DE1545843A1

DE1545843A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidine

Info

Publication number: DE1545843A1
Application number: DE19651545843
Authority: DE
Inventors: Grigat Dr Ernst; Puetter Dr Rolf
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1965-07-24
Filing date: 1965-07-28
Publication date: 1969-10-23
Also published as: IT1058252B; CH475259A; DE1545839A1; CH475260A; BE684392A; GB1149212A

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG P 15 45 843.2 LZVERJCUSEN-Bayerwuk

23. Dezember 1968 G/O

VERFAHREN ZUR HERSTSILUNG SUBSTITUIERTER PYRIMIDINE

Es wurde gefunden, daß nan 2,4-Bis-aroxy (bzw. alkoxy)-5-cyano-6-hydroxy-pyriiBidine erhält, wenn man 2 Mol Cyansäureester der allgemeinen Formel

ROCN

in der R einen Halogenalkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, der auch mit heterocyclischen Resten verbunden sein kann, bedeutet

mit einem Mol Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel

NC-CH₂-COOR²

in der R für einen aliphatischen oder aromatischen Rest steht

bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 120⁰C, vorzugsweise 10 bis 100 C, vorzugsweise in einem flüssigen Medium und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind neu und haben die allgemeine Formel

OR¹ OR¹

J C¹

A /\

NN NN

I I ^ I! I

R-O-C" G=O r RO — C C—OH

C C

CN CN

wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und R gleich oder verschieden von R sein kann, aber den gleichen Bedeutungsumfang wie R haben soll.

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Das Verfahren sei an Hand der folgenden beispielhaften Gleichung erläutert:

ROCN + NG-CH₂-COOR'

NH

RO-C

R¹OCN

COOR

CN

OR¹ N NH

!I

RO-C C=O /

C I

CN

OR I

OR

R²OH

RO-C

,C-OH

CN

Das Verfahren kann in einem Schritt durch Umsetzung von 2 Mol ROCK mit 1 Mol Cyanessigsäureester durchgeführt werden, wobei dann R=R ist. Man kann aber auch zunächst gemäß Deutscher

Patentschrift (Patentanmeldung F 46 002 IV b / 12 o)

das Zwischenprodukt I herstellen und dieses mit einem weiteren Mol Cyansäureester in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführen.

Halogenalkylreste R sind z.B. Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise in ß-Stellung Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome tragen.

Als aromatische Reste R kommen aromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen im Ringsystem in Betracht. Die aromatischen Reste R können als Sub3tituenten beispielsweise tragen: Alkyl-, Aryl-, Alkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Halogen-, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Carbonyl-, Carboxyl-, Carbonester-, -amid-, Sulfonyl., SuIfonester-, -amid-, Acyl-, Cyano-, Rhodamid-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto- oder Acylcerkapto-Gruppen. Ferner können die aromatischen Reste mit 5- oder 6-gliedrigen Ringsystemen, die auch Heteroatome wie N, 0 oder S enthalten können, verbunden sein.

BAD ORJGiNAL

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Die als Ausrangsverbindungen verwendeten Cyansäureester sind bekannt. Es können für das erfindungsgerr.äße Verfahren z.B. folgende Cyansäureester eingesetzt werden:

Phenylcyanat, Mono- und Polyalkylphenylcyanate wie 3-Methyl-, 4-Isododecyl-, 4-Oyclohexyl-, 2-ter.Butyl-, 3-Trifluormethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,5-Dirr.ethyl-, 2,6-Diäthyl-, 4-Allyl-2-methoxyphenylcyanat; Arylphenylcyanate wie 4-Cyanatodiphenyl; Dialkylaminophenylcyanate v.ie 4-Dimethylarr.ino-, 4-Mmethylamino-3-methylphenylcyanat; Acylarainophenylcyanate wie Acetylaminophenylcyanat; Nitrophenylcyanate wie 4-Nitro-, 3-Nitro-, 4-Nitro-3-methyl, 3-Nitro-6-methyl-phenylcyanat; Halogenphenylcyanate wie 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2,4-Dichlor-, 2,6-Dichlor-, 3-Brom-, 4-Fluor-, 4-Jod-, 2-Chlor-6-methylphenylcyanat; Cyanatophenylcarbonsäure, -ester, -amide wie 4-Cyanatobenzoesäure, 2-Cyanatobenzoesäure-äthylester, 2-Cyanatobenzoesäuremorpholid und -diäthylaraid; Cyanatophenylsulfonsrlure, -ester, -amide wie 4-Cyanatobenzolsulfonsäure; Alkoxaphenylcyanate wie 2-I.!ethoxy-, 3-:-Iethoxy-, 4-Isopropoxyphenylcyanat; Phenoxyphenylcyanate v.ie 4-Cyanatodiphenyläther; Acyloxyphenylcyanate v.ie jJ-Acetoxyphenylcyanat; Acylphenylcyanate wie 4-Acetylphenylcyanat; 4-I-ethylmerkapto-phenylcyanat und 3-N,!i-Dir,ethylcarbamylphenyl-cyanat; sowie d.- und i3-Naphthylcyanat und Ghinolincyanate wie 5-3yanatochinolin, und die Cyansäureester beispielsweise folgender Alkohole; β,β,β-Trichloräthylalkohol, ß,i?, ß-Trifluoräthylalkohol, β,β,β-Tribromäthylalkohol, β,β-Bichloräthylalkohol, H(CF₂-CF₂)₅ CH₂OH.

