DE1795217A1 - Verfahren zur Trennung der optisch aktiven Isomeren von Tetramisol - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE DR.-INÖ. H. FINCKE D I RL .-IN G. H . BOHR DIPL-ING. S. STAEGER

Fernruf: '26 6060

8 MÜNCHEN 5, Müllerstraße 31

23,August 1968

Mappe 2172** - Dr.K/hr Case Z/PH/Z,21953

Beschreibung zur Patentanmeldung der

Firma IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES OF AUTRALIA AND NEW ZEALAND LIMITED, Melbourne C.2 / Australien

betreffend

"Verfahren zur Trennung der optisch aktiven Isomeren von Tetramisol."

PRIORITÄTEN: 2H.August 1967 ) 11.Januar 1968 )

18,Januar 1968 )

Australien

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Isolierung und Herstellung in hoher Reinheit der optischen Isomeren L(~)-6~Phdnyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2_sl-b)> thiazol, frei oder im wesentlichen frei von seinem D~

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Isomer und D( +)-6-P]ie:nyl-2,3» 5» 6-tei;rahydroimidazo-(2,1-b)-thiazol, frei oder im τ/esentlichen frei von seinem L-Isomer; die genannten Verbindungen werden in dieser Beschreibung als L- bzw. D-Q?etramisol bezeichnet» Die Erfindung ist besonders wertvoll für die Isolierung von L-Tetramlsol.

Das optisch aktive Racemat der genannten Isomeren_s B,L-Tetramisol ist als wirksames Heilmittel für die Behandlung von Helminthiasis bei warmblütigen Tieren, insbesondere bei Schafen, Katzen, Schweinen, Hunden und Geflügel_? bekannt. Es ist auch bekannt, daß das laevo-Ieomsr* L-Tetramisol für die gesamte oder den größten Teil deranthelmintischen Aktivität zumindest bei V/iederkäuernj wie ZoB₀ Schafen oder Rindvieh,, verantwörtlich. ist_e Andererseits sind die systemischen Toxizitäten des D- und L-Tetramisols für die meisten behandelten Wirtstiere, wie a.B₀ Schafe, Rindvieh und auch Mäuse, von annähernd der gleichen Grössenordnung« Daraus folgt ₉ daß die Verabreichung des L-Tetramisols eine anthelmintische Aktivität mit einem beträchtlich verringerten Risiko für toxische Reaktionen ergibt.

Obwohl das D,L-'Petramisolracemat selbst für die meisten

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Arten, eine, weite Sicherheitsgrenze besitzt, so hat die praktisch doppelte Sicherheitsgrenze des Ii-Isomers einen grössen WeTt₉ wenn es unter schlechter Kontrolle auf diesem Gebiet verabreicht v/ird, insbesondere unter den extremen Bedingungen der Schaf- und Rindviehzucht im australischen Hinterland oder in den offenen Landstrichen in den USA., wo lange andauernde Trockenperioden

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die Widerstandsfähigkeit der einzelnen Tiere in unvor- ^

hersehbarer leise herabsetzen kennen. Weiterhin erleichtern bei subcutranen Injektionen niedrigere Dosen, als die für das Raeemat erforderlich sind, .die Verabreichung stark? endlich ist für irgendwelche Entwicklungen des Tetramisole in der Humanmedizin die tatsächliche Verdopplung seiner Sicherheitsgrenze von grossem Wert.

Zusätzlich ist für viele Arten von Helminthen die antihelmintische Aktivität des D-Isomers so gering, daß seine J Umwandlung in das L^Isomer, beispielsweise seine Race« misierung in das D,-Ii-iCetraBiisol, seinen Wert stark erhöht» In anderen Worten heißt da3, -wegen seiner niedrigen anthelmintischen Aktivität kann das D-Isomer einfach als billiges Zwischenprodukt für das L-Isomer angesehen sein. D,3i-3}etraraisol ist eine komplizierte CheiBikalier die schwierig und teuer bu synthetisieren ist₃ Venn es

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also möglich ist, das D-Isomer abzutrennen und dieses in D-Baeemat zu racemisieren, dann kann die GeBamtausbeute des gewünschten Ij-Isomers erhöht werden, und wenn weiterhin die Kosten der Abtrennung und Racemisierung unterhalb derjenigen der Synthese des Racemats liegen, dann kann das L-Isomer billiger hergestellt werden als fe das L,D-Racemat, wenn man äquivalente Dosen zugrundelegt.

Eine relativ einfache Trennung des D,]j-RacematB ist deshalb eine wichtige Voraussetzung für die Verwendung des D-Isomers durch Umwandlung in das L-Isomer_o

Soweit bekannt, wurde die Trennung der Tetramisolisomeren im Raeemat in einem wäßrigen Medium und insbesondere in Wasser ohne Zusatz von organischen lösungsmittel noch nicht erreicht· Bisher sind alle Versuche, die auf ein solches einfaches und billiges Trennungeverfahren gerichtet waren, daneben gegangen, da keine der in Betracht gezogenen üblichen Auf spaltungssäuren ein Salz mit einem . der Tetramisolisomeren bildet, welches In Wasser ausreichend weniger löslich wäre als das entsprechende Salz des Antipodenisomers, so daß eine wirksame Trennung möglich wäre, und welches gleichzeitig aus dem Medium kristall!sierbar ist·

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Bs ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Irennung der optischen Isomeren von Tetramisol und insbesondere zur Abtrennung eines Ii-Isomer derivate in hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit in einer, einzigen Kristallisationestufe zu schaffen. Ein weiteres Ziel ist eSj "Wasser als Medium für die Kristallisation eines "schwach-löslichen Tetramisolisoiaersalzes zu. verwenden, g Bin anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es*-.ein . wirksames integriertes Verfahren zur Trennung und Reinigung der Isomeren des Tetramisole und for die wirksame . Rückgewinnung der Trennung söäure zu schaffen. Ein weiteres Ziel ist es schließlich, dasD-Setramisölisomer als billiges Zwischenprodukt für eine zumindest teilweise Umwandlung in L-Tetramisol zur Verfügung au stellen_β

Es trarde nunmehr gefunden, daß gewisse Carbonsäuren verwendet werden können» üb in einer Stufe mindestens 65 Get?,-& Λ und bis au 90 Gew.-$> oder mehr des vorliegenden X-üJetramisols in hoher Reinheit, wie z„B_e 99 fi oder höher, aus wäßrigen Lösungen_? insbesondere Wasser selbst, auszufällen.

wird ein Verfahren zur Trennung der optisch aktiven*U- und "h-Xsomeren von üfetramisol aus ihrem Raoemat,

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DjL-Tetramisol, vorgeaohlag«n_t welohes dadurch ausgeführt wird, daß man zu einer Lösung des genannten Racematβ oder eines wasserlöslichen Derivate desselben in einem überwiegend wäßrigen Medium, ein Trennungemittel zugibt, das aus einem optisch aktiven Isomer einer Carbonsäure oder einem wasserlöslichen Derivat derselben beeteht, wobei die Säure ein Molekulargewicht von mehr als 250 besitzt, und mit einem der genannten TttranisolieoMeren ein S«l* bildet, das in dem genannten wäßrigen Medium eine beträchtlich geringere Löslichkeit als diejenige des entsprechenden Salzes des anderen Tetramisolisomere besitzt, und wobei die Konzentration des genannten Raeemats in der Lösung derart ist, daß das genannte weniger lösliche !Petramisolisomereal» aus dem genannten wäßrigen Medljua unter weitgehendem Auseohluß des anderen Tetramisolisiomerseizes «u*krirtalli«i«rt.

Vorzugsweise sind organische Lösungsmittel vom Medium abwesend. Bevorzugt, werden diejenigen definierten Trenncarbonsäuren, die mit L- bzw. D-Tetramisol diastereoisomere Salze bilden, welche ein Löslichkeitsverhältnis (in Gewicht ausgedrückt) von weniger als 1:4 besitzen. Besonders geeignete Carbonsäuresalze sind die Aminosäuren, die gewisse Substituenten tragen, welche das Molekül

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auf die gewünschte Massigkeit bringen und deren Salze im wSftrißan Medium eine geeignete Löslichkeit besitzen.

Demgemäß wird ein Verfahren zur Trennung der D- und L-Tetramisolisomeren aus ihrem D,L-Tetramisolracemat vorgeschlagen^ welches dadurch ausgeführt wird, daß man das Λ diastereoisomere SaIa eines Tetramisolisomers bus einer Lösung des D_fL-Racemats oder eines wasserlöslichen Derivats in einem wäßrigen Medium ausfällt, indem man die genannte Lösung- mit einem Trennmittel behandelt, das aus einem wasserlöslichen Derivat eines optisch aktiven Isomers einer Aminosäure besteht,, wobei das Trennmittel in/Wasser im Ausmaß von mindestens 3 Gew. -Teilen ^e 100 Gew·-Teile löslich ist_p ein Molekulargewicht von mehr als 250 aufweist, einen Subatituenten RX besitzt, wobei R ge-

gebenenfalls substituiertes Hydroearbyl ist und X eine stabile an die Aminogruppe der Aminosäure gebundene Brückengruppe ist, und mit einem optischen TetramisoliBOmer reagiert, um ein diastereoisomeres Tetramisolsalz zu bilden, das in dem genannten wäßrigen Medium eine mindestens viermal kleinere Löslichkeit als diejenige des entsprechenden diaBtereotsomeren Salzes des anderen Tetramisolisomere besitzt, wodurch das diaotereoisomere

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Salz des einen ietramisolisomers aus dem wäßrigen Medium ausgefällt Wird»

Besondere bevorzugt ist das Verfahren, bei dem das weniger lösliche diastereoisomere Salz ein Sale von L-Tetramieol ist · Eine bevorzugte Brtiokengruppe X ist -SO₂-.

