DE1518801C

DE1518801C - Neue Äther von 3 Mercapto ostratnenen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1518801C
Authority: DE
Inventors: Alberto Mailand Gardi Rinaldo Dr Carato Bnanza Pedrah Cesare Dr Bergamo Ercoli, (Italien) C07d
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co , Morns Plains, N J (V St A )
Publication date: 1971-04-15

Description

Die Erfindung betrifft neue Äther von 3-Mercapto-Östratrienen, nämlich Äther des 3-Thioöstrons und des 3-ThioöstradioIs der allgemeinen Formel I, ~

IO

worin X eine Carbonyl- oder /i-Hydroxymethylengruppe und R einen Äthyl-, Cyclopentyl- oder Benzylrest bedeutet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. ,.

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine //,y-disubstituierte 3-Keto-19-nor-steroidverbindung der allgemeinen Formel II,

z. B. durch einfache Verdünnung mit Wasser in Gegenwart von Alkalien und Abfiltrierung des entstehenden Niederschlages oder durch Eindampfen des Lösungsmittels und nachfolgendes Umkristallisieren oder durch Chromatographie, abgetrennt werden. Die so erhaltenen Äther der 3-Mercapto-östratriene sind in der Literatur noch nicht beschrieben und stellen somit ;neüe Steroidverbindungen dar, die wegen ihrer pharmakölogischen und chemischen Eigenschaften sehr interessant sind. > ,

Insbesondere wurde gefunden, daß die neuen Thioäther die uterotrope Wirkung des östradiols steigern, wenn sie in Dosen von 0,01 bis 0,1 μΜοΙ Mäusen oral verabreicht werden.

Gegenüber den entsprechenden, aus der USA-Patentschrift 3 117 140 bekannten 3-Thiolen, die in Übereinstimmung mit dem allgemeinen Verhalten der Thiophenole luftempfindlich sind und sich leicht in die entsprechenden Disulfide umwandeln, haben die erfindungsgemäßen Thioäther den Vorteil, sehr beständig zu sein, so daß sie ohne besondere Vorsichtsmaßregeln zu pharmazeutischen Zwecken aufgearbeitet werden können.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

II

.²S

3°

in der X¹ eine gegebenenfalls koalisierte Carbonylgruppe oder eine

OH
C-H

35

-Gruppe < . .

Z einen gegebenenfalls koalisierten Ketosauerstoff, R¹ und R² Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe und Y ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet oder R¹ und Y zusammen bzw. R und Y zusammen einen Epoxyring bilden und worin einer der beiden Substituenten R¹ und R² stets Wasserstoff darstellt, während der andere verschieden von Wasserstoff ist, mit einer starken Säure in einem nicht alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Thioalkohols der Formel RSH, worin R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt.

Im allgemeinen können starke organische oder Mineralsäuren mit pK < 1,5, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Oxalsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren, wie Methan-, Benzol- oder p-Toluolsuifon- säure, verwendet werden.

Als Lösungsmittel werden nicht alkoholische Lösungsmittel, wie z. B. ein Kohlenwasserstoff, Aceton, Eisessig,Äther, Dioxan,Tetrahydrofuran oderChloroform, verwendet. <*>

Die Temperatur, bei der die saure Behandlung durchgeführt wird, kann zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels schwanken; eine Temperatur von 50 bis KK)" C ist für die Aromatisierung optimal.

Am Ende der Reaktion scheiden sich die verätherten Thiophcnolsteroide aus; die erhaltenen Produkte können aus dem Reaktionsgemisch üblicherweise, Bei sp'i el 1

