,ut:.rurig der

Lrfin(iuiig. falls nicht; #ii@deres ist, wurdet. die Be-

stimmun.=e:i.. der Ultraviolettabsorption an Lösungen in 0,1ri-

Salzsäure auhcligeführt.

Beisl..iel 1

Eine Lösuile aus 5 g Cephalosporin C-l,a,triumsizlz-ciihydrat in

20 rnl i@inei; erisäure (98 bis 100; -ig) wuä@dc: Gcr,ährt und in einem

Kühlbad ron -10°C und +3°C abgekühlt. 1,75 ml !ditrosylchlorid

vmrden tropfe. weise aus einem gekühlte.. Tnpftricilter im V,:r-

lüuf von 2 Minute, 'zugegeben, wobei die Temperatur auf 2611^

stieg unu --inc hc-fti"e G-,sentwiciclui:g eintrat. nach ltühretl des

Gemisca::s währe-,-d einer Gesamtzeit von 5 Minuten wurde es in

100 ml trockenes .ethctnol gego-3sen und der p.-üIer der Lösung

auf 3,6 mit 7,5n-Ammoniumhydroxyd einüestellt, wobei die 7-Amino-

cephalosporansäure ausfiel. lach der Abkühlunh -:rurde das Ge-

inisch filtriert und der .reisse Feststoff mit i.:ethanol gewaschen.

Die ii.us beute an 7-ACA betrug 1,03 g (34 %, Amax260 m/ u, F-8000) .

.

Beispiel 2

Line Lösung aus 5 g Cephalosporin C-idatriumsalz-aihydrat in

20 ml Ameisensäure (98 bis 100%-ig) wurde auf +3°C in einem

Kühlbad von -100C gekühlt .und gerührt, während 1,75 ml i@itro-

sylchlorid tropfenweise aus einem gekühlten Tropftrichter im

Verlz;:uf von 2 Minuten zugegeben wurden.i:ach einer Gesar..-.tzeit

von 5 Hinuten wurde die Lösung rasch auf einer drehenden Verdarnp-

fungsanlage verdampft und die hinterbliebene gummiartige Masse

in 100 ml trockenem Methariol'gelöst. Bei Zugabe von 7,5n-Ammoniun

hydroxyd bis zu einem pH-Wert von 3,6 ergab sich die Ausfällung

von 7-ACA (1,16 g; 40 %,A:max. 260 mau, 1-7700).

Beispiel 3

Bei Behi,iialurjg vors Cephalosporin C-1;atriunrsalz-aihydrat (5g)

mit iiitrosylchlorid und Verdampfung der iteaktionsmischung gen.u

wie in Beisliiel 11 ergab sicn eine gummiurti,e kasse, welche

in 50 ml trockenem Methanol @alöst wur(ie. Bei ßinstelluri" aes

P.-Wertes di@:ser Lösung auf 3,6 mit methanoli-chem Ammoniak

ergab sich das 7-iiCA 093 g, 45 %)9A max. 260 mau (t7700).

Beispiel 4 _

30 g Cephalosporin C-Natriumsalz-dihydrat (91,0@-ige ileinheit)

wurden in 188 ml Ameisensäure (98 bis 100;o) gelöst und 125 ml

Nitromethan dazu unter dühren gegeben. Unter hührenwurde d"s

Reaktionsgemisch auf -5°C gekühlt una eine Lösung von 7 ml

ITitrosylchlorid in 63 ml ilitromethan tropfenweise während 6 Mi-

nuten zugegeben. Während der Umsetzung ..urde die Temperatur

zwischen -50C und OOC gehalten. Nach der Zugabe der @;itrosylchlo-

ridlösung wurde das Reaktionsgemisch weitere 14 Minuten bei der-

selben Temperatur gerührt und dann unter itühren in 3 1 Methanol

gegossen. Nach 10 Minuten wurde diese Lösung mit Ammoniumhydroxyg

lösung (s.G. 0,88) auf einen p$-Wert von 3,5 eingestellt und

der iliederschlag abfiltriert. Dieser wurde mit dreimal 30 m1

Methanol und dann mit dreimal 30 ml Äther gewaschen und schliess-

lich bei 40eG im Vakuum getrocknet. Ausbeute 9,21 g (63,2 % der

Theorie).