^ Geeignete Trennmittel innerhalb dieser Gruppe sind die

Derivate von Glutaminsäure. Demgemäß wird ein bevorzugtes Verfahren zur Trennung' der D- und L-Ietranrisolisomeren aus ihrem D,Ii-55etramisolracemat vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß eine lösung dee D,L-Tetramisolraceraats oder eines wasserlöslichen Salzes desselben in einem wäßrigen Medium mit einem optisch aktiven Derivat von Ii (+)-Glutaminsäure behandelt wird, das ein Molekulargewicht von mehr als 250 und einen an die Aminogruppe geknüpften Substituenten HX aufweist, worin R ein Hydr.o-

* carbylradlkal und X eine der definierten örüokengmppen iet, und bei welchem nach Zugabe von ausreichend Trennsäule, um das gesamte !-Tetramisol in sein diastereoisomeres Salz umzuwandeln, und nach Ausfällung des Salzes, das Gewichtsverhältnis des 1- zum D-Tetramieolisomer» die in Lösung bleiben, kleiner als 1:8 ist und die Konzentration des genannten D-Tetramisolsalzes im wäßrigen Medium

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derart gehalten wird, daß im wesentlichen seine Gesamtmenge im Medium gelöst ist, wodurch im wesentlichen reine Kristalle des genannten diastereoisomeren L-Tatranisolsalzes unter weitgehendem Ausschluß des genannten diastereoisomeren D-Tetramisolsalzes ausgefällt werden»

■Geeignete Aryl gruppen der substituierten .Glutaminsäure

beim erfindungsgemäsB.en Verfahren sind z.B. p-Hitrophehyl, _: p-Bromophenyi, p-Fluoröphenyl, Phenyl und p-Tolyl, d_eh, also als Trennsäuren geeignete ΪΓ-Arylsulf onylglutamin- .

säuren sind die folgenden: U-p-lfitrobenzolsulfonyl-D(*·)-. glutaminsäure (A), N-p-Nitrobenzolsulf onyl-i(+)-glutamin-. säure (B), H-p-Bromobenzolsulfonyl-IiX-)-glutaminsäure (A), H-p-Bromoben2OlBulfonyl-l(+)-glutaminsgure CB3» H-benzolsulfonyl-L(+)-glutaminBäure (Ä), N-peulfonyl-3>(-)-glutaminsäure (B), F-Benzolsulfonyl-L(4·)--

glutaminsäuro (A), H-Benssolsttlfonyl-D(-.)-glutamittsäure (B), K-.p-Toiuolsulfonyl-L(+)-glutaminsgure (A) und H-p-Töluolaulfonyl-D(-)-glutaminsäure (B), worin die Satiren, die mit (A) bezeichnet sind, weniger lösliche diastereoisomere Salze mit L-Te tr ami sol bilden, und diejenigen Säuren, die mit (B) bezeichnet sind, weniger lösliche diastereoisomere Salae mit D-Te-fepamisol bilden.

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Die Benzolsulfonyl-, N-p-Fluorobenaolsulfony- und ine-"beaondere die H-p^Toluolsulfonyl-glutaminsäuren werden bevorzugt, da deren Isomeren, die auf kommerziell leicht verfügbarer L-( 4^-Glutaminsäure basieren, das 1-Isomer ausfällen* . -

Die N-p-ToluolsulfonylglutaminBäurQn werden besonders bevorzugt, da eine direkte Trennimg des letramisolisömers in einer Stufe in Ausbeuten, bis «u 90 # darüber und mit einer Reinheit von mehr als 98 fi des ausgefallenen Tetramisole erhalten wird! H-p^oluolsulfonyl'-IiC^-glutaminsäure wird am meisten bevorzugt· Wie bereits festgestellt, ist Wasser das bevorzugte Medium. Jedoch können wasserlösliche !lösungsmittel und sogar organische Verunreinigungen im Wasser anwesend sein· Veil der bemerkenswerte £o*slichkeitsuntersohied der D- und Ii-Tetramieolsalae der genannten R-Arylsulfonylglutamlnsäuren eine Trennung mit hoher Wirksamkeit und Reinheit bis zu 99» 5 i> in einer Stufe ergibt, so besteht nur ein geringer Bedarf teure organische Lösungsmittel ffir eine geringe weitere Verbesserung der Einstufentrennung zuzusetzen? jedoch können während der Aufarbeitung der wäßrigen Hutterfltissigkeit organische lösungsmittel verwendet werden und b*i <top Rückführung in das wäßrigen Sristallisierüngamedium singe-

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schleppt werden. Die Eignung des erfindungsgemässen Verfahrens für überwiegend wäßrige Medien, die etwas organisches Lösungemittel enthalten, 1st deshalb ziemlich günstig. Bis zu 20 ^ lösungsmittel können toleriert werden«

PUr einen Fachmann auf diesem Gebiet ist es klar, daß das erfindungsgemässe Verfahren« wenn es in dieser Be-Schreibung in bezug auf die Trennung des D,L-Tetramisols unter Verwendung eines optisch aktiven Derivats einer Säure, beispielsweise L(+)-Glutaminsäure,be schrieben oder erläutert wird, sich auch gleich gut, mutatis mutandis, für die Verwendung des entsprechenden entgegengesetzten Trennsäurederivate von beispielsweise D(-) -Glutaminsäure eignet, um weniger lösliche Salze des D-Tetramieols her-

Eus teilen * - ·

Bei den bevorzugten Verbindungen, H-p-PlttorobenBolsulf onyl-, H-Benzolsulfonyl·» und H-p-Toluolsulfonylglutaminsäuresßlzen, kommt es somit vor* des schwach-lösliche diastereoisomere Salze zwei Komponenten der gleichen absoluten Konfiguration, L,L oder D,D, enthalten, aber eine Komponente ist optisch linksdrehend und die andere Komponente 1st optisch rechtsdrehen,, wenn die experimentelle

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Bestimmung für diese Definition im Falle von ^tetramisol in Chloroform tind im Falle der U-Arylsulfonyl^Lutaminsäure in Äthylacetat ausgeführt wird_o

Hit dem Ausdruok "wasserlösliches" ÜJetramisolracematderivat ist gemeint, daß eine beträchtliche Menge, beispielsweise mehr als 5g» vorzugsweise mehr als 10 g, desselben in 100 g Wasser löslich, ist! typische Derivate sind die Tetramisolsalze, insbesondere die Salze von starken Säuren und Mineral säuren.

Ein bevorzugtes wasserlösliches Derivat von Tetramisolraoemat ist D_fI~Tetramisolhydrochlorid» Andere wasserlösliche Tetramisolsalzderivate, beispielsweise die Sulfate, Bromide und Acetate,sind bekannte Kationen, die sich für die Herstellung der wasserlöslichen N-Aryl-8Ulfonyl-D(-)-L(+)-glutaminsäuresalae eignen, wie z,B, die Alkalimetalle, sind ebenfalls bekannt? andere wasserlösliche Salze liegen für einen Fachmann auf diesem Gebiet nahe»

Die Erennsäure muß nicht in Form ihres einbasischen Salzes zugegeben werden; swelbasische Ifiuren, wie z.B. die angegebenen Glutaminsäureäerivate, können In Form eines

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zweibaaischen Salzes zugegeben werden» oder die Trennsäure kann als solche zugegeben werden, und in 3edem.Falle wird der pH durch die Zugabe einer Säure, wie ζ«B» einer Mineralsäure, oder einer Base in geeigneter Weise eingestellt. So wird bei einem bevorzugten Verfahren jedes Mol des Xetramisoligomers, das von seinem Antipoden getrennt -werden soll, mit zwischen 0,9 und 1,2 Mol Trennsäure behandelt, und der pH wird auf einen Wert zwischen 3,0 und 5,0, vorzugsweise zwischen 3,8 und 4,2, eingestellt. Wenn tf-p-Toluoleulfonyl-Lt+) -glutaminsäure als Trennsätpre verwendet wird, dann sind bevorzugte aber keineswegs kritische Bedingungen für die Ausfällung;ungefähr äquimolekulare Verhältnisse des L-Tetraroisola und der Trennsäure; Konzentrationen des DjL-Tetrairdsole, ausgedrückt als Bydroehlorid, nicht. h5he# als 10 Teile je 100 Teile Wasser? ein pH von 4,0 ~ 0,2»und Erhitzen auf zwischen

30"C und ansohliesäende Abkühlung auf 20 ^VG unter. Rühren, -

70 und 90⁰C und ans ohlie säende Abkühlung auf 20⁰C unter.

Abkühlung unterhalb die Temperatur, bei der das wäßrige "■Tedium in bezug auf das S-Tetraaisolsalz oder in bezug auf das Raoemateala gesättigt ist, ergibt die Tendenz, daß ein Produkt niedrigerer Qualität erhalten wird» Der pH zeigt bei 4 ein ziemlich ausgeprägtes Optimum sowohl

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for die Ausbeute als auch für die Qualität. Eine Abweichung vom 1:1 Molverhältnis des gewünschten Tetramisolisomers zur optisch aktiven Säure ist möglich, aber im Grunde genommen -besteht hierfür kein wirtschaftlicher Anreiz. Konzentriertere lösungen in Wasser vergrössern die Chargenausbeute von tatsächliche« L-Tetrandsol nicht, er-P . geben aber eine allmählich steigende Mitfällung von D-Tetramisolsalg.

line weitere Alternative gemäß der Erfindung besteht darin» 1 Mol D,l-Tetramisol (Base) in Wasser» in Segenwart von 1 Mol Djü-Tetramisolhydrochlorid mit 1 MpI $F-Arylsulfonyl~L(+)-glutaminsäure umzusetzen; eine weitere Möglichkeit ist, 1 Mol D, !-Tetramisol (Base) in Wasser mit 1 Mol N-Aryisulf onyl-l(+)-glutaminsäure umzusetzen und den pH einzustellen. Bin besonders bevorzugtes Verfahren besteht darin, D_f!-Tetramisol mit dem Bialkali-

metall-, beispielsweise dem Dinatrium-lT-p-toluolsulf onyll(+}-gltttaaiat bei einer temperatur zwischen 30 und 10⁰C zu behandeln und den pH durch Zusatz von Säure nach dem Mischen der Reagenzien auf einen Endwert zwischen 3,8 und 4,0 einzustellen« Torzugsweise werden vorher hergestellte Impfkristalle während der pH-Einstellung zugegeben, unter diesen Bedingungen sind Erhitzen und Abkühlen

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nicht erforderlich, und die kontrollierte Zugabe von Säure, "beispieIeweise Salzsäure, erlaubt eine exakte Kontrolle der Ausfällung des diastereoisomeren Salzes von L-Tetramisol in hoher Ausbeute und Reinheit, Zusätzlich wird wegen des Wegfalls der Erhitzungs- und Kühlungs etuf en der AusfMllungszyklus beim Arbeiten in grosserem Haßstab beträchtlich Verkürzt« und as wird dadurch eine Erhöhung der Produktionekapazität erzielt»

Die Gewinnung und Rückführung des 3>- und L-Tetramisols, das in Lösung bleibt, wird weiter unten in bezug auf das Jf-p-tEoluol sulf onyl-L ( +) «glut aminsäure/fc-Tetrami s ol-Verfahren beschrieben, aber es wird darauf hingewiesen» daß dieses allgemein auf die Trennsäuren der Erfindung und beide TetramisolisoBiere anwendbar ist.

