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VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON PYRIMIDIN-DERIVATEN Gemäß einem eigenen
älteren Vorschlag können 2, 4-Bis-aroxy (bzw. alkoxy)-5-cyano-6-hydroxy-pyrimidine
durch Umsetzung von Cyanessigester mit 2 Mol eines Cyansäureesters in 1-oder 2-stufiger
Reaktion erhalten werden. Der RingschluB erfolgt dabei über die COOR-Gruppe des
Cyanessigesters gemäß Deutsche Patentschrift....... (Patentanmeldung F 46 739 IV
d/12 p ; Angewandte Chemie 77, 913 (1965)).
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man neuartige Pyrimidin-Derivate
erhält, wenn man 1 Mol eines Benzoylessigsäureesters der allgemeinen Formel I
in der Ri für einen aliphatischen Kohlenwasserstoff-oder gegebenenfalls substituierten
aromatischen Rest steht und R2 Wasserstoff oder N02 bedeutet, wobei aber mindestens
ein Rest R2 N02 bedeuten muß, gegebenenfalls in 2 Stufen, mit 2 Mol Cyansäureester
der allgemeinen Formel
ROCK in der R einen Halogenalkyl-oder einen
gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, der auch mit heterocyclischen Resten
verbunden sein kann, bedeutet, im Temperaturbereich von etwa-20 bis etwa +120°C,
vorzugsweise in einem flüssigen Medium und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base
zu den Pyrimidinen der allgemeinen Formel
in welcher R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und'gleich oder verschieden
von R sein kann, aber den gleichen Bedeutungaumfang wie R hat, umsetzt.
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Bei dem erfindungagemäBen Verfahren erfolgt somit die RingschluBreaktion
unter Einbeziehung der Ketogruppe des Benzoylrestes.
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Das Verfahren wird zweckmäBig so ausgeführt, daß man zunächst ein
Mol Cyansäureester der allgemeinen Formel ROCN in der R die oben angegebene Bedeutung
besitzt,
gemäß Deutscher Patentschrift....... (Patentanmeldung F
46 002 IVb/12o) mit einem Mol Benzoylessigester der allgemeinen Formel I zu einer
Zwischenverbindung
umsetzt, und diese dann mit einem weiteren Mol Cyansäureester der allgemeinen Formel
R'OCN in der R'gleich oder verechieden von R sein kann, aber den gleichen Bedeutungsumfang
wie R haben soll in die erfindungsgemä8 erhältlichen Verbindungen überführt.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in einem ssigen Medium im Temperaturbereich
von etwa-20 bis etwa +120°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, durchgeführt.
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Das erfindungsgemäBe Verfahren sei am Beispiel der zweistufigen Umsetzung
von 4-Nitrobenzoylessigsäureäthylester mit 4-Methylphenylcyanat und Phenylcyanat
erläutert :
Pyrimidin-Derivate der eingangs angefUhrten allgemeinen Formel, in denen R = R'ist,
kann man auch in einstufiger Arbeitsweise durch Umsatz von 2 Mol ROCN mit 1 Mol
I herßtellen.
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Halogenalkylreste R sind z. B. Kohlenwasserstoffreste mit bis su 12
Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise in B-Stellung Chlor-, Brom-, Fluor-oder Jodatome
tragen.
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Ale aromatische Reste R kommen aromatische Kohlenwasserstoffreste
mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen im Ringsystem in Betracht. Die aromatischen Reste
R können als Substituenten beispielsweise tragen : Alkyl-, Aryl-, Alkylamino-, Acylamino-,
Nitro-, Halogen-, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Carbonyl-, Carboxyl-, Carbonester-,-amid-,
Sulfonyl-, Sulfonester-,-amid-, Acyl-, Cyano-, Rhodamid-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto-oder
Acylmerkapto-Gruppen. Ferner können die aromatischen Reste R mit 5-oder 6-gliedrigen
Ringsystemen, die auch Heteroatome-wie N, 0 oder S enthalten können, verbunden sein.
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Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Cyansäureester sind bekannt.
