DE1543391A1

DE1543391A1 - 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salze

Info

Publication number: DE1543391A1
Application number: DE19661543391
Authority: DE
Inventors: Albrecht Dr Engelhardt; Herbert Dr Koeppe; Gerhard Dr Ludwig; Karl Prof Dr Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1966-12-30
Filing date: 1966-12-30
Publication date: 1971-10-07
Also published as: AT286266B; ES366896A1; AT282591B; AT282590B; ES366890A1; ES366888A1; DE1543391C3; DE1543391B2; AT286265B

Description

1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salze Die Erfindung betrifft 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan der Formel und seine Salze, seine Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu seiner Herstellung. Die neue Verbindung kann in folgender Weise hergestellt werden : 1. Umsetzung einer Verbindung der Formel in der Z die Gruppe oder-CHOH-CH2-Hal (Hal = Halogenatom) bedeutet, mit N,N'-Diisopropylharnstoff: Dabei bildet sich direkt in einer Stufe in sehr guter Ausbeute die gewünschte Verbindung der Formel I.
Man lABt die Reaktion am besten in einem hochsiedenden inerten organischen Lösungsmittel wie Tetralin, Dekalin, Benzonitril, Paraffinöl, Naphthalin oder chlorierten Aromaten oder in der Schmelze bei Temperaturen zwischen 150-220°C, vorzugsweise 180-200°C, ablaufen. Die Verwendung von nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie Tetralin bietet dabei den Vorteil, daß die basischen Anteile durch Extraktion mit sauren wäBrigen Lösungen direkt isoliert werden können. Außerdem kann dann die Reaktionszeit unter einer Stunde bleiben, während in der Schmelze längere Reaktionszeiten zweckmäßig sind.
Katalysatoren sind zur DurchfW=ung der Reaktion nicht erforderlich. Bei der Verwendung der Epoxide II als Ausgangsmaterial kann jedoch die Ausbeute durch Verwendung saurer Katalysatoren, z. B. HC1 oder HBr, gesteigert werden, was auf eine Öffnung des Oxiran-Rings unter Bildung eines Halogenhydrins der Formel II hindeutet.
Die neuen Verbindungen können auch nach anderen dblichen Methoden hergestellt werden, wobei sich folgende Verfahren besonders bewährt haben : 2. Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Isopropylamin in der fü derartige Reaktionen üblichen Weise.
3. Einfuhrung des Isopropylrestes in ein primäres Amin der Formel auf Ubliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Isopropylhalogeniden oder durch reduktive Alkylierung mittels Wasserstoff und Aceton.
4. Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel in der G eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe (beispielsweise eine Acetalgruppe) bedeutet.
Die Ausgangsverbindungen der Verfahren 1 bis 4 sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Methoden gewonnen werden, beispielsweise analog den in folgenden Literaturstellen beschriebenen Verfahren : Journal of pharm. med. Chem., Band 5, S. 69-76 (1962) Journal pharm. pharmacol., Band 5, S. 359-369 (1963) Journal pharm. pharmacol., Band 9, S. 10-19 (1957) Britisches Patent 894 189 Chemical Abstracts Band 58, S. 3337c (1962) sowie Houben/Weyl, l. und 2. Auflage.
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung besitzt an der-CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommt daher in Form des Racemats wie auch der optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder das erhaltene Racemat auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in die optischen Antipoden spaltet.
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung kann in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung (bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze) hat wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische Eigenschaften und kann daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkrantefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Die Verbindung hat sich insbesondere bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung und bezüglich der aludrin-antagonistischen Wirkung =l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-lhydroxy-2-isopropylaminoäthan~als wesentlich wirksamer erwiesen als das bekannte 1-Toloxy-2-hydroxy-5-isopropylaminopropan. uberdies-tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und läßt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus stigern. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindung sind therapeutisch interessant.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindung liegt bei 1-150 mg ; vorzugsweise bei 5-50 mg (oral) bzw.
1-20 mg (parenteral).
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Ver-. bindung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tablette, Dragées oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfinung, ohne sie zu beschränken : Beispiel 1 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. HC1 26, 2 g (0, 15 Mol) 1-(2-Nitrilophenoxy)-2, 3-propan-epoxid werden in 150 ml Äthanol gelost, 23, 6 g (O, Mol) Isopropylamin zugegeben und nach 10-stundigem Stehen bei Raumteperatur 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verdunnter Salzsäure digeriert und vom Unlöslichen abgesaugt.
Die saure wäßrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, die ölig ausfallende Base mehrmals mit Xther extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und der Xther abdestilliert. Es verbleiben 26 g an rohem 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, das aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert wird. Das Kristallisat wird in Alkohol gelöst, mit ätherischer HC1 verse'tzt und das sich abscheidende kristalline Hydrochlorid abfiltriert.
Fp : 133-135°C.
Beispiel 2 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan # HCl 1, 14 g (0, 005 Mol) 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-amino propan HC1 und 1, 7 g (0, 014 Mol) Isopropylbromid werden nach Zugabe von 1, 26 g (0, 005 Mol) Natriumbicarbonat in 15 ml einer Mischung aus £Sinf Teilen Tetrahydrofuran und einem Teil Dimethylformamid 15 Stunden unter Rüren am Rückfluß erhitzt.
Nach Abdestillieren des Lisungsmittels i. V. wird der verbleibende Bückstand mit verd. NaOH digeriert und die w§ßrige Phase mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird nach Waschen mit Wasser über MgSO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Xthere verbleibt ein fester Rückstand, der aus Essigester unter Zugabe von Petrolither umkrietallisiert wird. Die kristalline Base wird in Xthanol gelöst, ätherische HCl zugegeben und das ausfallende kristallisat abgesaugt.
Fp : 135-137°C.
Beispiel 3 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydrox-3-isopropylaminopropan # HCl 1 g 1-Isopropylamin-3-(2-nitrilophenoxy)-2-propanol-tetrahydroxyranylähter werden in 20 ml verdiinuter HCl im Wasserbad 3 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wird mit NaOH alkalisch gestellt und mit Xther mehrmals extrahiert. Die organische Phase wird liber MgS04 getrocknet, i. Y. eingeengt und der Rückstand in wenig Athanol gelost. Nach Zugabe von ätherischer HCl und Xther kristallisiert 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan HC1 in Form farbloser Kristalle aus, die nach Isolierung und Trocknung bei 133-136°C schmelzen.
Beispiel 4 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan # HCl 2, 56 g (0, 01 Mol) 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan werden in 20 ml Tetralin mit 4, 32 g (0, 03 Mol) Diisopropylharnstoff eine Stunde auf 190-200°C erhitzt. Nach AbkWhlung werden 20 ml Xther und 20 ml Wasser zugegeben und kristalline Anteile abgetrennt. Die beiden Flüssigkeitsphasen werden mit HC1 angesäuert, die organische Phase wird abgetrennt. Nach nochmaliger Extraktion mit Äther wird die wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird nach Trocknung über MgS04 eingeengt, der verbleibende Rückstand aus Essigester/Petroläther umkristallisiert und die isolierten Kristalle nach Lösen in wenig Xthanol mit ätherischer HC1 versetzt. Durch Zugabe von Äther kristallisiert das Hydrochlorid farblos aus.
Fp : 132-135°C.