Eine Lösung von 1 g 5/i,10/i-Oxido-19-nor-androstan-3,17-dion in 40cm³ Aceton wird in Gegenwart von 8 cm³ Benzylmercaptan und einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Man dampft das Aceton ab und trägt den Rückstand in 100 cm³ n-Natriumhydroxyd ein. Man zieht mit Äther aus, wäscht neutral ab und trocknet über Natriumsulfat. Durch Eindampfen erhält man ■ ein öl, das chromatographiert wird. Durch Eluieren mit Petroläther erhält man wenig öl, das noch Spuren Benzylmercaptan enthält; Durch nachfolgendes Eluieren mit Äther erhält man 825 mg 3-Thioöstron-benzyläther, der, nach Umkristallisieren aus Methanol, bei 131 bis 132"C schmilzt; FVp₀ ⁵ = - + 116°±l° (Chloroform, c = 0,5); Jl_n- 257 bis 258 μ (f = 8700). Besondere Infrarotabsorptionsmaxima: 1731, 1590, Γ558, 1498 (Schulter), 1050, 808, 770, 715 und 691 cm"¹. :

Dieselbe Verbindung wird auf gleiche Weise hergestellt, indem man 5«-Brom-.l 9-nor-androstan-10/i-ol-3,17-diori, 19-Nor-androstan-5«,10/i-diol-3,i7-dion oder 19 - Nor - androstan - .5~«,6/i - diol - 3,1T- dion als Ausgangsstoffe verwendet. .>,

Beispiele.

Ig 5/i, 10//-Oxido-19.-nor-androstan-3,17-dion wird in 40 cm³ Aceton gelöst und mit 8 cm³ Cyclopentylmercaptan und einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure : behandelt. Man kocht 1 Stunde unter Rückfluß und arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben. Durch Eluieren an einer »Florisil«-Kolonne mit Petroläther" isoliert man wenig nicht umgesetztes' Cyclopentylmercaptah. Eine weitere Eluierung. mit Petroläther liefert 765 mg 3-Thioöstron-cyclopentyläther, der, nach Umkristallisieren aus Methanol bei .102 bis 103⁰C schmilzt;^];; _=-H31±l> (ChlOro-

f \ßöm WI ^LJ" ■ *«'J 1 I III

form, c = 0,5%): -C_x 260 bis 261 πΐμ (_f = «900» Besondere Infrarotabsorptionsmaxirna· 17 V) I son 1556, 1496 (Schulter), 1258, 1046, 809 und 77()eirr'

Beispiel 3-

Eine Lösung von 1 g 3,17-Bis-äthylendioxy-5d, lÖu-oxido-19-nor-androstan in 40 cm³ Aceton wird in Gegenwart von 8 cm³ Benzylmercaptan und einigen Tropfen 50%iger Schwefelsäure 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man dampft das Aceton ab und gießt den Rückstand in 100cm³ n-Natfiumhydroxyd. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man 850 mg 3-Thioöstron-benzyläther, F. 131 bis 132" C, [_a]£■ = +116" (Chloroform, c = 0,5%).

. . B e i s ρ i e 1 4

1 g 3,17-Bis-äthylendipxy-5fi,6(t-oxido-19-norandrostan wird in 40 cm³ Aceton gelöst und mit 8 cm³ Cyclopentylmercaptan und einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Man kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Dann arbeitet man wie im Beispiel 1 beschrieben. So erhält man 800 mg 3-Thioö.stron-cyclopentyläther; F. 102 bis 103"C. [<«]£" ■=+131" (Chloroform, c = 0,5%).

Die Verbindung wird auf gleiche Weise hergestellt, indem man 5f«,10/i-Dibrorh-19-nor-androstan-3,17-di-011 als Ausgangsstoff verwendet.

B e i s ρ i e 1 5

Eine Lösung von 1 g 3,17-Bis-äthylendioxy-5/;, lO/i-oxido-19-nor-androstan in 40 cm³ Aceton wird in Gegenwart von 8 cm³ Benzylmercaptan und 0,5 cm³ 4()%iger Perchlorsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man 875 mg 3-Thioöstron-benzyläther; F. 131 bis 132"C. [«]£ = +116" (Chloroform, c = 0,5%).