Es können fUr das erfindungsgemäBe Verfahren z. B. folgende Cyansäureester eingesetzt
werden : Phenylcyanat, Mono-und Polyalkylphenylcyanate wie 3-Methyl-, 4-Isododecyl-,
4-Cyclohexyl-, 2-ter. Butyl-, 3-Trifluormethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,5-Dime thyl-,
2,6-Di2thyl-, 4-Allyl-2-methoxy-, phenylcyanat ; Arylphenylcyanate wie 4-Cyanatodiphenyl
; Dialkylaminophenylcyanate wie 4-Dimethylamino-, 4-Dimethylamino-3-methylphenylcyanat
; Acylaminophenylcyanate wie Acetylaminophenylcyanat ; Nitrophenylcyanate wie 4-Nitro-,
3-Nitro-, 4-Nitro-3-methyl, 3-Nitro-6-methyl-phenylcyanat ; Halogenphenylcyanate
wie 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2, 4-Dichlor-, 2, 6-Dichlor-, 3-Brom-, 4-Fluor-,
4-Jod-, 2-Chlor-6-methylphenylcyanat ; Cyanatophenylcarbonsäure, -ester, -amide
wie 4-Cyanatobenzoesäure, 2-Cyanatobenzoesäure-äthylester, 2-Cyanatobenzoesäuremorpholid
und-diCthylamid ; Cyanatophenylsulfonsäure,-ester,-amide wie 4-Cyanatobenzolsulfonsäure
; Alkoxyphenylcyanate wie 2-Methozy-, 3-Methoxy-, 4-Isopropoxyphenylcyanat ; Phenoxyphenylcyanate
wie 4-Cyanatodiphenyläther ; Acyloxyphenylcyanate wie 3-Acetoxyphenylcyanat ; Acylphenylcyanate
wie 4-Acetylphenylcyanat ; 4-Methylmerkapto-phenylcyanat und 3-N, N-Dime thylcarbamylphenyl-cyanat;
sowie α- und B-Naphthylcyanat und Chinolincyanate wie 5-Cyanatochinolin, und
die Cyansäureester beispielsweise folgender Alkohole : ß,ß,ß-Trichloräthylalkohol,
ß,ß,ß-Trifluoräthylalkohol, ß,ß,ß-Tribromäthylalkohol, 898--Dichlordthylalkohol,
H (CF 2-CF2) 5 CH20H.
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Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste Ri seien vorzugsweise aliphatische
Reste mit 1-20 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatische Reste mit 5, 6t 7, 8, 10 oder
12 Kohlenstoffatomen im Ringsystem genannt, als gegebenenfalls substituierte aromatische
Reste vorzugsweise solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Ringsystem. Der aromatische
Rest kann gegebenenfalls ein-oder auch mehrfach substituiert sein. Als Substituenten
seien
beispielsweise genannt : niedere Alkyl-oder Alkoxyreste (vorzugsweise mit 1 -4 Kohlenstoffatomen),
Nitro, Cyano, Halogen (Fluor, Chlore Brom) Acylamino (vorzugsweise niederer Fettsurerest
ale Acylgruppe) oder die S02-Alkylgruppe (Alkyl vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome),
sowie der SO2-Phenylrest, welcher gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen
(vorsugsweise Fluor, Chlor, Brom) substituiert sein kann.
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Als substituierte Benzoylessigester können, gegebenenfalls in Form
ihrer Salze wie Natrium, Kalium oder Lithium-Salze, beispielaweise die Methyl-,
Xthyl-, iso-Propyl, n-Propyl-, iso-Butyl-, tert.-Butyl-, hexyl-, Dodecyl-, Phenyl-oder
Naphthyl-ester folgender Benzoylessigsäuren Verwendung finden : 2-, 3-oder 4-Nitrobenzoylessigsäure,
2, 4-, 3, 5-, 2, 5-, 2, 3-, 2,6-, 3,4-Dinitrobenzoylessigsäure, Trinitrobenzoylessigsäure.
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Als Verdünnungsmittel kommen z. B. organische Lösungsmittel wie Alkohole,
Ketone, Äther, Nitrile, Ester, Amide, aromatische und aliphatische, gegebenenfalls
nitrierte oder halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Wasser in Betracht. Es seien
hier beispielsweise genannt : Methanol, Äthanol, Aceton, Diäthyläther, Acetonitril,
Essigester, Dimethylformamid, Benzol, Petroläther, Nitrobenzol, Nitromethan, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol.
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Als die Reaktion fördernde Basen können beispielsweise in katalytischen
bis molaren Mengen zugesetzt werdens Alkalihydroxide, -carbonate, -amide, -hydride,
-alkoholate, -metalle, z. B. NaOH, KOH, Na2CO3, NaNH2, NaH, NaOCH3, Na oder tert.
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Amine wie z. B. Triäthylamin.
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Bei einstufiger Verfahrensweise werden zweckmäßig die Komponenten
in einem Verdünnungsmittel in Gegenwart einer Base zur Umsetzung gebracht. Im Regelfall
fallen die erfindungagemäBen Verbindungen, gegebenenfalls in Form ihrer Salze, aus
und
können von den in Lösung bleibenden mitentatehenden 1sl Additionsprodukten der Formel
II durch Absaugen abgetrennt werden. Die Überführung der Salze in die freien Verbindungen
erfolgt durch Ansäuern.
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Bei der 2-stufigen Verfahrensweise, die wegen der Variationsaöglichkeiten
fUr R und R'und der besseren Ausbeuten im allg vorzuziehen ist, setzt man die nach
der Deutschen Patenischrift . ... ... (Patentanmeldung P 46 002 IV b/12 o) gewonnenen
Zwischenprodukte mit einem weiteren Mol eines Cyanates durch Zusammengeben in einem
flüssigen Kedium, gegebenenfalls in Gegenwart einer Basé, um und isoliert die Endprodukte,
gegebenenfalls in Form ibrer Salze und gegebenenfalls nach Einengen des Lösungsmittels,
durch Absaugen.
