DE1545839A1

DE1545839A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidine

Info

Publication number: DE1545839A1
Application number: DE19651545839
Authority: DE
Inventors: Grigat Dr Ernst; Puetter Dr Rolf
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1965-07-24
Filing date: 1965-07-24
Publication date: 1969-10-16
Also published as: CH475260A; DE1545843A1; BE684392A; CH475259A; IT1058252B; GB1149212A

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG LEVERKUSEN-Bayerwerk TATINTAiTiILUNC 23. JUÜ 1965 VBRfAHRHT ZUR HBRSTBIIUNa SUBSTITUIERTER PYRIMIDINE

Es wurde gefunden, daß man 2,4-Bis-aroxy (bzw. alkoxy)-5-oyano-6-amino-pyrimidine erhält, wenn man 2 Mol Cyansäureester der allgemeinen Formel

ROCN

In der R einen Halogenalkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, der auch mit heterocyclischen Resten verbunden sein kann, bedeutet

mit einem Mol Malodinitril bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 150⁰C, vorzugsweise 10⁰C bis 100⁰C, vorzugsweise in einem flüssigen Medium und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetat.

Die erfindungsgemäBen Verbindungen sind neu und haben die allgemeine formel

OR¹ OR»

I I

W ^N ν N^ N

η ι ^=λ κ j

R-O-(I ^C - NH« RO - C „ C = NH

\' ² \J/

f I

CN CN

wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und S¹ gleich oder verschieden von R «ein kann, aber den

ftf A 9971 original inspected - 9091*2/1*63

gleichen Bedeutungsumfang von R haben soll. Das Verfahren sei an folgender beispielhafter Reaktionsglei

chung erläutert:

.cn S R

ROCN + H₀CC J RO-C „ C«N —

I CH

OR»

OR¹ i

r ^rH

_H0_

- w _τ

OR»

) ro - c _H b

HH RO -

CH

Das Yerfahren kann in eines Schritt; durch Umsetzung von

2 Mol ROCN mit Malodinitril durchgeführt werden, wobei dann

R * R¹ ist. Man kann aber auch zunächst gemäß Beutscher Patentschrift (Patentanmeldung J 46 002 IV b / 12 o)

das Zwischenprodukt I herstellen und dieses mit einem weiteren Mol Cyansäureester in die erfindungsgemäßen Verbindungen Überführen.

Halogenalkylreste R sind z.B. Kohlenwasserstoffreste mit bis su 12 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise in S-Stellung Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatome tragen.

Ale aromatische Reste R kommen aromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen im Ringsystem in Betracht. Die aromatischen Reete R können als Substituents beispielsweise tragen: Alkyl-, Aryl-, Alkylamino-, Acylamino-, Iitrο-, Halogen-, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Carbonyl-,

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Carboxyl-, Carboneeter-, -amid-, Sulfonyl-, Sulfonsäureester-, -amid-, Acyl-, Cyano-, Rhodanid-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto- oder Acylmerkapto-Gruppen. Ferner können die aromatischen Reste R mit 5- oder 6-gliedrigen Ringsystemen, die auch Heteroatome wie N, O oder S enthalten können, verbunden sein.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Cyansäureester sind bekannt. Es können für das erfindungsgemäße Verfahren z.B. folgende Cyansäureester eingesetzt werden: Phenylcyanat, Mono- und Polyalkylphenylcyanate wie 3-Methyl-, 4-Isododeeyl-, 4-Cyclohexyl-, 2-tert. Butyl-, 3-Trifluormethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,5-Dimethyl-, 2,6-Diäthyl-, 4-Allyl-2-methoxy-phenylcyanat; Arylphmylcyanate wie 4-Cyanatodiphenyl; Dialkylaminophenylcyanate wie 4-Mmethylamino-, 4-Dimethylamino-3-methylphenylcyanat; Acylaminophenyleyanate wie Acetylaminophenylcyanat; Nitrophenylcyanate wie 4-Nitro-, 3-Nitro-, 4-Nitro-3-methyl, 3-Nitro-6-methyl-phenylcyanat; Halogenphenylcyanate wie 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2,4-Dichlor-, 2,6-Dichlor-, 3-Brom-, 4-Fluor-, 4-Jod-, 2-Chlor-6-methylphenylcyanat; Cyanatophenylcarbonsäure, -ester, -amide wie 4-Cyanatobenzoesäure, 2-Cyanatobenzoesäureäthylester, 2-Cyanatobcnzoesäure morpholid und -diäthylamid; Cyanatophenylsulfonsäure, -ester, -amide wie 4-Cyanatobenzolsulfonsäure; Alkoxyphenylcyanate wie 2-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4-Isopropoxyphenylcyanat;, Phenoxyphenylcyanate wie 4-Cyanatodiphenyläther; Acyloxyphenylcyanate wie 3-Acetoxyphenylcyanatj Acylphenylcyanate wie 4-Acetylphenylcyanat; 4-Metnylmerkaptopiienylcyanat und 3-N,H-Dimethylcarbamylphenyl-cyanat; sowie <k- und ß-Faphthylcyanat und Chinolincyanate vi& 5-Oyanatochinolin, und die Cyansäureester

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beispielsweise folgender Alkohole: ß,ß,ß-Trichloräthanol, ß,ß,ß-Trifluoräthanol, ß,β,ß-Tribromäthanol, ß,ß-Dichloräthanol, H (CP₂ - CPg)₅ - CH₂OH. Das Malodlnitril kann auch In Form seiner Salze wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithium-Salz eingesetzt werden.