D-. und L-Tetramißol_t die in der Hutterflflssigkeit nach der Kristallisation und Abtrennung des schwach-löslichen Ii-Tetramisöl-TI-p-toluolsulfonyl--Ii(+)«-gltttaiiinBSuresaizes baw, seines analogen D-B-Antipoden zurückbleiben, können durch Zusatz eines Alkalisierungsstittels, beispielsweise HatriumhydroQcyd, zur Mutterflüssigkeit, bis die Tetrazaisolbasen in Freiheit gesetzt sind, Extraktion der genannten Basen mit einem mit Fässer unmischbar en Lösungs«-

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mittel, Abtrennung der Lösungsmittelpbase und Gewinnung der Base gewonnen werden·

Demgemäß wird ein Verfahren vor ge schlagen, welches die Bueätzliohen Stufen aufweist: Zusatz eines Alkalisierungs· mittels eur Matterflttssigkeit aus der oben beschriebenen Kristallisationsstufe, bis die darin enthaltenen D(+)-· und/oder L(-)-Tetramisolbasen in Freiheit gesetzt sind, Extraktion der genannten Basen in eine mit Wasser un~ mischbare Lösungsmittelphase* Abtrennung der genannten üBsunggrolttelphase und Gewinnung der genannten Basen«. Alternativ kann die Base direkt als gesonderte Phase ohne Lösungsmittelextraktion abgetrennt «erden·

Die Auswahl des Lösungsmittels für die Extraktion der Xetramisolbäse ist einfach und im wesentlichen eine Frage der Zweekmässigfceiti die Haupterfordernisse sind, daß das Lösungsmittel mit Wasser unmischbar und in dem Medium chemisch inert ist· Geeignete Lösungsmittel für diese Extraktion sind ä.B* Perchloräthylen_s Trichloräthylen, Toluol und Benzol,

Das Gemisch der Tetramisolisomeren im Extrakt aus der wäßrigen Mutterflüssigkeit, das im wesentlichen aus der

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Hauptmasse eines und -aus^: dent .Rest des Antipodenisomers "besteht, kann durch herkömmliche Methoden abgetrennt werden, "beispielsweise durch sorgfältige Abdampfung des !Lösungsmittels, vorzugsweise unter milden Bedingungen„■ "Wegen dieser beschränkten thermischen Stabilität des Tetramisole sollte der Siedepunkt des Lösungsmittels, ziemlich niedrig sein₉ beispielsweise unter 180⁰C₀ Oft ist es besser, etne Abdampfung überhaupt zu vermeiden} anstelle dessen kann Tetramisol in ein Salz umgewandelt werden„ das in der organischen Phase unlöelicJi ist, beispielsweise in das Hydrochlorid, ZoB„ durch Behandlung mit HCl-Gas oder durch HUckextraktion in Wasser mit Säure« Eine weitere Möglichkeit ist eine teilweise Eindampfungj wobei restliches Lösungsmittel, das sich für eine ansohliesaende Racemierung eignet, wie z„B_o Toluol,zurückgelassen wird, um die Base «u schützen, J)ie Konzentration in gelüsten Stoff des Isomers, velches im Extrakt überwiegt, beispielsweise D-Tetramisol, wenn Ii-O?etramisol als ET-Toluolsulfonyl-Ij(*)-glutamat in der wäßrigen Eristallisa-.tionsstufe isoliert wurde, ist gewöhnlich so hoch * beispielsweise in der liähe von 70 bis 90 # - _r dai3 es ein geeignetes Rohmaterial für eine wirksame umwandlung' in das andere Isomer ist, beispielsweise mit Hilfe eines Racemisierungsverfahrens. Alternativ kann₉ immer wenn ein

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Isomer im Rückstand überwiegt» beispielsweise D-Tetraiaisol im Falle des bevorzugten Verfahrens, das Lösungsmittel, beispielsweise Perchloräthylen, abgekühlt werden, im Falle von Perchloräthylen auf elfte Temperatur unter 57°C» um eine Charge einer Mischung von D- und !-Tetramisol zu erhalten, d,h· im wesentlichen das Racemat, die überstehende Mutterflüssigkeit kann abgetrennt werden, und bei weiterem Abkühlen, beispielsweise im Falle von Peröhloräthylen unter -1O⁰C, kann der Rückstand des hochkonzentrierten aberwiegenden Tetramisolisomerss, d,h» im bevorzugten Verfahren rohes B-Isomer, gewonnen werden.

Das auf die se. Weise erhaltene rohe D-Tetramisol ist ein geeignetes Ausgangsmaterial für die Racemisierung zu D₉L-Tetramisol·

Demgemäß wird auch ein Verfahren zur Gewinnung von Tetramisol aus seiner Lösung in dem organischen mit Wasser unmischbaren Phasenextrakt aus der wäßrigen basisch gemachten Mutterflüssigkeit vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man den genannten Extrakt» Vorzugsweise eine Lösung in Per chlor ethylen, abkühlt, bis eine erste Fällung, die im wesentlichen aus D,L-Tetramisolracemat "besteht, erhalten wird, das genannte Racemat

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abtrennt und dann weiter abkühlt, bis die Hauptmasse dee γθ et Hohen Tetraoisolisomers, das im genannten Extrakt vorherrscht, aus der organischen Mutterflüssigkeit ausgefällt ist» worauf man die zweite Fällung abtrennt· Bein bevoreugten erfindungsgemäseen Verfahren wird das L-Diastereoisomer aus dem wäßrigen Medium auskristallisiert, Raoemat wird aus dem organischen Extrakt βίε erste Fällung auskristallieiert (erste Kristallcharge) und D* ^j das Überwiegende Isomer wird aus der verbleibenden organischen Mutter*!Uasigkeit als eweite Fällung (zweite Kristallcharge) ausgefälltV

Die Auswahl des Lösungsmittels für die Extraktion der Tetramisolbase und die anschliessende weitere Kristallisation ist ebenfalls einfach; sie ist im wesentlichen eine Sache der Zweekmäsaigkeit. Die HaupterfO3?dernisse sind, daß das Lösungsmittel mit Wasser unmischbar und ·

mit dem Medium chemisch inert und ein gutes aber vorzugsweise nicht Ubermäseig starkes Lösungsmittel für Tetramisol ist. So sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Berchloräthylen, 3?richloräthylen, aromatische Lö mittel, beispielsweise loluol oder Xylol,oder höhere Ketone wie Methylisobutylketon, geeignet. Eine übermassige Löaungskraft ist unzweclanäßsig;. obwohlL sie nicht

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unbedingt unbrauchbar'ist, da die resultierenden I·- oder D-Tetramisolbasenlösungen bei Sättigung viskose werden* Andere Desiderata sind HlcJitenflaimbarkeit und ein mittlerer Siedepunkt, beispielsweise «wischen 80 und 180⁰O₉ ζweeks einer leichten Handhabbarkeit oder Eignung für nachfolgende Verarbeitungen, wie Z₀B, D-Setramiaolräcemierung, und deshalb auch Verträglichkeit mit den ßeagentien in der Hacemisierungsreaktion, aber diese Desiderata bedeuten keine Beschränkung»

Die Mengen an !PetJiamisol im organischen Extrakt und die KristallisationBtemperaturen sind nicht kritisch· Geeignete Mengen hängen vom Lösungsmittel, der Temperatur und der Wirksamkeit der wäßrigen Kristallisationsstufe ab und sind leicht f Ur jjedes System von einem Fachmann zu bestimmen. Bei Verwendung von Perchloräthylen wurden die folgenden brauchbaren und bevorzugten Bereiche ftir-die erste Kristallisationsstufe aus Perohloräthylen* die im wesentlichen D^L-Tetramisolracemat ergibt» und für die zweite Eristallisationsstufe aus Perchloräthylen, die im wesentliches rohes D-Tetramisol ergibt, gefunden«

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	Kriatallisation aus Ferchloräthylenextrakt 1Skristallisation ^„Kristallisation	Temperatur bereich oc	g Tetramisol/ 100 g pci ■--	Temperatur bereich 0C
brauchbarer Bereich bevorzugter Bereiol:	g Tetramisol/ 100 g PCE+ *..	50 bis 0 40 bis 20	30-3 .18 - 8	30 bis -20 15 bis -20
35-4 20 - 10

""POE κ Perchloräthylen

Es ist selbstverständlich, daß «in Zeitintervall und eine Temperaturdifferenz zwischen der ersten und der zweiten PörehloräthylenkriBtallisationsstttfe »eetentj oder daß alternativ ier Sxtralrt zwischen den Stufen konzentriert wird, aber die Differenz ist nicht sehr kritisch und kann sehr klein sein, da beide Stufen bei einer progression Ab-Jcühlung Ober» Tejnperaturbereiche eintreten.

Die Abtrennsäuren können aus den D(~) oder ΐ(+3 '-Glutaminsäuren, her ge st eilt werden; von diesen, ist H(+).-&3.utaminsäure, insbesondere in Form ihres Mononatriumsals;eSj sin verhältnismässig billiges Mittel ₉ das v/eit alij tTahrungs<~ zusatz verwendet wird.

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Umwandlung in die Arylsulfonyl derivate«, wie oben angegeben, durch die herkömmliohe Reaktion mit Aryl-, beispielsweise Benzoyl- bzw. p-Üüoluolsulfonylchloriden, ist leicht und billig. Ea wird darauf hingewiesen, daß die unmodifizierte Glutaminsäure als Trennmittel unbrauchbar ist. Die Trennsäuren, beispielsweise N-Benzoleulfonyl- oder N-p-Toluolsulfonyl-L(+)- oder -D(-)-glutaminsäure W können leicht aus ihren L(-)- bzw, D(+)*-Tetramlsolsalzen zurück

gewonnen werden, indem dieselben mit wäßrigen AlkalilÖBungen umgesetzt werden, bis die Tetramisolbaee als Peststoff in Freiheit gesetet ist (diese kann }

auch mit einem mit Wasser unmiechbaren organischen !lösungsmittel extrahiert werden !I₄ vorauf dann das wäßrige Medium angesäuert wird, um die N-A.rylsulfonyl-L(+).~ oder -D(-)-glutaminsäure oder ihr Monoalkalimetallsalz herzustellen«.

Demgemäß wird auch ein Verfahren zur Gewinnung von H-Arylsulfonyl-D(~j- oder -L(+)-glutaminsäure aus ihrem sohwach-lösliohen Salz mit dem Tetramisolisomer der entsprechenden absoluten Konfiguration vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man das Salz in einem wäßrigen Medium mit einem starken Alkallslerungamlttel, vorzugsweise Alkalimetallhydroxyd_# behandelt, wodurch

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das im wSßrigen Medium gebildete N-Arylsulfonylglutamat aufgelöst und die Tetraoisolbase in Freiheit gesetzt wird, diese Base dann abtrennt» und zwar alsFarbstoff durch Filtration oder in einer LÖsungsmittelphase durch Extraktion mit einem mit Wasser unadschbaren Lösungsmittel imÄ Abtrennen der Lösungsmittelphase, und die wäßrigen Phase, die das N-Aryleulf onylglutamat enthalt, aufarbeitet.