Als Cyanessigester können, gegebenenfalls in Form ihrer Salze wie Natriun-, Kalium- oder Lithium-Salze, beispielsweise verwendet werden: Cyanessigscure-methylester, -äthylester, -isopropylester, -n-propylester, -iso-butylester, -tert.butylester, -hexylester, -dodecylester, -phenylester.

Als Verdünnungsmittel kommen z.B. organische Lösungsmittel wie Alkohole, Ketone, Äther, Nitrile, Ester, Amide, aromatische und aliphatische, gegebenenfalls nitrierte oder halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Y.asser in Betracht. Es seien hier beispiels-

-3-

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if

weise genannt: Methanol, Aethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril, Essigester, Dirne thy If ormamid, Benzol, Petroläther, Nitrobenzol, Nitromethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol.

Als die Reaktion fördernde Basen können beispielsweise in katalytischen bis molaren Mengen zugesetzt werden: Alkalihydroxide, -carbonate, -amide, -hydride, -alkoholate, -metalle, z.B. KaOH, KOH, Na₂CO₅, NaNH₂, NaH, NaOCII₅, Na oder tert. Amine wie z.B. Triethylamin.

Bei einstufiger Verfahrensweise werden zweckmäßig die Komponenten in einem Verdünnungsmittel in Gegenwart einer Base zur Umsetzung gebracht. Im Regelfall fallen die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Form ihrer Salze, aus und können von den in Lösung bleibenden mitentstehenden 1:1 Additionsprodukten der Formel I durch Absaugen abgetrennt werden. Die Überführung der Salze in die freien Verbindungen erfolgt durch Ansäuern.

Bei der 2-stufigen Verfahrensweise, die wegen der Variationsmöglichkeiten für R und R und der besseren Ausbeuten im allgemeinen vorzuziehen ist, setzt man die nach der Deutschen Patentschrift (Patentanmeldung P 46 002 IV b / 12 0) gewonnenen Zwischenprodukte mit einen weiteren Mol eines Cyanates durch Zusammengehen in einem flüssigen liedium, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, um und isoliert die Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer Salze und gegebenenfalls nach Einengen des Lösungsmittels, durch Absaugen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für Pharmazeutika.

Le A 9579 - 4 - _ΒΑχ>

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Beispiel 1

NH ^CN —0-C-CH werden zusam

men mit 2,38 g (0,02 Hol) Phenylcyanat in 15 ml Aceton vorgelegt und 10 Tropfen Triäthylarain zugesetzt. Temperaturanstieg auf 48 C. Man heizt noch 10 Ivlinuten auf 55 - 58 C und saugt nach Erkalten das als Triäthylamrconiumsalz angefallene Endprodukt ab:

,υ— </ \\-u—ν

P.: 176 - 178⁰C, Ausbeute: 5,j5 g (= 63 $> der Theorie) Analyse: C₂₄H₂₈N₄O₃ (Molgewicht 420)

CHN 0 Molgewicht

Ber.: 68,50 f° 6,78y« 15,30 f» 11 ,40 56 420

Gef.: 68,44 ^ 6,95^ '3,^3 ^S 11,4-9 >S 417

Beispiel 2

6f5 g (0,05 Mol) Cyanessigsäureäthylester und 15,3 g (0,1 !."!öl) 4-Chlorphenylcyanat werden in 30 nil Aceton gelöst und tropfenweise Triäthylacin zugegeben. (Insgesamt 4 ml). Exotherme Reaktion. Das

Le A 9579 - 5 -

_BAD OBlGWAU 9098^3/1646

fällt aus und wird durch Absaugen isoliert.

F. 205 - 208⁰C, Ausbeute: 8,3 g (= 35 # der Theorie),

Analyse: ^23^H24^C12^N4°3 (Molgewicht 475)

C H , Cl N 0 '

Ber.: 58,10$ 5,05 # 14,90 $ 11,3OjS 10,10 =4 Gef.: 58,53 a> 5,40 $ 14,65 $ 11,80 $ 10,18 #

Das Filtrat enthält 5 g (= 38 ;S der Theorie) des 1:1 Additionsproduktes

NH /CN vom F.: 189°C

Cl-// Vy-O -C- CH

Identifiziert durch Vergleich mit einem authentischen Küster.