Als Verdünnungsmittel kommen z.B. organische Lösungsmittel wie Alkohole, Ketone, Äther, Nitrile, Ester, Amide, aromatische und allphatische, gegebenenfalls nitrierte oder halogenierte. Kohlenwasserstoffe oder Wasser in Betracht. Es seien hier beispielsweise genannt: Methanol, Aethanol, Aceton, Diäthyläther, Acetonitril, Essigester, Dimethylformamid, Benzol, Fetroläther, Nitrobenzol, Nitromethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol.

Als die Reaktion fördernde Base können beispielsweise in katalytischen bis molaren Mengen zugesetzt werden: Alkalihydroxide, -carbonate, -amide, -hydride, -alkoholate, -metalle, z.B. NaOH, KOH, Na₂CO₅, NaNH₂, NaH, NaOCH,, Na oder tert. Amine wie z.B. Triäthylamin.

Die Reaktion wird im Falle der Umsetzung im Einstufenverfahren so durchgeführt, daß die Komponenten vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel im Molverhältnis Cyanat zu Malodinitril wie 2:1, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, .zusammengegeben werden. Ein Überschuß einer Komponente stört im allgemeinen nicht. Die Endprodukte fallen meist, gegebenenfalls nach Einengen des Lösungsmittels, aus und werden so isoliert. Bei 2-stufiger Verfahrensweise stellt man zunächst gemäß Deutscher Patentschrift (Patentanmeldung P 46 002 IV b / 12 o) aus 1 Mol Cyanat und 1 Mol

*· ^A 9572 - 4 - 9 0 9 8 A 2 / 1 6 6 3

Malodinitril die Zwischenprodukte der vorne angegebenen Formel I her, die man dann, vorzugsweise in einem flüssigen Medium und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, mit einem zweiten Hol eines Cyanates umsetzt. Sie Isolierung 1st der der einstufigen Verfahrensweise analog.

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältlichen Verbindungen sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte für Pharmaseutlka dar.

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*"- 909842/1663

Beispiel 1

In eine Lösung von 4 g (0,06 Mol) Malonsäuredinitril in 100 ml Benzol werden 2 ml Triäthylamin und dann 17,4 g (0,1 Mol) Trichloräthylcyanat zugetropft. Exotherme Reaktion, Temperatur steigt bis 65⁰C an. Das

OCH₂CCl₃

A₁

r ι

001--CH₉-O-C Ja - HH₉ 5 d ^ ^

CH

fällt aus und wird durch Absaugen gewonnen. Ausbeute (roh): 18 g (» 86 * der Theorie), P. 181 - 182⁰C, Analyse: C₉H₆Cl₅H₄O₂ (Molgewicht 415)

0 H 01 H Btr.t 26,1 * 1,45 * 51,3 * 13,5 * 7,70 * Otf.s 26,2* 1,40* 51,0* 13,41* 7,54*

BeliPlel 2

Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Hitrophenylcyanat und Malodinnitril im Molverhältnis 2:1 das

0 —

rom I. 248 - 251⁰C

Analyse: C₁₇H₁₁H₅O₅ (Molgewicht 395)

Le A 9572 - A -

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C H N O

Ber.: 51,70 Ji 2,78% 24,30% 21,20% Gef.: 52,07 % 2,76 % 24,67 % 20,62 %

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 erhält man aus 2,4-Dimethylphenylcyanat und Malodinitril im Molverhältnis 2:1 das

CH,

— C G —NH

vom P. 222 - 224⁰C

Analyse: ^C ₂1^H2O^N4°2 (^Mole^ewicht 360)

CHNO Ber.: 70,00 % 5,50 % 15,50 % 8,90 % Gef.: 70,46 % 5,56 % 15,23 % 9,12 %

Beispiel 4

In eine Lösung von 2,6g (0,022 Mol) Phenylcyanat in 40 ml Aceton trägt man 5 g (0,022 Mol) des aus 4-Acetylphenylcyanat und Malodinitril hergestellen

- C - CH(CN)₂

ein und erwärmt auf 50⁰C. Dann Zugabe von 1 ml Triäthylamin.

Ie A 9572 - 7 -

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Nach einstündigem Rückflußkochen wird nach Erhalten das auegefallene

A.

J L

^NH2

CN

durch Absaugen isoliert.