Claims

P a t e n t a n s p r U c h e 1. 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und seine physiologisch verträglichen S§ureadditionssalze.
2. 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid.
3. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff die Verbindung der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalse in Kombination mit üblichen Hilfs-und/oder Trägerstoffen.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend die Verbindung der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs-und/oder rägerstoffen.
5. Methode zur Behandlung der Tachycardie mittels der Verbindung der Formel I bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
6. Methode zur Behandlung von Hypertonie mittels der Verbindung der Formel I bzw. ihrer physiologisch vertrWglichen Säureadditionssalze.
7. Verfahren zur Herstellung von 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan der Formel sowie von dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Z die Gruppe oder-CHOH-CH2-Hal (Hal = Halogenatom) bedeutet, mit N, N'-Diisopropylharnstoff umsetzt oder daß man b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Isopropylamin umsetzt, oder daß man c) in ein primäres Amin der Formel beispielsweise durch Umsetzung mit Isopropylhalogeniden oder durch reduktive Alkylierung mittels Wasserstoff und Aceton den Isopropylrest einführt, oder daß man d) eine leicht entfernbare Schutzgruppe aus Verbindungen der Formel in der G eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe (beispielsweise eine Acetalgruppe) bedeutet, eliminiert, und daß man die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
8. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in der Schmelze oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel bei Temperaturen von 150-220°C, vorzugsweise zwischen 180-200°C, durchgeführt wird.
9. Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, dadurch gekennzeichnet, daß man racemisches 1- Jitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan mittels üblicher Hilfssäuren in die diastereomeren Salze überführt und diese in üblicher Weise zerlegt.