Diese Verbindung wandert als einziger Flecken bei der Elektro-

phorese bei pR 1,9 in identischer Weise wie 7-ACA und gibt

eine identische Ninhydrinfarbreaktion zu dieser authentischen

Probe. U.V.# max. 260 mau, e3440.

Beispiel ' 5

Es wurde gemäss Beispiel 4 gearbeitet, jeaocr, aas :tedktiol#s-e=

misch in ethaiiol (I.P:.;3.) anstelle i-_ethariol gegossen, wobei

die Ausbeute ir_ aiesem Fall 56,d ;ö betrug, Xmax26V in/ u,

.

7300.

Beispiel 6

Es wurde gemäss Beispiel 4 bearbeitet, j -socri d s t:emisch in

ii-Propanol anstelle Hethanol nego:;sen. Die ::usbeute oetrug

4=1,3 %,A max. 260 rau, i6£390.

Beispiel 7

24 g Cephalosporin C-:;atriumsalz-dihydrat (y1,0 % Reinheit)

wurden in 50 ml Ameisensäure (98 bis 100 %) gelöst und die

Lösung-auf 0OC gekühlt. Dann vurder, 5,4 ml Iditrosylchlorid

in 50 ml Acetonitril bei -1ücC gelöst. Diese beiden LösunR--en

wurden, unter führen zu einer Hischung aus je 70 ml Ameisen-

säure und Acetonitril mit gleicher Geschwindigkeit während

13 Minuteu zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch zwischen

-5°C und +50C gehalten wurde.

Nach Rühren während weiterer 5 Minuten wurde das Reaktions-

gemisch in 2 1 Methanol gegossen und die Lösung mit Ammonium-

hydroxydlösung (s.G. 0,88) auf p. 3,5 eingestellt. Der Eieder-

schlag wurde abfiltriert und mit zweimal 75 ml liethanol, zwei-

mal 50 ml Äther gewaschen und schliesslich unter Vakuum über

Nacht bei itaumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute ari 7-iiCl'k

betrug 6,67 t,(54 %). U.V. i1max. 259 mau, 17896.

Beispiel 8

30 g Cerlialosporiii C-lZiitriumsülz-aihydr&t (91 % deinheit )

wurden in 94 ml kult.:r k,meisensäure gelöst, mit 053 ml üicnlor-

metilan verdünnt una Vei -31#; Gerührt, während eine Lösung vor' 7m1

iJ±rosylclilorid in 31 ml Jichlormethan tropfeir:reise im Verlauf

vor' 5 Minuten zu#egebe:i wurde. Ifacii .eitereil 5 Minuten wurde

die Reaktioa.slösung iii 2 1 kethanol gegossen und die blassgelbe

Lösung mit Ammoniumhydroxydlösung (.G.o,88) auf pH 3,5 ti-

triert. Die erhaltene äuspension wurde auf 10'DC abgekühlt, der

i.iederschlag filtriert, mit 100 m1 l-.ethaiiol und 100 ml Liäthyl-

äther gewaschen un%i im Vakuum bei 400C getrocknet, ""°obei sich

eine 54,37o-ige Ausbeute (ö,55 g) voll 7-xCA ergab. U.V. Xmax.259 m i.8090.

Beispiel 9

30,0,g Cephalos.porin C-iiatriumsalz-dihydrat (88'Heinheit)

in 188 ml Ameisensäure (Wassergehalt o,8;ö) und 158 ml Dichlor-

methan wurden bei -3qC gerührt, wobei ein langsamer Stickstoff-

strom durch die Flüssigkeit geführt wurde. Die Lösung wurde

mit einer gekühlten Lösung von 7,0 ml Nitrosylchlorid in 30 ml

Dichlormethan im Verlauf von 8 Minuten bei o00 gerührt und dann

in 2. 1 lviethanol gegossen. Der PH-Wert der klaren Lösung wurde

auf 3,5 mit 12,0 ml Ammoniumhydroxydlösung (s.G. 0,88) einge-

stllt und uie Mischung- während 40 IYiir_utcn auf 1Ü°C gekühlt.