B e i s ρ i e 1 6

1,5 g 6/i-FIuor-19-nor-androstan-5«-ol-3,17-dion werden in 50cm³ Aceton gelöst, und die erhaltene Lösung wird in Gegenwart von 10 cm³ Äthylmercaptan und 20 mg Benzolsulfonsäure etwa 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man 1,1 g 3-Thioöstron-äthyläther; F. 93 bis 94° C, [n]!,⁵ = +146° (Chloroform, c = 0,5%). )._mux 258 m|x (e = 8800). Besondere Ihfrarotabsorptionsmaxima: 1736, 1593, 1556, 1498 (Schulter), 1256, 1049, 821 und 776 cm"¹. ■ ·

Zeit zu dem entsprechenden Disulfid zersetzt, während seine Thioäther beständig bleiben. ■

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach einer Modifikation der bekannten Methode von Rubin (Endocrinology, Bd. 49, 1951, S. 429) getestet, die darin besteht, daß man die Fähigkeit des östrädiols, das Wachstum des Uterus von weiblichen, unreifen Mäusen zu bewirken, bestimmt. Dabei wurden 20 bis 23Tage alte Tiere von etwa 10g verwendet. Diebin Sesamöl gelösten Verbindungen wurden in verschiedenen Dosierungen einmal täglich 3 Tage nacheinander per os verabreicht. Gleichzeitig wurde in Sesamöl gelöstes östradiol in täglicher Dosierung von 0,003 μΜοΙ injiziert. Dann wurden die Tiere getötet und das Gewicht des Uterus der behandelten Tiere und der Kontrolle auf einer Dreh waage bestimmt. Die Ergebnisse dieses Versuches sind in der Tabelle zusammengefaßt. .

35

45

B e is ρ ie I 7

1,1 g 6/i-Fluor-19-nor-androstan-5«,17^-diol-3-on werden in 3.5 cm³ Aceton gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 0,5 cm³ Trichloressigsäure und 8 cm³ Benzylmercaptan behandelt. Man kocht etwa 30 Minuten unter Rückfluß, dann arbeitet man wie im Beispiel 1 beschrieben: So erhält man 900 mg 3-Thioöstradiol-benzyläther; F. 107 bis 108⁰C, [«]? = +58° (Chloroform, c = 0,5%). X_max ;258 πΐμ (f = 8300). Besondere Infrarotabsorptionsmaxima: 3540, 1588.Ί556,1496 (Schulter), 1038, 1005, 806, 768, 714 und 690cm"¹..

Nachfolgend sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen hinsichtlich der pharmakologischen Wirk- samkeit und der Beständigkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung im Vergleich zu östradiol bzw. zu 3-Thioöstron wiedergegeben. Aus den pharmakologischen Versuchen geht hervor, daß die 3-Thioöstron- und 3-ThioöstradioIäther die uterotrope Wir- kung des östrädiols erhöhen. Die Vergleichsversuche zwischen dem 3-Thioöstron und seinen Thioäthern beweisen, daß das 3-Thioöstron sich mit der

Verbindungen	Orale Dosis (pMol)	Uterusgcwicht (mg)
Kontrolle ..........;.......	0,01 0,03 0,09 0,01 0,03 0,09 0,01 0,03 0,09 0,01 0,03 0,09	4,94 ±0,50 21,70 ±1,25 24,60 ±1,56 27,00 ±1,76 27,80 ±1,18 26,80 ±1,02 28,30 ±1,42 27-₄38±2,30 27,27 ±2,11 27,33 ±1,62 24,44±1,71 23,44 ±1,36 24,16 ±1,45 28,16±i,76
östradiol* (0,003 _μΜο1) ^' östradiol* (0,003 μΜοΙ) +.3-Thioöstradiol-benzyl äther** ..... ...... östradiol* (0,003 μΜοΙ) + 3-Thioöstradiol-cyclo- pentyläther** östradiol* (0,003 μΜοΙ) ·+ 3-Thioöstron-benzyl äther** .......ν.....;.. östradiol* (0,003 μΜοΙ) + 3-Thioöstron-cyclopentyl- äther ......... .. ·.· Subcutan. .■· Oral.. ■.-.■■*

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Thioäther der vorliegenden Erfindung eine etwa 20- bis 50%ige Steigerung des uterotropcn Effekts des östrädiols bewirken; ' -

; l·: Beständigkeitsversuch

Reine Proben von

Ä. 3-Thioöstron:
F. 205 bis 207" C
UV: ?._max 213 Γημ

= 23 200

μ
; : ; 242 πΐμ t = 10 300

B. 3-Thioöstron-äthyläther:
F. 93 bis 94⁰C .

UV: A_11111x 258 πΐμ '»·:= 8 800 .