Beispiel 3

Analog Beispiel 2 erhält man beim Umsatz von Cyanessigester und 2,4-Dirnethylphenylcyanat in Benzol bei 86⁰C in Gegenwart von Triäthylamin das Triäthylammcniumsalz des

CH,

CH₃

H₃C-// \\—C

Mit verdünnter Salzsäure wird schwach angesäuert und die freie Verbindung vom F. 265 - 268⁰C erhalten.

Analyse: C₂₁H₁QN₃O₇ (Molgewicht 361)

CHN 0

Ber.: 69,80$ 5,30$ 11,60$ 13,30$ Gef.: 69,87 $ 5,42 $ 11,66 $ 13,35 $

£S-A_ä57a - 6 - _{BAD 0RlGlNAL}

9 0 9 5 4 3/"

Beispiel 4

Analog Beispiel 3 entsteht bei Anwendung von 4-Methylphenylcyanat statt 2,4-Dimethylphenylcyanat in Aceton bei 35°C das

Oll ι _o—σ ο — oh \/

CN

vom F.: 293 - 296⁰C

Analyse: C₁QH₁₅N₅O, (Molgewicht 333)

CHN

Ber.: 68,50$ 4,50$ 12,60$ 14,40$ Gef.: 68,38 $ 4,53 $ 12,84 $ 14,69 $

Beispiel 5

Das analog Beispiel 2 aus Phenylcyanat und Cyanessigsäureäthylester entstandene

OC₆H₅

/Λ

N N

Ii I

Hj-C.-O-C C-OH

⁵ \/

schmilzt bei 233 bis 235⁰C und hat folgende Analyse: C₁₇H₁₁N₃O₅ (Iiol.-Gewicht 305)

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909843/ 1646 _BAD ORIGINAL

	C	p of.	3	H	1	3	N	*	1	5	O
	66	,67 #	3	,6 *	1	2	,8 %		1	5	,25
Ber.:	66	6		,91 *			,79 i			,85
Gef. :	Beispiel

JH CN

1.1,6 β (0,05 Mol) C₆H₅O-C - CH - COOC₂II₅ und 6,65 g (0,05 Mol) 4-Methylphenylcyanat werden in 40 ml Aceton gelöst und 7,5 ml Triäthylamin zugegeben. Temperaturanstieg von 19 auf 30 C. Nach 10-minütigem Erhitzen auf 60⁰C wird abgekühlt, das Aceton eingeengt und das langsam krißtallisierende Produkt abgesaugt. Ausbeute: 12 g (=57 i° der Theorie) an

f/ WO-C C-OH

C CN

C Analyse: C₂₄H₂₈N₄O, (KoI.-Gewicht 420)

vom F.: 131 bis 132⁰C

CHN

Ber.: 68,5 £ 6,78 # 13,3 1» 11,4/« Gef.: 68,78 £ 6,63/» 13,37 1> 11,93

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Claims

Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von 2,4-Bis-aroxy (bzw.alkoxy)-5-" cyano-6-hyclroxy-pyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man Mol Cyansäureester der allgemeinen Formel

ROCN

in der R einen Halogenalkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, der auch mit heterocyclischen Resten verbunden sein kann, bedeutet, mit einem Mol Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel

NC CH₂ COOR²

in der R für einen aliphatischen oder aromatischen Rest steht,

bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 12O⁰C, vorzugsweise in einem flüssigen Medium und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nan die Reaktion in 2 Stufen durchführt, wobei man in erster Stufe aus 1 Mol Cyansäureester ROClI und 1 Mol Cyanessigsäure-

P
ester NC-CHp-COOR ein Zwischenprodukt der Formel

NH
R _ ο — C — CH

in der R einen Halogenalkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, der auch mit heterocyclischen Resten verbunden sein kann, bedeutet und

ρ
R für einen aliphatischen oder aromatischen Rest steht,

herstellt und dieses in zweiter Stufe mit 1 UoI eines Cyansäureesters R OCN umsetzt, wobei R den gleichen Bedeutungsumfang wie R haben kann und gleich oder umgleich R sein kann.

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909843/1646 T— - V "h T "r 1 Thin tin

5) 2,4-Bis-aroxy <b». -alkoxyJ-S-cyano-e-hydroxypyrinidi« der

allgemeinen Formel

Λ ^/

N N ^

ϊ 1-ΟΗ *-°-

in der R und H¹ die in Anspruch 2 an_Se_£ebene Bedeutung haben.

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909-Η3/13ΑΘ