Das zweibasische IF-Arylsulf onylgltttamat wird dann als solche β verwendet oder in eine Form umgewandelt, die sich für die Wiederverwendung in der Reaktion mit frischem Tetramisolraeeinatsalz eignet, beispielsweise wird es halb mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure_r neutralisiert £ um das Mononatrium-H-arylsulfonyl-D(-)- oder -Ii(+) glutamat herzustellen» Im letzterea Falle können mehrere Zyklen - vorzugsweise zwei Rückführungen des Mononatrlum-H-arylsulfonylglutamats zur wäßrigen Kristalliaationsstufe — ausgeführt werden«, Hierauf ist es wünschenswert, die wäßrige Lösung zu verwerfen _t und zwar wegen des Aufbaus von anorganischen Salzen ο Die lT-Arylsulfonyl-Ii'C·?-)-glutaninsäure kann jedoch aus der iösung als L-Tetramisol eal« abgetrennt tmrden, die Mutterflüseigkeit, die die anorganisch en Salze enthält, wird dann verworfen, das

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genannte L-Tetramisolsalz wird mit einem Wasservoluinen, das der verworfenen Mutter*lttssigfceit gleich ist, aufgeschlämmt, ein Alkalisierangsmittel wird auge setzt, bis ein pH von 1O₁5 bis 12 erreicht ist, das Sale der N-Aryleulfonyi-Ii(4l-glutaminsäure wird in der wäßrigen Lösung aufgelöst, und die in, Freiheit gesetzte I-iDetramisolbase wird durch Filtration oder durch Extraktion mit einem mit Wasser unmisehtoaren Lösungsmittel abgetrennt _o Die wäßrige lösung des Salaes der N-Aryl sulfonyl glutamin säure kann, nun wieder für eine Reihe von Operationen, wie sie in den Beispielen 2 bis 4 beschrieben sind, verwendet werden«

FUr gewisse Zwecke, beispielsweise Humanmedizin oder subcutane Injektionen,kann es erwünscht sein* !-Tetramisol mit einem auseergewöhnlich niedrigen D-Isomergehalt herzustellen. Dies kann dadurch geschehen, daß man das Ν-ρ-Το1ηο1β^ΐο^1"£(·0^1^3ΐΐ^Β&1ζ von L-Tetranisol in heissem Fasser auflöst und dieses kristallisiert^Die gleiche Mutterfllissigkeit kann mehrere Male oime "beträchtliche Verringerung der Produktqualität und wirtschaftlich bei der Gewinnung von Produkt und Trennsäure verwendet werden« Die Mutterfliissigkeit kann abschliessend als Ergänzung im oben beschriebenen Trennzyklus verwendet wer-

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BAD

dan. Dieses Reinigungsverfahren ist der Kristallisation der freien Base oder deren gewöhnliche Salze Überlegen,, da die D,L-Base xtnd deren gewöhnliclie. SaIze merklich weniger löslich sind als das reine Isomer und dessen Salze, was eine Grenze für die erzielbare -Reinigung darstellt« Diese Grenze gilt nicht für die Verwendung des erfindungßgemäseen TrennsäuireBalzes«

Demgemäß -wird ein Verfahren ssum Reinigen von Ii-$etraiaisol vor ge achlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man dieses als das diastereoisomare SaIa von H»p«Toluolsulfonyl-L(+)«glutaminsäure umkristallisiert_Λ

Ein Vorteil des erfindungsgemüssen Trennverfahrens ■besteht darin, daß es mit verhältnismässig rohem D,L-Tetraaisol ausgeführt v/erden kann, welches in der Routineherstelliüig eine Reinigung aus. einem organischen Lösungsmittel, wie ZeBo Alkohol, erfordert» Beim ©rfindungsgemassen Verfahren wird dieses teure Medium durch V/asser ersetzt, wobei gleichzeitig eine verbesserte Reinheit · und Trennung erreicht wird. Die gesamte Abfolge vpn Operationen, die in den Beispielen 2 bis 8 einschließlich angegeben sind, stellt einen integrierten Prozeß dar, der ein Produkt von vorzüglicher veterinärer Qualität

209820/1105 BAD ORiGfNAI,

mit einem minimalen Verlust an L-Isomer in der IWPraktion und mit einem minimalen Verlust an £reaneäure ergibt <,

Demgemäß wird auch ein Verfahren zur Trennung eines Tetrsmisolracemats vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird» daß man ein optisch Isomeres von !tetramisol,

α voraugsweiee L-Tetramisol, in einem wSBrigen Medium durch

Ausfällen des dlästerecisowiHin Tetra*&9oleal3e3 A einer Trennsäule aus der Gruppe Ü-Benzolsulfonyl-I(+)«·

glutaminsäure, H-p-Fluorobenzolsulfonyl-L(+)-glutaminsäure und üT-p-Toluolsulfonyl-Li+)-glutaminsäure ausfällt; das D-Tetramisolisomer und restliches Raoeoat B von der wäßrigen Mutterflüssigkeitsphase Q in ein organisches LB-sungsmittel S^₉ welches eine gesonderte Phase bildet.,, extrahiert, um einen Extrakt I) herzustellen; das genannte restliche Racemat B durch Abkühlen des Extrakts Ί) auo-

' fällt und Raoemat B abtrennt ι das genannte Lösungsmittel

S- weiter zur Ausfällung eines Rückstands E aus rohem B-3?etramisoli8omer behandelt und Έ abtrennt ι dann das genannte diastereoisomere Sals A mit einem Alkalisierungsmittel F umsetzt, um L-Tetramisol als Base in Freiheit zu setzen und das Salz Q des Alkalisierungsmittels P mit der Trennsäure zu bilden; das L-Tetramisolisomer als Base aus dem wäßrigen Medium in ein organisches Löeungs-

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mittel S₂ extrahiert» um einen organischen Phasenextrakt H herzustellen, und das genannte Salz 6 oder dessen saurederivat K₉ das zur Umset «ing mit frischem D,L-Tetramisolracemat fShig ist, abtrennt; das L-Isomer vom Extrakt H
durch Abtrennung des Lösungsmittels S₂ vom Isomer gewinnt und das Salz G oder dessen saures Derivat K zu einem weiteren Reaktionszyklue mit frischem D,L-Tetramisol zurückführt und dann den Zyklus, wie er in diesem Abschnitt
beschrieben ist, 2 bis 5 aal wiederholt.

Es werden auch neue Salze (und deren Monohydrate) vorgeschlagen, die bei der Durchführung der Erfindung gebildet werden und deshalb zur Trennung der DjL-Tetramisolracemate und Gewinnung der optisch aktiven Isomeren daraus brauchbar einds

-L(+) -glutamat;
D(+)-Tetramisol-N-benaolsulfonyl-D(-)-glutamat j
!»{-) -Tetramieol-H-benzolsttlfonyl-D(-)-glutamat;
D(+)-Tetramisol-N-benzolBulfonyl-L(+}-glutamatj
L(~)-Tetramis ol-K-p-t oluolsulfooyl-D(-)-glut anat;
D(~) -Tetramis ol-H-p-toluolsulf onyl-L( 4·) -glutamat j
L (- )-Ie t rami so 1-if-p-f luorobenzol sulf onyl-L (+)-glut ama t j D( ·«·) -Te tramisol-H-p-fluorobenzolsulf onyl-D (-) -glutamat; ti (-)-Tetramisol-K-p-f luorobenaolsulf onyl-D (-)-glutamat j

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·* 28 ·"

D(+) "Te trairrf. sol-H-p-nitrobenzoleulf onyl~jD(«-) «-glutamat 5 Ii(~)-.!EetrainisolrN-p-nitr obenzolsalf onyl-D(-)-glutamat; Ι)(+)-.ΤβίΓΗηιΐ8θ1-Ν-ρ»ηϋΓθΤ)βηζοΐΒπ1ί onyl-L(+)-gltttamatj L( -) -Tetrami 8ol-li~p-bromobenzolsulf onyl-Ii( +) -glutaajat; D(+)-Tetramißol-W-p-bromobenaol3Ulf onyl-D(-) -gLxxtam&b; L (-) -Te trami sol-IT-p-bromobenzolaulf onyl-D( ~) -glut amat; und D(+) -Tetramisol-N-p-bromobenzolsulf ony l-I»(+)-glutamat; und insbesondere Iι{-)-TetraIaieol-lT-p-toluolelüίonyl«-L·(·^·)-. glutamat und DC+J-Tetramiaol-lSi-p-toluolsulfonyl-D(-)-glutamato

Die Erfindung «ird nun anhand der folgenden Beispiele naher erläutert« ■■■.,..

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Beiapiel 1

Die folgenden Verbindungen wurden unter Erwärmung in 62,8 ml Wasser aufgelöst:

15 g U~Benzolsulfonyl-L(+)-glutaininBäure (0,0522 Mol)

10,65 g D,L~Tetramieol (Baee) (0,0522 Mol) f

12,55 g DjL-Tetramisolhydrochlorid (0,0522 MoI)-

Die Lösung wurde unter Rühren in Eis auf unter 1O⁰C abgekühlt und dann 1^J/4 Stunden etehengelaesen, Die Kristalle wurden abfiltriert, zweimal mit 2 ml Eiswasser gewaschen, getrocknet und gewögen.-Ute Kristalle, die bei Raumtemperatur 24 Stunden lang getrocknet wurden, wurden als das Monohydrat erhalten·

Die Ausbeute an rohem Ii-TetraMeol-H-benzolsulf onyl-!(+)-glutamat nach einer längeren Trocknung bei 70 C im Vakuum betrug 17,41 g (0,0354 Mol), 68 $> der Theorie. Dieses Salz wurde in 40 ml Wasser und 40 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 40 ?Siger (Gewioht/VoTamen) wäßrigem Hatriuriihydroxydlösung auf pH 12 alkalisch gemacht. Der Methylenchloridextrakt wurde abgetrennt, mit V.'aafser gewaschen, Über wasserfreiem. Natriumcarbonat getrocknet

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und zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute- an rohem L-Tetramißol war 7,12 g (0,0349 Mol), 67 * der Theorie? Pp 57⁰Co

Das Produkt hatte eine spezifische Drehung (cx)p° (OiO_t CHOl-); die entsprechende, von der Änmelderin beet imrate Drehung von reinem L-Tetramiaol war ~86_?1°· Bb wurde somit eine teilweise Trennung erreichte