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Die erfindungsgemä# beratellbaren neuen Verbindungen sind wertvolle
Zwischenprodukte fUr Pharmazeutika.
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Beispiel 1 2 g (5, 4 Mol) der Verbindung
werden in 5 ml Aceton vorgelegt und mit 1,4 g (Überschu#) Phenylcyanat und 3 Tropfen
wäßriger konzentrierter Natronlauge versetzt. Es trat beim Erwärmen deutliche exotherme
Reaktion auf (50°C). Nach Abkühlen fiel die Verbindung der Formel
nach Yerdünnen mit Wasser aus. Nach Absaugen und Neutralwaschen : 2, 2 g (=87 %
der Theorie) F. : 157°C (aus Äthanol).
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Analyse : C26H21N306 (Molgewicht 471) C H N 0 Ber. : 66,20 % 4,47
% 20,40 % 8,91 % Gef. : 66,25 % 4,58 % 20,47 % 8,97 % Die Ausgangsverbindung ist
wie folgt erhalten worden : Aquimolare Mengen (0, 1 Mol) 4-Nitrobenzoyl-essigsäureäthylester
und 2-Methylphenylcyanat wurden in 60 ml Aceton vorgelegt und bei 10°C eine Losung
von 10, 6 g (0, 1 Mol) Soda in 60 ml Wasser eingetropft. Das ausgefallene
wurde durch Absaugen isoliert. P. s 170-172°C.
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Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man mit 1, 5 g 2-Methylphenylcyanat
statt
1, 4 g Phenylcyanat 1, 35 g (= 51 % der Theorie) das
vom F. : 149, 5-150°C (aus Alkohol) Analyse: C27H23N3O6 (Molgewicht 485) C H N 0
Ber. : 66,80 % 4,75 % 8,66 % 19,80 % Gef. : 66,76 % 5,07 % 8,60 % 19.92 % In einstufigem
Umsatz von 1 Mol 4~Nitrobenzoylessigsäureäthylester mit 2 Mol 2-Methylphenylcyanat
in Aceton bei 25-50°C erhält man das gleiche Produkt.
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Identifizierung durch Mischschmelzpunkt und IR-Spektren-Vergleich.
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Beispiel 3 Analog Beispiel 1 erhält man mit 1, 5 g 3-Chlorphenylcyanat
statt 1, 4 g Phenylcyanat 1, 8 g (= 66 % der Theorie) das
vom F. : 139-140°C (aus Alkohol) Analyse: C26H19ClN3O6 (Molgewicht 504, 5) C H Cl
N O Ber.: 61,80 % 3,78 % 7,05 % 8,32 % 19,00 % Gef.: 61,34 % 4,01 % 6,80 % 8,46
% 19,16 % Beispiel 4 Analog Beispiel 1 erhält man mit 1, 4 g 4-Methylphenylcyanat
statt 1, 4 g Phenylcyanat 2, 4 g (= 91 % der Theorie) das
vom F. : 136,5 - 138,5°C (aus Alkohol) Analyse : C27H23N3O6 (Molgewicht 485)
CHN'''0
Ber. : 66,80 % 4,75 % 8,66 % 19,80 % Gef. s 67,09 % 4,72 % 8,68 % 19,83 % Beispiel
5 Analog Beispiel 1 erhält man mit 1, 7 g Trichloräthylcyanat statt 1, 4 g Phenylcyanat
bei 60°C 2, g (= 85 % der Theorie) das
vom F. : 125,5 - 127°C (aus Alkohol) Analyse: C22H18Cl3N3O6 (Molgewicht 526,5) C
H Cl N O Ber.: 50,20 % 3,42 % 20,30 % 7,98 % 18,30 % Gef.: 50,30 % 3,45 % 20,20
% 8,00 % 18,10 % Beispiel 6 31 g (0913 Mol) 4-Nitrobenzoylessigsäureäthylester und
14, 6 g Soda werden in Wasser vorgelegt und 46 g (O, 26 Mol)B,B,B-Trichloräthylcyanat
unter KUhlung zugegeben. Zur besseren LU-sung gibt man-30 ml Xthanol zu und rEhrt
noch 30 Minuten nach.
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Das etwas klebrige Produkt wird abgesaugt, mit Masser neutral gewaschen
und aus Alkohol mit A-Kohle umkristallisiert.
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Ausbeute an
29, 5 g (= 40 % der Theorie) F. : 143 bis 144°C (aus Propanol) Analyse : C17H13Cl6N3O6
(Mol.-Gewicht 568) CI H1 N 0 Ber. : 35, 9 % 2,29 % 37,5 % 7,38 % 16.9 % Gef. : 35,98%
2,46 % 37,48% 7,34 % 16,52%