C. 3-Thioöstron-cyclopentylather: ■
F. 102 bis 103° C

UV: λ,_ηαχ 260 bis 261 η\μ r = 8 900

IO ·

wurden 40 Monate lang an der Luft und im Licht stehengelassen, dann durch Bestimmung des Schmelzpunktes, durch die UV-Spektra und durch Dünnschichtchromatographie auf Silikägel (T. L. C), Lösungsmittelsystem ■Cyclohexa^Äthylacetat, Methanol „20:10:1, nachgeprüft.

Die Ergebnisse der Nachprüfung* sind hierunter zusammengefaßt: ,

A. F. 188bisl89°C · . "·■ UV: A_m«212m|x ,■ = 21 000

240m₍x ,■= 7 750 :

T. L. C: 3-Thioöstron: 66 bis 70% *

(17 ■- Oxo - 1,3,5(10) - östratrien - 3 - yl)-disulfid: 18 bis 20%

zwei unbestimmte Unreinheiten: '⁵

. ■' etwa 10% ;

B. F.91 bis93°C · ' - ' UV: A_max257mix ,=8900 ·

. . T. L. C: einheitliches Produkt mit unerheblichen • Unreinheiten (< 1 %)

C. F. 101 bis 103⁰C

UV: A_mex26Orn[x ,=8800

. T. L. C: einheitliches Produkt mit unbestimmbaren Unreinheitsspuren

Aus dem Obigen geht hervor, daß die Thioäther des 3-Thioöstrons in kristallinischem Zustand beständig sind, während sich das. entsprechende, freie Thiol zersetzt, wobei hauptsächlich das entsprechende Disulfid entsteht. -

Claims

Patentansprüche:

1. Neue Äther von 3-Mercapto-l,3,5(10)-östratrienen der allgemeinen Formel

40

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worin X cine Carbonyl- oder eine

; ■:■-,■.·':·■.'.::'■.:... C-r-^;H'■■■._:A:..-y■ - - - ■*;.■■ ·'.■'- / ^\ r -Gruppe

und R einen Äthyl-, Cyclopcntyl- oder Benzylrest ^ ■ bedeutet..'.'!'.' .; '-:■ \-_■-■·'■;. ^;;-:vvr-w-:~. ■■:■. ■ ■'■'■■■■ ■

2. Verfahren zur Herstellung von neuen Äthcrn von 3-Mercapto-l,3,5(10)-östratrienen der allgemeinen Formel

RS-

worin X eine Carbonyl- oder eine

CtH
, / \ -Gruppe '

und R einen Äthyl-, Cyclopcntyl- oder Benzylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in ah sich bekannter Weise eine ^-disubstituierte 3-Keto-19-nor-stcroid-Vcrbindung der allgemeinen Formel ' , ..

in der X¹ eine gegebenenfalls ketalisierte Carbonylgruppc oder eine

OH

: ■ ■■ ■-■ - ι ■ . ■'■ . .: .

C-H
/ \ -Gruppe

Z einen gegebenenfalls kctalisierten Ketosauerstoff, R¹ und R² Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, Y eine Halogenatom- oder eine Hydroxylgruppe bedeuten oder R¹ und Y zusammen bzw. R und Y zusammen einen Epoxyring bilden, und worin einer der beiden Substitucnten R¹ und R² stets Wasserstoff, darstellt, während der andere verschieden von Wasserstoff ist, mit einer starken Säure in Gegenwart- eines Thioalkohols der Formel RSH, worin R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,17-Bis-äthylendioxy-5/fjl 0//-oxido -19 - nor - androstan, 3,17 - Bis - äthylendioxy-5a,10«-oxidp-19-nor-androstan, 3,17-Bis-äthylendioxy-Sa.ofiroxido-^-nor-androstan oder Gemische davon als Ausgangsstoffe verwendet.