Beispiel 2

Eine Lösung von 48,3 g (0,15 Mol) Mononatrium-H-p-toluol-Bulfonyl-I»(+)-glutamat (I) in 750 ml Fasser (pH 4,0) wurde auf 90⁰O erhitzt, und 72*3 g (0,30 Mol) D,Ii-Tetraraisol-hydrochlcrid wurde zugesetzt» Die Lösung wurde laagsam unter Rühren auf 20⁰C abgekühlt und der resultierende Kristallbrei wurde auf einer Korbsentrifuge filtriert und mit einem minimalen Volumen einer WaasererBetzungewaschflüssigkeit (water displacement «ash) gewaschen,, wobei 69,0 g (0,132 Mol) des Monohydrata von ^-Tetramisol-N-p-toluolsulf onyl-L(+)-glutamat (II) (daa Monohydrataalz von 1 ?4ol Ii-Tßtramisol mit 1 Mol H-p-ToluolBulfonyl-L(+)-glutaminsäure, Fp 122 bis 123°C) erhalten wurde. Um die Reinheit dieses Produkte zu bestimmen, wurde ein

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BAD ORIGINAL.

vollständig identischer Versuöh 2b ausgeführt, und eine weitere Fällung von II wurde erhalten. Eine 7 g Probe von letzterer wurde mit wäßriger tfatriumhydroxydlösung auf pH 12 basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert? sie ergab die theoretische Menge des gesamten Te|° - 853°

tramisole (Base) (α)|° - 85,3° (C10, CHCl₃), verglichen mit der entsprechenden optischen Drehung von reinem L-Tetramisol »einer 99»5 zeigen Reinheit entspricht (Fp 60,0⁰C), Nach Zugabe von 150 ml Perchlor ethylen zu der wäßrigen Flüssigkeit aus der Filtration von ΙΪ wurde wäßrige kaustifizierte Soda (40 # 6ew«/Vol») zugegeben, biB der pH 12 war, und bei einer Temperatur von 40°0 wurde das in Freiheit gesetzte Tetramisol (Base), hauptsächlich D-Isomer, in die Perchloräthylenphase extrahierte Zwei Perchloräthylenwaschungen der wäßrigen Phase mit jeweils 40 ml wurden mit dem Hauptperöhloräthylenextraki kombiniert, welcher dann 30,6 g (0,15 Mol) D-Tetramisol (Base) und 3*7 g (0,018 Mol) L-Tetramisol (Base) enthielt. Die wäßrige Phase enthielt nach der Extraktion 6,2 g (0,018 Mol) Dinatrium-N-p-toluolsulfonyl-LC-}-'}-glutamat (III), wozu dann die 69,0 g des Produkts II, das früher erhalten worden war, zugegeben vairdeB.» riach Zugabe von 150 ml Perchloräthylen, wurde eine 40 £ige Hatriumhydroxydlösung zugegeben, um den pH wieder auf

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12 einzustellen, und bei einer Temperatur von 2O⁰C irarde das in Freiheit geästete L-Tetramisol (Base) in die Perchloräthylenphase extrahiert. Die wäßrige Phase wurde einmal «it 40 ml Perqhloräthylen gewaschen, und die Perchloräthyltneitrafcte wurden in eine Lösung kombiniert; Analyse zeigte, daß sie 27,0 g (O,132 Sol) L-Ietramißol (Base) enthielt, d.h. die Probe hatte die gleiche Zusaamensetzung wie die Probe von IX₉ die vorher im Parallel· versuch 2b genoemen wurde. (oc)|° ♦ 85_f5° (010, CHQ1«) Pp 60⁰C. Die wäßrige Phase werde naoh der Extraktion analysiert; sie enthielt 51 »7 g (O₉15 Hol) von XIZ;, welches durch Zugabe von konzentrierter HCl, bis der pH aer ITdsung 4,0 war, in das MononatriuB^alz (X) umgewandelt wurde. ^

Beispiel 3

Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei mit der Lösung von X, die an Ende des Beispiels 2 erhalten worden war, begonnen wurde« Innerhalb der Grenzwerte der analytischen Methoden wurden Ausbeuten und Reinheiten der Produkte erhalten, die mit denen von Beispiel 2 identisch waren.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 4

Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei mit der lösung I, die am Ende des Beispiels 3 erhalten worden war, begonnen mir de. Das Gewicht des erhaltenen II (als Monohydrat) war 72,3 g (0,138 Mol), aber das Produkt war ,weniger rein als das in Beispiel 2 oder 3 erhaltene, d.h. die optische Drehung des Tretamiaols (Base), das aus II in diesem Beispiel extrahiert worden war, (cc)^ -71,9° (010, 0Ηβ1~) entsprach ungefähr 92 $> !-Tetramisol (Baee) und 8 ^ D-Tetramisol (Base).

Se ist anzunehmen, daß die Herabsetzung der optischen Reinheit von II seine Ursache im Aufbau yon Natriumchlorid in der Lösung, aus der II gefällt wurde, hat, aber die Nachteile einer geringeren Reinheit werden durch die höhere Rückgewinnung τοη Abtrennsäure kompensiert. Sie wäßrige Lösung, wurde nach der Filtration τοη II und Extraktion τοη rohem D-Tetraniaol (Base) bei 40⁰C verworfen. Analyse seigte, daß ei· 3t35 g (0,0097 UoI) III enthielt. Dieser Verlust kann gewUnschtenfalls weiter reduziert werden durch Zusatz von Natriumchlorid, um eine weitere fällung auesuaalzen, die die Trennsäure enthält.

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Beispiel 5

Die Charge des (optisch) unreinen II» das im Beispiel A erhalten worden war_t wurde in 720 ml Wasser von 90°G aufgelöst, und nach einem Abkühlen auf 20⁰C wurden 61,0 g (0,117 Mol) ti, optische Brehung (<X)|° -20,5° (CIO, ρ Methanol), Tp 122,5 Die 123⁰O, afcfiltriert· Zur Bestimmung der Reinheit des Produkts wurde eine 7 g wiegende Probe genoaoen, mit wäßrigem lfatriurahydroxyd basisch gemacht und extrahiert» um das theoretische Gewicht von Tetramisol (Base) su ergeben (of)|° «86,0° (C10, CBCl₃), 99,9 5* rein, Fp 60,1⁰G. 7 g eines Produkts, identischer Reinheit* das von Parallelvereuchen erhalten worden war, wurden in da« Produkt surttokgefUhrt, um die genommene Probenmenge su ergSneen. Der R«st des T·trendeols in Löeung (im wesentlichen D,ü*>Raoemat) wurde in die Base umgewandelt und in Perohloräthylen extrahiert, und dieser Extrakt wurde mit den Perohloräthylenextrakten von roher D-Tetramiaolbeee, die in den Beispielen 2, 3 und 4 erhalten worden war, kombiniert. Die wäßrige flBssigtelt enthielt nach Extraktion etwas III. Die Charge de· gereinigten II (61 g) wurde au dieser wäßrigen flüssigkeit gegeben, und nach einem Basisohaaöhen mit 40 tigern (Gew. AoI.) wäßrigen VatriUBhrdroxyd auf pH 12 wurde

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L-Tetramieol (Base), die 99,9 I^ optisch rein war, in Perchloräthylen extrahiert. Vach der Extraktion wurde

die wäßrig© Lösung von III auf pH 4 eingestellt, tun eine wiederhergestellte Lösung von I eu erzeugen, die für den

Gebrauch In einem weiteren Zyklus, wie in den Beispielen

2, 3, 4 und 5» fertig ist· Der Geeaatverluet von I in

der Reihe von vier Beispielen 2, 3, 4 und 5 betrug ringe- M

fähr 4 bis 6 #. Der Verlust wird ergänzt, bevor ein weiterer Zyklus von Operationen, wie in den Beispielen 2, 3, 4- und 5» angeschlossen wird,

Beispiel 6

Sine Gesamtmenge von 790 ml Per chlor äthylenlBsung aus roher IMSetranleolbase war aus den Beispielen 2, 3, 4 und 5 erhalten worden· Analyse Beigte, daß diese lösung 90,0 g D-Te tr ami BOl (Base) und 11,2 g Ii-Tetramisol (Base) ™

enthielt. Beim Erhitzen werde eine vollständige Lösung des Basengemlsohs bei einer Temperatur oberhalb 40⁰C ersielt· Die Lösung wurde langsam abgekühlt. Wenn die Temperatur auf 37⁰C gefallen war, begann die Kristallisation. Eine Kristallcharge wurde bei 20⁰C abfiltriert, wobei 14,5 g einer Mischung erhalten wurden,, die sich der Zusammensetzung von D.L-Tetrsmisol (Base) näherte,

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wobei153 $ D-Isomer und 47 # L-Isomer foc)jp + 5° (010,

sie

enthielte Dae Produkt eignet sich für die Rlickführung in seine Hydrochloridfowa, um einen Teil des frischen DjL-Tetramisolhydrochlorids zu ersetzen, das im nächsten Trennayklus verwendet wird. Das in £8sung verbliebene Tetramisol enthielt 96,6 # D-Isomer und 3,4 # !-Isomerο Hach einer weiteren Abkühlung auf -15⁰C wurde eine Eristallcharge von 83,0 g rohes D-Tetramisol abfiltriert. Eine Probe derselben wurde getrocknet, in Chloroform aufgelöst, und Analyse auf optische Drehung zeigte, daß sie zu 96,6 i> aus Di-Isomer und zu 3,4 i° aus L-lsomer bestand (tx)|° + 80,0° <C10, CHClJ, Ip 58,7⁰C, Die restliche Mutterfltissigkeit enthielt ungefähr 1,9 %> (Gew»/Vol.) D-Tetramisol (Base) und 0,1 $> Ii-Te|ramisol (Base)· Diese Flüssigkeit kann zurückgeführt und in weiteren Extraktionen von rohem D-Tetramisol, wie in den Beispielen 2, 3 oder 4 beschrieben, verwendet werden«

Beispiel 7

Eine Gesamtmenge von 650 al PerchlorSthylenlösung von Ii-Tetramisol (Base), die 78,2 g !-Tetramisol (99?5 $> optisch rein) enthielt, war aus den Beispielen 2, 3, 4 und 5 erhalten worden. Aufarbeitung als Hydrochlorid

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ergab 92,0 g (0,382 Mol) L-TetramiBOlhydrochlorid (<χ)|° -123,5° (G15, HgO) (reines Ii~Tetramisolhydro chloarid, bestimmt unter identischen Bedingungen, -124,8° (C15, H₂O).

Beispiel 8

' Die Beispiele 2 hie 7 bilden ein integriertes Trennungs- ^

verfahren für Ε,Ιι-Tetramieol, in welchem nach einer in Rechnungetellung aller Rückführungen die endgültigen Geaaratausbeuten wie folgt sind: 97*5 $> der Theorie an technischem L-Te tramisolhydro chlor id von 99» 5 f° optischer Reinheit (enthaltend 0,5 # D-Tetramiaolhydrochlorid) und 102,5 $> der Theorie an techniechem D-Tetramiaolhydrochlorid, welches 3,4 ^ L-Tetramisolhydroehlorid enthält.

Beispiel 9

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Subetans D(+)-Tetraaisol-K-p-toluolBUlfonyl-L(+)-glutamat.

