DE1543391B2

DE1543391B2 - l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3isopropylaminopropan und dessen Salze

Info

Publication number: DE1543391B2
Application number: DE19661543391
Authority: DE
Inventors: Albrecht Dr. 6500 Mainz Engelhardt; Herbert Dr. Koeppe; Gerhard Dr. 2000 Wedel Ludwig; Karl Prof. Dr. Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1966-12-30
Filing date: 1966-12-30
Publication date: 1974-10-17
Also published as: AT286266B; ES366896A1; AT282591B; AT282590B; ES366890A1; DE1543391A1; ES366888A1; DE1543391C3; AT286265B

Description

—CH₂-NH-I-C₃H₇ (I)

²°

sowie von dessen Säureadditionssaizen, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

d) in ein primäres Amin der Formel

CN ^: '.,..,■ ; ν .'■ ' ■■■■..-.

OCH₂-CHOH-Ch₂-NH₂ (VI)

durch Umsetzung mit Isopropylhalogeniden oder durch reduktive Alkylierung mit Hilfe von Wasserstoff und Aceton den Isopropylrest einführt, oder daß man

e) eine leicht entfernbare Schutzgruppe aus Verbindungen der Formel

CN

/~\-OCH₂-CH-CH₂-NH-I-C₃H₇ (VII)

O-G

in der G eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, eliminiert; daß man die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt und daß man das Racemat gegebenenfalls auf übliche Weise in die optischen Antipoden spaltet.

CN

A-OCH₂-;

in der Z die Gruppe

(II)

CHOH-CH₂-HaI

30

35

40

(Hal = Halogenatom) bedeutet, mit Ν,Ν'-Diisopropylharnstoff

i-C₃H₇—HN—C—NH—i-C₃H₇ (III) O

umsetzt, oder daß man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Isopropylamin umsetzt, oder daß man

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

45

CN

(IV)

in der Kt ein Wasserstoffatom oder ein Kation bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-CH₂-NH-I-C₃H₇

(V)

in der Z die obengenannte Bedeutung besitzt, umsetzt, oder daß man

Im Hauptpatent 1 493 490 werden neue !-(Nitrilophenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropy laminopropane der allgemeinen Formel

^NC

OCH₂-CH-CH₂-NH-I-C₃H₇
OH

und deren Säureadditionssalze mit bradycardischer und N-Isopropyl-noradrenalin-antagonistischer Wirkung unter Schutz gestellt.

Es wurde nun gefunden, daß das l-(2-NitriIophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan der allgemeinen Formel
CN

OCH₂-CHOH-CH₂-NH-I-C₃H₇ (I)

und seine Salze diese wertvollen Eigenschaften besonders ausgeprägt besitzt.

Die neue Verbindung kann in folgender Weise hergestellt werden:

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
CN

55

OCH₇-Z

(Π)

in der Z die Gruppe

60

65

CXJ CU

-CHOH-CH₂-HaI

(Hai = Halogenatom) bedeutet, mit N,N'-DiisopropylharnstofT.

Dabei bildet sich direkt in einer Stufe in sehr guter Ausbeute die gewünschte Verbindung der Formel I.

Man läßt die Reaktion am besten in einem hochsiedenden inerten organischen Lösungsmittel wie Tetralin, Dekalin, Benzonitril, Paraffinöl, Naphthalin oder chlorierten Aromaten oder in der Schmelze bei Temperaturen zwischen 150 und 220⁰C, vorzugsweise 180 und 200⁰C, ablaufen. Die Verwendung von nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie Tetralin bietet dabei den Vorteil, daß die basischen Anteile durch Extraktion mit sauren wäßrigen Lösungen direkt isoliert werden können. Außerdem kann dann die Reaktionszeit unter einer Stunde bleiben, während in der Schmelze längere Reaktionszeiten zweckmäßig sind.' ' ' ^: - '■ ^: ■ ; ■ ^:" '■'■■', ·^:: -■■■■■■ ''^: '· ■

Katalysatoren sind zur Durchführung der Reaktion nicht erforderlich. Bei der Verwendung der Epoxide II als Ausgangsmaterial kann jedoch die Ausbeute durch saure Katalysatoren, z. B. HCl oder HBr, gesteigert werden, was auf eine öffnung des Oxiran-Rings unter Bildung eines Halogenhydrins der Formel II hindeutet.