Ausbeute: 6,6 g (» 87 + der Theorie), P. 257 - 259⁰C, Analyse: C^H^N^O, (Molgewicht 346),

CHNO Ber.: 66,00 * 4,05 t 16,20 * 13,90 * Gef.: 65,83 % 4,35 5t 16,23 % 14,01 #

Beispiel 5 In eine lösung von 1,85 g (0,01 Mol) des aus Phenylcyanat

mit Malodinitril hergestellten C₆H₃O - g - CH(CN)₂ in 20 ml

NH Aceton wird eine Lösung von 1,61 g (0,01 Mol) 4-Acetylphenyl cyanat in 10 ml Aceton getropft; dann einige Tropfen Triäthylamin zugegeben. Temperaturanstieg auf 40⁰C. Das

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fällt aus und wird durch Absaugen gewonnen. Ausbeute: 1,8 g (= 52 $ der Theorie), P. 226⁰C, Analyse: C₁₉H₁.N.O» (Molgewicht 346),

C HN

Ber.: 66,00 # 4,05 * 16,20 5i 13,90 ?έ Gef.: 65,94 # 4,26 £ 16,11 # 14,04 %

Beispiel 6

Il

Analog Beispiel 4 erhält man aus Cl-T^-O-C-CH(CN)₂ und Phenylcyanat das

vom P. 259 - 261⁰C, Ausbeute 78 £ der Theorie, Analyse: C₁₇H₁₁ClN₄O₂ (Molgewicht 338,5)

C H Cl NO

Ber.: 60,30 ^ 3,25 % 10,50 ^ 16,55 ^ 9,46 Gef.: 60,27 ^ 3,37 3* 10,75 5^ 16,60 Jt 9,48

Beispltl 7

Analog Btiepiel 4 erhält man aus 1,85 g (0,01 Hol) C₆H₅O -C- CH(CN)₂ und 1,77 g (O₁OI Hol) 2-Cyanatobtneot-

NH säur«methylester das

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AO

COOCH₃

Il I

CC

vom P. 204⁰C, Ausbeute: 2,7 g (= 75 # der Theorie), Analyse: C₁₉H₁₄N₄O₄ (Molgewicht 362)

CH N

Ber.: 63,00 # 3,87 5* 15,40 ^ 17,70 # Gef.: 62,4196 4,19 * 15,44 # 17,59%

Beispiel 8 Analog Beispiel 4 erhält man aus 1,85 g (0,01 Mol)

C₆H₅-O-C-CH(CH)₂ und 1,7 g (0,01 Mol) 5-Cyanatochinolin das NH

cö

Vo-'ft ^-NH₂

CN

von I. 238 - 239⁰C, Ausbeute: 2,4 g (=> 68 % der Theorie), Analyse: C₂0^H13^ir5⁰2 (Molgewicht 355)

CHNO Ber.: 67,60 56 3,66 * 19,70 56 9,00 j6 Gef.: 67,51 56 3,75 * 19,66 56 9,08

Ie A 9572 - 10 -

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Beispiel 9

Analog Beispiel 4 erhält man aus Fhenylcyanat das

NH

Il

Vo-C- CH(CN)₂ und ff

vom P. 286⁰C, Ausbeute: 85 % der Theorie, Analyse: C₂₀H₁₃N₅O₂ (Molgewicht 355)

C H NO

Ber.: 67,60 % 3,66% 19,70 5t 9,0 % Gef.: 67,56 % 3,94 % 19,38 % 9,4 %

Beispiel 10

Analog Beispiel 4 erhält man aus \ OCH,

NH

0 - 8 - CH(CN)₂ und

Cl₃C-CH₂OCN das

Il

OCH₂CCl₃

.C-NH,

vom P. 210 - 211⁰C, Ausbeute: 45 % der Theorie, Analyse: C₁₄H₁₁Cl₅N₄O₃ (Molgewicht 389,5)

C H Cl N 0

Ber.: 43,20% 2,83 t 27,40% 14,40% 12,30% Gef.: 43,28 % 3,09 % 27,20 % 14,27 % 12,12 %

Le A 9572 - 11 - _A

^ijLL- 909842/1663

Claims

1) Verfahren zur Herstellung von 2,4-Bis-aroxy (bzw.alkoxy)-5-cyano-6-amino-pyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 Hol Cyansäureester der allgemeinen Formel

ROCN

in der R einen Halogenalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, der auch mit heterocyclischen Resten verbunden sein kann, bedeutet

mit einem Mol Malodinitril bei Temperaturen von etwa 0 bie etwa 150⁰C, vorzugsweise 10° bis 100° C, vorzugsweise in einem flüssigen Medium und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in 2 Stufen ausführt, wobei man in erster Stufe aus 1 Mol Cyansäureester ROCN und 1 Mol Malodinitril ein Zwischenprodukt der Formel

NH CN R-O-C-

herstellt und dieses in zweiter Stufe mit einem Mol eines Cyansäureester ROCN umsetzt, wobei R¹ den gleichen Bedeutungsumfang wie R haben kann und gleich oder ungleich R sein kann.

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3) Pyrimidinderivatβ der allgemeinen Formel

_ ο — C

NH

in der R und R' die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.

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