20 g H-p-Toluolsulfonyl-Ii(+)-glutaminsaure, Pp 122,5°

^ + 14,3° (010, CILjOH) wurden eu 135 ml einer wäßrigen lösung gegeben, die 15,8 g D(+)-Tetramisolhydro-

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Chlorid enthielt« Hach Erhitzung auf 90°0 wurden65 al 1,01n NatriumhydrosrjrdlSsung sugegeben. Beim Abkühlen schied sich ein öl afc, welches eich später verfestigte» Der Feststoff -norde abfiltriert, und zweimal aus Wasser umkristallisiert, wobei 22 g B(+)-Tetrajaiaol-N-p-toluolealfonyl-L(+)-gLutaaat erhalten wurden, Vp 135⁰O bis 157⁰C, (Ct)|° + 82,8° (C10_f CH^OH).

Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Substanz D(+) -Tetramiaol-Ii-benBolßulf caiyl-l(+)~glut amat „

12,0 g N-BenaolBuUonyl-L(+)-glutaainBäure, Fp 137°C, (00|° + 20° (011 Äthylacetat) wurden au 50 »1 einer wäßrigen Lösung gegeben, die 10 g D(+)-Tetraai8olhydroohlorid enthielt. Nach Erhitzung auf 90⁰C. wurden 41 al 1,01n ffatrlumhydroxydlOsung sugegeben. Bein Abkühlen schied sich ein 3l ab, daa 3 Tage lang nicht kristallisierte» Bas 61 wurde sechsmal ait Wasser gewaschen und unter vermindertem Brück getrocknet, wobei 15 β eines glasartigen

⁺ ?⁸⁶°

festen Ifaterials erhalten wurde«, (⁰O^ ⁺ ?⁸»⁶° (C10, CHJ3H). Analyse se igte, daß dieses Material D(+)-TetramiBol-ii>-benBOlsulfonyl-Ii(+)-gluta«at war.

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BAD ORIGINAL Beispiel 11

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Substane L(-)«-Tetramiß.ol-U-»beneoleulfonyl-L(+)-gL«tamat als Monohydrat·

10 g L(4)-Tetramisol (Base) und 14 g lT-Benzolsulfonyl--

in 50 ml Wasser wurden auf 80⁰C erhitzt, um eine klare Lösung herzustellen. Beim /Jakühlan. schieden sich Kristalle aus und wurden abfiltriert· Der Feststoff wurde Bweimal aus Fässer umkristallisiert, wobei 16 g L(~)-3fetramisol-4i-benzolsulfonyl-L(+}-glutamatmonohydrat erhalten wurden, Pp 84 bis 85⁰C (OOjf* -26,6° (010, CH₅OH).

Beispiel 12

Beispiel 2 wurde wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des Ii-p-£oluolsulf onyl-L(+)«*.glutamatB das entsprechende Oi^-'glutaBat verwendet wurde, um D-Tetramisol-N-p~toluolsulfonyl-D{-)-glutamatmonohydrat herausteilen, welches mit hoher Reinheit und Ausbeute in D-Produkt umgewandelt wurde·

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BeiBPiel 13

Beispiel 12 wurde wiederholt, wobei das Natriumsalz vtm H-Ben«olsulfonyl<~D(-·)-glutaminsäure verwendet wurde ι hierbei wurden im wesentlichen die gleichen Resultate erhalten«

Beispiel 14

in Die folgenden Verbindungen wurden/62,8 ml Wasser unt€>r

Erwärmen aufgelöst:

17,33 g K-p~Nitrobenzolsulfonyl-L<+>-glutanin3lU«»e <O,O582

10,65 g I»,!-Tetramisol (Base) (0,0522 Mol) 12,55 g Djl-Tetramisolhydrochlorid (0,0522 Mol) ο .

Die Lösung wurde unter Rühren in Eiewasser 30 Minuten lang abgekühlt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen ο Die Kristalle des rohen D-Tetramisol-iF-pnitrobenzolsulfonyl-L(+)-glutamat wurden abfiltriert _t zweimal mit 2 ml Eiswaeser gewaschen, getrocknet und gewogene

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Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 21,00 g (0,0392 Mol), 75 i° der Theorie. Daa Sale wurde in 50 ml Eassar und 50 ml Methylenchlorid suspendiert und auf einen pH 12 mit 4-0 fi (Gewe/Volr.) Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Der Methylenchloridextrakt wurde abgetrennt« mit V'asser gewaschen, tiber wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, und , das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen abgetrennt. Die Ausbeute an rohem D-Tetramisol (Base) betrüg 7?99 g (0,0392 Mol), 75 i der Theorie, Pp 57⁰C Die spezifische Drehung dea Produkts war +65,3° (010, CHGl*),

Beispiel 15

Die folgenden Verbindungen wurden unter Erwärmen in 62,8 ml Wasser aufgelöst:

15,92 g N-p-Pluorobenzolsulfonyl-L(+)-glutaminsäure (0,0522 Mol)

10,65 g D,Ir-Tetramisol (Base, 0,0522 Mol) 12,55 g D,L-Tetramiso3Jbydroohlorid (0,0522 Mol).

Die Lösung wurde 30 Minuten in Eis abgekühlt, filtriert, und die Kristalle vmrden zv/eimal mit 2 ml Eiswasiier gewaschen, getrocknet und gewogen»

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Die Ausbeute an rohem l-ifetramlsol-B-p-fluorobenzoleul-.... _τ fonyl-L(+)r-slutaftat war 17,83 g (0,035 AOl), 67 l· der Theorie* Sas Sals wurde in 50 ml Wasser und 50 Bl Xethylendhlorid suspendiert und Mit 40 £iger (<few*/Vol·) Hatriumhydroxydlusung auf einem pH von 12 basisch gemacht. Der Methylenchloridextrakt wurde sit Fässer gewaschen, Über wasserfreiem natriumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute an rohem L-Tetramisol (Baee) wer 7,13 g (0,035 Hol), 67 3* der Iheorie, Fp 57⁰Co Die spesifieohe Drehung des Produkts war -74#5° (010, CHOl₃).

Beispiel 16 Die folgenden Lösungen wurden hergestellt:

(a) Eine 1 ■ wäßrige lösung τοη D_tL-7e%rajrL8olhydroehlorid wurde durch Auflösen von 24 »08 g D.L-Tetramisolliydroohlorid in 100 al Fässer hergestellt.

(b) Sin 1 m McBionatriue-p-broaobeojscaeulfonyl-Li+J-glutamat wurde hergestellt durch Auflösen tob 3,66 g der Säure (10 mk) in 5il 2n ITaOH und Terdönnen auf 10 ml.

Diese lösungen wurden dann in den folgenden Verhält nie β en gemischt: θ nl Lösung (a) β 4 mX raa. jeweils D» und

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BAD ORIGINAL

Tetr amisol (0,816 g 3ewelie),

4 Bl Lösung (b) * 4 »Χ Trenneävre.

Die Kristalle, die sich gebildet hatten, wurden abfiltriert (bei Raumtemperatur) mit Wasser gewaschen, und die freie Base wurde mit kaust ifizierter Soda in Freiheit gesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Auf diese feise wurden 0,66 g oder 81 £ der theoretischen Ausbeute an Tetramieolisomer (Base) erhalten« Bs wurde gefunden, daß eine 3 T&ge Lösung in Chloroform von dieser Bass (Pp 56°) eine speeifisohe Drehung von +66° besaß, was einer Hisohung von 88 % D-Tetramlsol und 12 i> !»-»Tetramisol (Base) entspraoh.

Beispiel 17

Dieses Beispiel erläutert die Kristallisation das diastereoisomeren Salzes von L-Tetramisol durch langsame Zugabe von Mononatrium^~pr»tolaoleulfonyl--Ii(+)--glutamatlöeung au einer Lösung von D,L-TetramieolhydroChlorid»

Eine LÖBung von 77,1 kg ©,L-Tetramisolbydrochlorid in 564 1 Wasser wurde bei 4O⁰O gerührt. Eine Lösung von 51,7 kg Mononatrium-N-p-toluolßulfonyl-L(+)-»glutamat in 272 1 Wasser vom pH 4,0 wurde langsam in einen Behälter gepumpt.

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fc» 44 **

der die Tetramißollösung enthielt (gesamte Zugabesei t 50 Minuten) ο Der pH dieser Lösung wurde kontinuierlich

und
beobachtet'durch gelegentliche Zugabe kleiner Mengen konzentrierter Salzsäure auf 4*0 gehalten» Bach Beendigung der Zugabe wurde der Inhalt dee Behälters auf 20⁰C abgekühlt und filtriert« Bb wurden feine aber leicht filtrierbare Kristalle gebildet.

Auebeute und optische Reinheit des ge trockne ten L-Tetrami Βθΐ-ίϊ-p-toluolsulfonyl-L(+)-glutamats waren 70,7 kg (88 # Ausbeute)t spezifische Drehung von Tetramisol (Base), das aus dem Glutamatsalz isoliert war, (Ot)|j -84,O⁰ (0Ί0, CHCl-).

Beispiel 18

Dieses Beispiel erläutert die Ausfällung des diastereoieomeren Salzes von !-Tetramisol bei Raumtemperatur.

Eine Lösung von 77,1 kg D,L-Tetramisolhydroehlorid in 364 1 Wasser wurde mit einer Lösung von 55»3 kg Dinatrium« H-p-toluolsulfonyl-L(+)-glutamat In 272 Γ Wasser gemischt * Der pH dieser klaren Lösung war 7,5 (20⁰C). 16,8 1 konzentrierte Salesäure wurden langsam während 50 Minuten

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BAO ORiQtNAL

unter Rühren zugegeben, und der pH der Lösung fiel auf 4,0. Die Kristallisation begann, nachdem 4,1 1 Säure zugegeben worden waren. Die Temperatur des Gemische stieg um 2,7⁰Cc Die Kristalle waren fein, leicht zu filtrieren und zu -waschen,

■Die Ausbeute war 89 °k der Iheorie, und die optische Reinheit des Ii-TetramiBol-N-p-toluolsulfonyl-L(+)-glutamatprodukts war 98,9 #.

Beispiel 19

E,L-Ietramisol (Base) (62,5 g) wurde in Wasser (250 ml) suspendiert und durch Zugabe von 11n Salzsäure bis zum pH 3 in das Hydrochlorid umgewandelt. Die Lösungatemperatür wurde auf 50⁰C erhöht und 3,1 g Kohlenstoff wurden zugegeben« Der pH der Lösung wurde mit 18,8n Natriumhydroxydlösung eingestellt, so daß eine 20-fach verdünnte Probe einen pH von 6,5 bis 7 besaß. Nach einem awei Stunden dauerndem Rühren bei 50⁰O wurde der Kohlenstoff abfiltriert, und die klare lösung wurde zu einer Lösung von N-p-Toluoleulfonyl-L(+)-glutaminsäuremononatriumseIz von 80°C zugegeben, die durch Verdünnen von 197 ml einer Lösung einer Mischung der Mono- und Dinatriumoalze vor>.