Die neuen Verbindungen können auch nach anderen üblichen Methoden hergestellt werden, wobei sich folgende Verfahren besonders bewährt haben:

b) Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Isopropylamin in der für derartige Reaktionen üblichen Weise.

c) Umsetzung einer Verbindung der Formel

CN

OKt

in der Kt ein Wasserstoffatom oder ein Kation, beispielsweise das Ion eines Alkalimetalls bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

Z-CH₂-NH-I-C₃H₇

in der Z die obige Bedeutung besitzt.

d) Einführung des Isopropylrestes in ein primäres Amin der Formel

CN

OCH₂- CHOH—CH₂- NH₂

auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Isopropylhalogeniden oder durch reduktive Alkylierung mit Hilfe von Wasserstoff und Aceton.

e) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel

weise analog den in folgenden Literaturstellen beschriebenen Verfahren:

Journal of pharm. med. Chem., Bd. 5, S. 69 bis 76 (1962),

Journal pharm. pharmacol., Bd. 5, S. 359 bis 369

(1963),
Journal pharm. pharmacol., Bd. 9, S. 10 bis 19

(1957), ν··:-:

ιό Britische Patentschrift 894189, ^!

Chemical Abstracts Bd. 58, S. 3337c (1962), sowie Houben/Weyl, 1. und 2. Auflage. ■.·■;-.

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung besitzt an der —CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommt daher in Form des Racemats wie auch der optisch aktiven Antipoden von Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder das erhaltene Racemat auf übliche Weise, beispielsweise mit Hilfe von Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in die optischen Antipoden spaltet.

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung kann in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon-, Malein-, Essig-, Oxal-, Milchoder Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.

Die erfindungsgemäße Verbindung (bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze) hat (bzw. haben) wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische Eigenschaften und kann daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Die Verbindung hat insbesondere bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung und bezüglich der antagonistischen (IV) 40 Wirkung gegenüber Isoprenalin (WHO) = 1-(3,4-Dihydroxyl) - 1 - hydroxy - 2 - isopropylaminoäthan als wesentlich wirksamer erwiesen als das bekannte 1 - Toloxy - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropan. überdies tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und läßt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern. Auch die blutdrucksenkenden (V) Eigenschaften der Verbindung sind therapeutisch

interessant.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist ferner bezüglich ihrer bradycardischen Eigenwirkung und wegen ihrer geringeren Toxizität auch dem im Hauptpatent beschriebenen Isomeren deutlich überlegen, was aus folgender Tabelle hervorgeht:

55

(III)

CN

OCH₂-CH-CH₂-NH-I-C₃H₇ (VI)
O—G

60

in der G eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe (beispielsweise eine Acetylgruppe) bedeutet.

Die Ausgangsverbindungen der Verfahren a) bis e) sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Methoden gewonnen werden, beispiels-65

	Bradycardische	Toxizität
Substanz	Eigenwirkung	(LD₅₀
(als HCl-SaIz)		mg/kg
		s. c. an der
		Maus)
Erfindungsgemäß:
1 -(2-Nitrilophenoxy)-
2-hydroxy-3-isopro-	114fachDCI*)
pylaminopropan ....	860

*) Der Test erfolgte an lebenden Meerschweinchen. Als Standardsubstanz diente das l-(3,4-Dichlorphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylamino-äthan (DCI), dessen Wirkung gleich 1 gesetzt wurde.

Fortsetzung

Substanz
(als HCl-SaIz)

Gemäß Hauptpatent:
l-(3-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopro-
pylaminopropan ...
1 -(4-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan ...

Bradycardische Eigenwirkung

8fach DCI

36fach DCI

Toxizität (LD₅₀ mg/kg

s. c. an der Maus)

830

585

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindung liegt bei 1 bis 150 mg; vorzugsweise bei 5 bis 50 mg (oral) bzw. 1 bis 20 mg (parenteral).

Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan · HCl

26,2 g (0,15MoI) l-(2-Nitrilophenoxy)-2,3-propanepoxid werden in 150 ml Äthanol gelöst, 23,6 g (0,4 Mol) Isopropylamin zugegeben und nach lOstündigem Stehen bei Raumtemperatur 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure digeriert und vom Unlöslichen abgesaugt. Die saure wäßrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, die ölig ausfallende Base mehrmals mit Äther extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Es verbleiben 26 g an rohem 1 - (2 - Ni trilophenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropan, das aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert wird. Das Kristallisat wird in Alkohol gelöst, mit ätherischer HCl versetzt und das sich abscheidende kristalline Hydrochlorid abfiltriert. Fp. 133 bis 135⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1.1- Nitrilophenoxy - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropane und deren Säureadditionssalze nach Hauptpatent 1 493 490, gek e η nzei c line t durch das 1 - (2 - Nitrilophenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropan und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

2. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend «o als Wirkstoff die Verbindung der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. .-·.-... ...

3. Verfahren zur Herstellung von l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan der Formel