Der .,ieaersci.lug wurde abfiltri33rt und mit 90 ml i-iethariol und

darin ergänzend mit 60 ml. Äther gewaschen. Der schwachgeibe

Feststoff wurde bei 400C im Vakuum getrocknet und ergab 8,81g

7-@ÄCj'l. (5ül der Theorie), A max. 260 m/ u, 27490.

Beispiel 10

7,38 g Cephalosporin C-Kaliumsalz (73@@ueinheit) wurdei.- zu

45 ml ltmeisensäure (Wassergehalt 0,5%o) und 15 rnl iuichlorme-

than bei 0 bis 2 °C zugegeben. 21 ml uicnlormetnan wurden zu-

Lefü;.t. 4,82 ; Isoamylnitrit wurden zu einer gekühlten Lösung

vorn 0,86 g trockenem Chlorwasserstoff in 24,6 ml jzmeisensäure

zuvesetzt, die d#znn im Verlauf vor. 1u :Y1inuten zu der Cerhalos-

aporin C-Lösung bei 0 bis 5°C zugegeben wurde. Das rleaktionsge-

miscn .,uräe weitere 10 i,.i:.u.en gerührt, Aobei die `llemperatur auf

3@ stieb, und es wurde in 468 ml I-ietharnol bei -4aC gegossen.

:.;r@ctr ;Lährer vrährerid °@:eiterer 30 Innuten wurae aer pl,--dert auf

3,4 mit 12,5 ml Ammoniumhydroxydlösung (s.G. 0,88) eingestellt

und das Gzmisch 3 Jturiaen lang bei -4c; gerührt. Der Lieder-

schlag wurde äbfiltriert und mit 27 ml aböekÜhltem kethanol

und 9 ml Alther te-.aschen. Der dunkel gelb gefärüte Feststoff

wurde bei 400C im Vakuum getrocknet und ergab 1,64 g 7-kCA

(51%)l# max. 260 m @u, £7690.

Beispiel 11

Unter Rühren wurde ein Gemisch aus 375 ml Ameisensäure (@98,%)

und 300 ml TYIethylenchlorid auf -50 abgekühlt. 60 g Cephalo-

sl)brin C-Caciumsalz wurden zugesetzt ui@a s s

berührt. 14 niI_ I-i trosylcr"lorid in 75 ml .ic@thylenenlorid wurac_.

unter Rühren zu Gemiscryt'iäti,@end 8 iTir,.u_en zugegeben, wobei

die Temperatur zwischen -2 und o0C gehalten wurde. Das GF2misch

wurde bei dieser 2emper".tur weigre 6 I.:inuteri belassen, sann:

in 2,5 1 i..ethariol @;e ,ossen. @:aciiaei.i d-s Ü:.,-riisc i 5 ::inu tea ge-

str.iiide:_ hatte, wurde uer PH auf 3,5 mit ,trninoniumhyäroxydlösu:i`

(s.G. 0,880) einbest_llt. i)r.s Gemisch wurde im -biaschra,.k eine

Stunde stehen belassen. Es wurde dann fiLtriert, der @.izuarschla6

mit zweimal 50 ml Metnanol unu zweimal 50 ml Ather ;gewaschen

und im Vakuum getrocknet, wobei sich in 41,2 74 Ausbeute 7-

Aminocephalosporansö.ure erörib, Ä max. 263 m @-u, EAem 273

(pH 7 Phosphatpuffer).

Beispiel 12 Unter itüh2eii wurde eia Gemisch von 375 ml Ameisensäure (y8 und 300 ml rlethylenchlorid auf - 5°C abgekühlt. 60 g Cephalosporin C-Kaliümsalz wurde:i zugesetzt und dis Gemisch 10 Kinuten gerührt. 14 ml ifitrosylchlorid in 75 ml Hethylenchlorid wurden unter rühren zu äem Gemisch im Verlauf von 8 Minuten zugegeben, während die Temperatur zwischen -2 und 0 OC gehalten wurde.

Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur weitere 8 Minuten belassen und dann in 2,5 1 Methanol gegossen. ra.chdem das Gemisch 5 Minuten gestanden hatte, wurde der p.-Wert auf 3,5 mit Ammoniumhydroxydlösung (s.G. 0,880_y eingestellt. Das Gemisch wurde im Eisschrank eine Stunde stehen gelassen. Es wurde dann

filtriert, der ::ieder.;c::-,i_ ,# Mit

50 1.11 :.e triariol una

zweimal 50 ml Äther be,.%-aschen und im Vakuum getrooknet, wobei

sich ir, 52,2 ;ö Ausbeute 7-yminoceplialosporansiure ergLb,

@,mdx. 2ä3 mau, E11°cul 283 ('pli 7 Fhosphatpufyer).

Beispiel 13

Unter rtühreii wurde ei:, Jui.iisch aus 63 ml Ameisensäure (gd @)

und 43 ml iiethylenciiloris auf -3°C abgekühlt. lüg Cephalosporin

(freie isure) wurae.. zu-gesetzt una d .s Gemiscn ;:ihre:a 10

: erührt . 2,4 ml i:itro sylcrlorid in 20 ml i@ie thyle:_chloria

wurden unter 1:ühren zu ae:;. Jemiscü währena 7 ill:_u gen zugesetzt

ur,a d =_s Gemiscr_ v:eite@e u ..ii.ute:. zwischfn -,.' u :..i -2°C gerührt.

.Das Gemisc!. wurde a-.nn ir_ 0' 1D7 mi .-.ethanol gegossen. ..ac::aern

Jas üeniscn 5 I.@inute#__ öestanuen hatte, wurde ::er ph-Nert auf

3,5 mit Ammoniumhydroxydlösun; (s.G. 0,880) eingestellt. Jas

Gemisch wurae bei 0 °C eine .Munde stehen gelassen. Es "Nurue

dann filtriert, ner =,iederschlag mit Methanol una hther ge-

waschen una im Vakuum getrocknet, wobei sic_4. in 45,7

Ausbeute 7-Aminocephalosporarisäure ergab, %max. 260 m,u,

E1@'

1 cm 296.

Bei einer Arbeitsweise wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch unter Verwendung anderer Verdünnunösmittel, wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Yerdünnunj#smittel l_usbeute (@ö)+

Pheriylcyariid 5192

ßrombei:zol 46,6

oxalsäurediäthylester 44,7

Essigsäure-n-Buty lester 42,6

+ Unt-:r bericksicl-ti"-ung der Reinheit ues i-,usgangsstoffes

Claims

P a t e n t a n s p r ü e h e 1. ., Verfahren zur Herstellung von 7-Aminooephalosporansäure-durch Umsetzung von Gephalosporin G mit einem Nitrosyliermittel, vorzugsweise Nitrosylehlorid, in einem, vorzugsweise Ameisensäure enthaltenden Reaktionsmedium unter Bildung eines Zwischenprodukteio,das anschliessend unter Bildung von Z-Aminocephalosporansäure zersetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenprodukt, vorzugsweise gelöst im Reaktionsmedium, durch einen der niederen Alkanole Methanol, Äthanol. oder n-Propanol zersetzt und eine Base zu der erhaltenen.lösung zum Ausfällen der ?-Amineephalosporansäure zugegeben wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Zwischenprodukt verwendet wird, welches durch Umsetzung von Cephalosprogin C oder einem Salz davdn mit Nitrosylchlorid in einem flüssigen, gemischten Reaktionsmedium, das Ameisensäure und ein inertes Verdünnungsmittel, welches keine Anionen in Ameisensäurelösung bildet und keine Carboniumionen freisetzt, vorzugeweise einen Kohlenwasserstoff, einen halogenierten Kohlenwasserstoff, einen Nitrokohlenwasserstoff oder ein Nitril enthält, erhalten wurde.