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N~>p-Toluolsulf oayl~L(+)-f0Ltt"feaalnsäure (äquivalent au 45»O g H-p-Toluolsulf caiyl-L(+)-glutaminsäure) mit 100 al Wasser und Einstellen des pH mit 11n Salseäure auf pH 4,0 hergestellt norden war* Die Temperatur dee Gemische wurde auf 80⁰C erhöht, und die klare Lösung norde langsam auf 20⁰O abkühlen gelassen. Me Kristall charge wurde abfiltriert und mit Wasser (80 el) gewaschen, wobei L(-)-Tetramisol-H--p»toluolsulf önyl--L(+)--glutaaatinonohydrat (72_t9 g, 91 »0 50 erhalten wurde, welches In Wasser (100 ml) suspendiert und mit 18,8n Hatriuahydroxydlösung von pH 10 bis 11 behandelt wurde, worauf das Gemisch mit Toluol (150 ml) extrahiert wurde, Sie wäßrige Schicht enthielt wiederverwendbares Dinatriua-if-p-toluol sulfonyl-L(+)-glutamat und wurde abgetrennt. Die Toluolsehicht enthielt L-Tetramieol (Base) und wurde 5 Stunden mit Kohlenstoff (3 g) und wasserfreiem Hatrlumsulfat (4,5 g) gerührtα Dae Gesisoh wurde abfiltriert, und laopropanol (8 al) wurde dea Flltrat zugesetzt, worauf sich ein tropfenweiser Zusats einer 20 jilgen (3ew»/(Jew_o) Löeung von Salzsäure in Isopropanol bis auf pH 1 bis 2 anschloß«, Ii(-)-TetraaiBÖlhydrochlorid wurde abflltriert und »it Toluol (40 al) und «weimal alt A-oeton (50 ml) gewaschen,wo· bei 31,4g erhalt en wurden (85,6 Jt) Fp 226 bis 229⁰O _β |³ m -125,4° (0^4, H₂O)₉

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Dae Piltrat enthielt nach Abtrennung von i(-)-Tetramisol-N-p-toluolBulf onyl-l( +) -glutamat D( +) -Tetramisolhydrochlorid_f von welchem D(+)-Tetramisol (Base) durch Zugabe von Bio (150 g) und anschliessende Zugabe von 18,8n Natriumhydroxydlöeung bis «um pH 10 bis 11 isoliert wurde,

D(+)-Tetramiaol (Base) wurde abfiltriert, mit Wasser (50 ml) gewaschen; nach einer Trocknung im Wirbelbett eignete es 8ich für Racemisierung.

Beispiel 20

Dieses Beispiel erläutert den Effekt eines leichten molaren Überschusses (4»7 ^) an Abtrennsäure, ϊΓ-p-Toluolsulf onyl-L ( +) -glut aminsSure.

9^83 g H-p-Toluoleulfonyl-l(+)-glutaminsäure (0,0326 Mol) wurden zn 15,0 g BjL-Tetramisolhydrochlorid (0,0623 Mol), gelöst in 123 ml Wasser, freigegeben. Die Lösung wurde auf 90⁰G erhitzt, und 32,4 ml 1,01n Hatriumhydroiydlbsung mirde eugegeben. Pie Kristalle, die sich beim Abkühlen ausschieden, wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; sie ergaben i5_t2O g L-Tetramisol-H-p-toluolBulfonyl-I»(+)-gl^tani^ateionohydrat (0,0290 Mol), 93,1 $> der Theorie,

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Das Salz wurde in Fässer suspendiert, mit 40 # wäßriger Hatriumhydroxydlöeung basisch gemacht und in Methylenchlorid extrahiert· Der Extrakt wurde Über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei die theoretische Menge des gesamten Tetramisole (Base) (oi)|° -83,8° (010, CHCl₅) erhalten wurde, was, verglichen mit der entsprechenden Drehung von reinem L-Tetramisol, einer Reinheit von 98,7 $> entspricht,

Beispiel 21

Dieses Beispiel erläutert den Effekt der Verwendung eines grösseren Überschusses an Trennsäure (9t8 $ molarer Überschuß) .

10,31 g N~p~Toluoleulfonyl-L(+^glutaminsäure (0,0342 Mol) xturden zu 15,0 g D,L-Tetramisolhydrochlorid (0,0623 Mol), gelöst in 125 ml Wasser, zugegebene Die Irösung wurde auf 90°C erhitzt, und 33_f9 ml 1,01n Hfatriumhydroxydlösung wurde zugegeben. Die Lösung wurde abgekühlt, und die kristalline Ausfällung wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet; sie ergab 15,37 g Ii-Tetramisol-H-p-toluolsulf onyl-L(+)-glutamat-monohydrat (0,0294 MoI)₉ 94»5 ί> der Theorie ο Das Salz wurde in der üblichen T?eise in.

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(Base) Überführt; spezifische Drehung -83,9° (010, CHCl₃),. 98,8 % rein.

PATENTANSPRÜCHE:

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Claims (1)

1. PAgETOHSPRÜCBOB:

   1_O Verfahren zur Trennung der optisch aktiven D- und L-Isomeren von Tetramisol aus ihrem Baeemat, 3),L-Tetramisol, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer Lösung des genannten Racemats oder eines wasserlöslichen Derivats desselben in einem überwiegend wäßrigen Medium, ein Trennungsmittel zugibt, das aus einem optisch aktiven Isomer einer Carbonsäure oder einem wasserlöslichen Derivat derselben besteht, wobei die Säure ein Molekulargewicht von mehr ale 250 besitzt, und mit einem der genannten Tetraadeoliaoneren ein Salz bildet, das in dem genannten wäßrigen Medium eine beträchtlich geringere Löslichkeit ale diejenige des entsprechenden Salzes des anderen Tetramisolisomers besitzt, und wobei die Konzentration des genannten Bacemats in der Lösung derart ist, daß das genannte weniger löslich© Tetramlsolisomersala aus dam genannten wäßrigen Medium unter weitgehendem Ausschluß des anderen Tetrami soli some rsalzes auskristallisiert·

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösllchkeitaverhältnis (Gewicht) des diaetereoisomeren Salzes aus einem der genannten fetramiaolisomeren und der genannten Trennsäure zum entsprechenden diastereo-

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   isomeren Sals dee anderen TetramisollsomerB im wäßrigen Medium meiner als 1:4 ist.

   3. Verfahren zur Trennung der D- und L-Tetran&eolisomeren aus ihrem B_rL-TetramiBOlracemat» dadurch gekennzeichnet^ daß man das dlastereoiBomere Sale eines Tetramisolieomars aus einer Lösung des D,L-Racemats oder eines wasser- m löslichen Derivats in einem wäßrigen Medium ausfällt, indem man die genannte Lesung mit einem Trennmittel behandelt, das aus einem wasserlöslichen Derivat eines optisch aktiven Isomere einer Aminosäure besteht, wobei das Trennmittel in Wasser im Ausmaß von mindestens 3 Gew.-Teilen Je 100 GeW₀-Teile löslich ist, ein Molekulargewicht von mehr als 230 aufweist, einen Substituenten RX besitzt, wobei R gegebenenfalls substituiertes Hydrooarbyl ist und X eine stabile an die Aminogruppe der Aminosäure gebundene Brückengruppe 1st, und mit einem optischen Tetramisolisomer reagiert, um ein ™ dlastereolsomeres Tetramisolsale zu bilden, das in dem genannten wäßrigen Medium eine mindestens viermal kleinere Löslichkeit als diejenige des entsprechenden diastereoiBomereh Salzes des anderen Tetramisolisomer β besitzt, wodurch das diastereolsomere Salz des einen Tetramisolisomer θ aus dem wäßrigen Medium auegefällt wird«

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   4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß das «reniger lösliche diastereolsomere Tetramieolsalz ein Salz von !-Tetramisol ist, und daß das Medium Wasser alleine 1st.

   5· Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß X -"SOg- ist.

   6« Verfahren nach Anspruch 3 oder 4» dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Aminosäure Glutaminsäure ist.

   7ο Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

   daß die genannte Aminosäure L(+)-Glutaminsäure ist, und daß nach Zugabe von ausreichend Trennsäure, um das gesamte L-Tetramisol!somer in sein dlastereoisomeres Salz umzuwandeln und dabei das Salz auszufällen, das Gewichtsverhältnis von L- zum D-Tetramisolisomer, die in Lösung bleiben, kleiner als 1:8 ist und die Konzentration des genannten D-Tetramisolsalzes in Lösung derart gehalten wird, daß im wesentlichen seine Gesamtmenge gelöst bleibt und das genannte L-Tetramisolealz unter weitgehendem Ausschluß dee genannten diastereolsomeren B-Tetramisolsalzes ausgefällt wird·

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   8. Verfahren nach Anspruch 3, 4 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennsäure eine N-Arylsulf onylglutaminsäure ist·

   9« Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet,

   daß die Trennsäure H-p-3?oluolsulfonyl'-I»-(+)-^Lutaminsäure oder H~p-Ioluolsulfonyl-I^(-)-glutainin8äure ist«

   10« Verfahren nach Anspruch 3$ dadurch gekenn «β lehnet, daß die Trenneänre aus der folgenden Gruppe aus gewählt wird: H-Benzolßulfonyl~L-(+)-glutainineäure, tf-Benzolsulfonyl-D-( -) -glutaminsäure, H-p-Fluorobenaolsulfonyl-L-(+)-glutaininsäure und N-p-Pluorobenzolsulf onyl-D-(-)-eiLutaminaäure.

   11. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet» daß die Trenneäure Ti-p-irolttOlBulfonyl-Ij-C+)-glutamineäure ist und das ausgefällte diastereoieomere Salz das Salz von L-Tetram!söl 1st«

   12, Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet _f daß die Trenneäure aus der folgenden Gruppe auegewählt wird: H-p-BromobenzolBul£onyl-tf-( -) -glutaminsäure, H-p-Bromohenzoleulfonyl-L-(+)-glutaminsäure, H-p-Hitrooenzolsulf onyl-B-(-) -glutaminsäure und N-p-Hitrobenzoleulfonyl-It-C+)-

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   glutaminsäure.

   13· Verfahren naofa eine» der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Hol des Tetraeii*olieo»ere, das ▼on seinem Antipoden abgetrennt «erden seil, alt Bwieohem 0,9 und 1,2 Mol der genannten trenn B&nre behandelt wird und der pfi auf einen Wert swisonea 3_f0 und 5» O eingestellt wird·

   14· Yerfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dafl ein waeeerlöaliohee Haoeaatderivat ein Sale Bit einer Mineralsäure und ein wasserlbwUohes Derivat der Trennsäure ein Mono- oder Dialkaliaetalleal· 1st«

   15· Verfahren naoh Anepruoh 13 oder 14» dadurch gekenn-Belohnet· daß die Temperatur des Reaktionegwrt sens ewieohen 70 und 9O⁰C liegt und dann auf unter 30% herabgeaetet wird.

   16« Verfahren naoh Anspruch 14_t dadurch gekennzeichnet, daß ein Dialbalijaetallsal» von H-p-ToluoleeOf onyl-L-(+)-gltttanlnBäare verwendet wird» Alm Reafctloiietevperatur «τ»1-sohen JO und 10⁰C liegt und naoh dem Klaohea der BeagenBlen der pH auf einen Wert Bwieehen 3» 8 und 4*2 durch Zueatss Ton Säure eingestellt wird·

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   17« Verfahren nach einem der Ansprüche 1 "bie 16, gekennzeichnet durch die folgenden zusätzlichen Stufen: Zusatz θ ine β Alkalisierungsaittele «ur wäßrigen Hutterflüssigkeit aus der Krlstalllsationestufe des schwach löslichen diastereoieomeren SaIze8 Die die in der MatterflliseigkBit enthaltenen D-(+)- und/oder L-(-)-!I!etramieolbaeen in Freiheit gesetzt sind? Extraktion der genannten Basen in eine mit Wasser unmisohbare Lösungsmittel phase, Abtrennung der Lösungsmittel phase und Gewinnung der genannten Basen»

   18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Tretramisolbase oder Tetramisolbasen nach der Extraktion in die genannte mit Wasser unmisehbare Lösungsmittelphase aus dem genannten mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel gewonnen werden durch Abkühlen des genannten Extrakts bis eine erste Fallung, die auB der Hauptmasse des weniger löslichen Racemats von Tetramisol besteht, erhalten ist, die genannte erste Fällung abgetrennt wird, worauf dann weiter abgekühlt wird, bis das restliche Tetramisol, dae aus der Hauptmasse des Tetramisolisomers besteht, welches in dem genannten Extrakt überwiegt, ausgefällt wird, worauf die genannte zweite Fällung abgetrennt wird«

   19o Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekenn-

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   BAD ORIGINAL

   Belohnet, daß dae Lösungsmittel Perchloröthylen, Triohloräthylen, toluol oder Benzol let·

   20· Verfahren nach Anspruch 19t dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Perehloräthylen let, und daß in der ersten Pällungs stufe ame den genannten Lösungsmittel die Konzentration dee Tetramisole zwischen 35 Teilen und 4 Teilen und die Temperatur ewiechen 50 und O⁰C liegt, und daß in der zweiten Fällungeetufe aue dem genannten Löeungsmittel die Konzentration dee Tetramisole zwischen !K) und 5 Teilen und die Temperatur swiecben 30 und -2O⁰C liegt» wobei alle Teile eich auf 100 Teile Perenloräthylen beziehen.

   21. Verfahren nach Anspruch 19» daduroh gekenneelehnet, daß das LÖBungeinittel Perohloräthylen let,und daß in der ersten Pällungsetufe aus dem genannten Lösungsmittel die Konzentration von Tetramisol «tischen 20 und 10 Teilen und die Temperatur sswischen 40 und 2O⁰O liegt, und daß in der «weiten Pällungsetufe aus dem genannten Lösungsmittel die Konzentration ron Tetramisol zwischen 18 und θ Teilen und. die Temperatur zwischen 16 und -20⁰C liegt, wobei sich alle Teile auf 100 Teile Ferchloräthylen beziehen·

   22. Verfahren nach Anspruch 17, däduirch gekennzeichnet,

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   daß die Tetramlsolbase aus der genannten unmischbaren Löeungemittelbase durch Auefällen ale ein in diesem Lösungsmittel unlöelichea Sale einer starken Säure abgetrennt wird*

   23. Verfahren sur Gewinnung einer H-Arylsulfonyl-D« (·-)«- oder -L-(+)-glutaminsäure aus ihrem schwach lösliehen dlastereo~ Isomeren Salz mit einen Tetramlsollsomer, dadurch gekennzeichnet, daß van das genannte SaIs in einem wäßrigen Medium ■it einem starken Alkalleierangemlfctel behandelt» das gebildete ff-Arylsulfonylglutäma* in dem wäßrigen Medium auflust, die Tetramieolbaae in Freiheit setst und die Base dann gewinnt» und swar (a) als feststoff durch Filtration oder (b) durch extraktion mit einem mit fässer unmlschbaren lösungsmittel in eine Löeungeeittelphaee und Abtrennung der genannten LiJeungemittelphaee, die das K-Aryleulfonylglutamat enthält.

   24« Verfahren sur Reinigung τοη L-Tetremieöl, dadurch gekennzeichnet, daß man es als das dlsstereolsomere Salz von H~p-Toluoliulf onyl-Ir-(+)-glutaminsäure umkristallisiert ο

   25» Verfahren sur Trennung τοη D₁L-Tetrami*öl, dadurch gekenn«·lehnet, daß man ein was«er18alichee Derivat Ton D^L-Tetramiaolraoemat in einem wäßrigen Jüdium mit einem

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   BAD ORIGINAL

   Mono- oder Dialkallmetallsals ran IC-p~ToluGlaulfonyl~L--(+)-glutamineäure bei einer solchen Kon*entration der Trennafture und des Tetramisole behandelt« daß i» wesentlichen des gesamte D-Tetramtaol in Form eines wasserlöslichen Derivat» in Löaung bleibt, den pH auf einen Bereloii von 5,0 bis 5,0 einstellt, hierdurch die Hauptmast ate I^Tetraeieola el« dimetereoisomeree Sale auefällt/ leteteree aue »einer wälri^ gen Mutterlauge durch Phaaentrennung gewinnt, das genannt· ausgefallene diaatereoisoeere Sale mit Bae· behandelt, u« die Base τ on L-Tetraeiaol als Hauptprodufct in fröibeit 8« setzen und die Trenn*äure in w&ßriger Lösung ein ihr wweer-r löelioheg SaIs gewinnt» die genannte wäßrige Hatter«üagig~ keit, die aas restliche Tetra»ieol, lo den Beet StJI L-Ieomera und Ali Heupteaaee D-Ieoeer entfeflt» Ulf Baee behandelt, wodurch das reetliohe Tetraeieoi ia freiteit «etst wird, dieeea wm der wädrigea Ä»tttrfltt#ei«)F»it Phasen trennung gewinnt uni »ine weiter* Ktiige in Form einte Salee» in wMriftr fcöeung

   26, Verfahren «ur Trtnaung ein·»

   dadurch g#teennj5«ichn#t, daß «an tin optlsolj Z«os«re«

   Tonugewtite X^ftfrsjil«e|» In tUt* durch Au»fällen dt· dieettrteieosjtrtB tintr Trenneäure eue der flruppt

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   BAD ORIQfNAL

   glutaminsäure, N-p-Fluorobenzolaulfonyl-Ii(+)-glutaminsäure und N-p-Toluoleulfonyl-L(-*-)"glutamineäure auefällt; das E-Tetramieolieomer und reetXlobee Racemat B von der wäßrigen Mutterflüesigkeitsphase C in ein organisches Lösungsmittel S₁, welohes eine gesonderte Phaee bildet, extrahiert, um einen Extrakt B herzustellen; das genannte restliche Hacemat B durch Abkühlen des Extrakts D ausfällt und Hacemat B abtrennt; das genannte Lösungsmittel S₁ weiter £ur Ausfällung eines Rückstandes E aus rohem D-Tetramisolisomer behandelt und E abtrennt; dann &m genannte d ias t er eo isomere SaIa A mit einem Alkalisierungsmittel F umsetzt» um !^Tetramisol als "Base in Freiheit ssu setzen und das Salz G d©e Alkalis ierungemittels F mit der Trennaäure eu bilden; das &■*letramisolieomer ala Base aus dem wäßrigen Medium in ein organisches lösungsmittel S₂ extrahiert« um einen organischen Phasenextrakt H herzustellen, und das genannte Salz 6 oder dessen Säurederivat K, das zur Umsetzung mit frischen DyL-Tetramisolracemat fähig ist, abtrennt; das L-Ibomer vom JSxtrakt H durch Abtrennung des Lösungsmittels S^ vom Isomer gewinnt und dae Salz 6 oder dessen saures Derivat K su einem weiteren ReaktionezyfcluB mit frischem D_fL-Tetramieol zurückführt und dann den Zyklus, wie er oben beschrieben ist, 2 bis 5 mal wieder» holt«

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   27. Verbindung, ausgewählt aue dar Grappa L(-)-TetramleollT-p-toluolBUlfonyX-L(+)-glutaeat, D(+)-Tetraiuieol-!r-p-toluol-Bulfonyl-D(-)-elutaiaat und daran Hydrate«

   28. Tarbindung, ana gewählt aus den folgenden dlaatereo-Ieon*ren Salzen und daran Hydraten»

   L(-)-Tetramisol-N-beneolattlfonyl-L(+)-gluta«at; D (+) -Tetramia ol-lT-benaoiaulf onyl-D (~ )-gluta«at $ I(-)~Tetrami*ol-lf-benBolaulf ony 1-D (-)-glutanet; D(+)-Tetra«ieol-lf-benzoleulfon3rl-L(-*-)-gluta»ati Ii (-) -Tatrwla ol-K-p-toluolaulf onyl-ß (-) x-«l«taaat f D(+)-TetraaIe ο1-ff-p-toluoleulfony1-L(♦)«glutaaat; L(-)->Tetranlaol-lf->p-fluorobanaoleulfonyl>Ii(-f)-glutaiBat; V(+)-Tetramieöl-N-p-fluorobensoleulfonyl-r(-)-glutaaat$ Ii(-)-fetraaileol-N-p-f luorobanaolaulf onyl-D(-)-glutaBat % P (+ )-Tetraeieol-ir-p-f luorobeneolaulT onjl~£(+)~glvtanat \ L(-)-TetraBlflol-S-p-nitroben»oleulfonyl-L(+)-glatamat; D(+)-Tetraeieο1-F-p-nitrobensoleulfonyl-D(-)-glutaeat; L(-)-Tetraeieol-I-p-nitroben«oleulfonyl-D(-)-glutaeat; D(+)-Tetramia ol-I-p-nitrobenaoleulfonyl-L(+)-glutaeat; L(-)-Tetrafflisol-W-p-broaobenBoleulfonyl-L(+)-glutamat; Γ (+ )-Te t ramie ol-ff-p-broaobemsolaulf onjrl-D (-)-glutaaat j !(-i-Tetramieol-N-p-bromobenaoleuironyl-D(-)-glutamat; D(+)-Tetramißol-N-p-bromobenzoleulfonyl-L(+)-glutamat_β

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