DE1518627B2 - Verfahren zur Dehydrierung von A Nor B homosteroiden - Google Patents

Verfahren zur Dehydrierung von A Nor B homosteroiden

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Description

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Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Dehydrierung der Ringe A und B von 3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroiden, sowie der 1 -Dehydroderivate dieser Verbindungen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die genannten Steroide, welche gemäß folgendem, vereinfachtem Partialformelschema auch in tautomeren Enolformen vorliegen können
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OH
ungemein leicht und selektiv Halogen oder unterhalogenige Säure an das ß-Diketonsystem anlagern. Das erhaltene Halogenierungsprodukt kann leicht dehydrohalogeniert werden und man erhält so vorwiegend die neuen zl7-3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroide oder die 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen. Die angeführten Reaktionen können z. B. im folgenden, vereinfachten Partialformelschema veranschaulicht werden:
Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroid, oder das 1-Dehydroderivat dieser Verbindungen mit einem Halogen, einer unterhalogenigen Säure oder einer diese Stoffe abgebenden Verbindung umsetzt, das Reaktionsprodukt in bekannter Weise, gegebenenfalls nach Isomerisierung, dehydrohalogeniert.
Die Ausgangsstoffe für dasjieue Verfahren gehören der Androstan-, Pregnan-, Cholan-', Cholestan-, Spirostan- und Cardanolidreihe sowie den entsprechenden 19-Nor-Reihen an. Sie können einen oder mehrere zusätzliche Substituenten im Ringsystem und in der Seitenkette aufweisen. Solche sind beispielsweise freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Ketogruppen, z. B. Acyloxygruppen von Carbonsäuren mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxygruppen, niedere Alkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen, die Tetrahydropyranyloxygruppe oder niedere Alkylendioxy-, wie Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppen, weitere niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z. B. niedere Alkyl-, Alkylen-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methylen-, Vinyl-, Allyl-, Äthinyl- oder Propargylgruppen, oder Halogen-, wie Fluor- oder Chloratome. Auch können die Ausgangsstoffe eine oder mehrere zusätzliche Doppelbindungen enthalten.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind die der Formeln
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worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine α- oder
/S-ständige Niederalkylgruppe, R2 für zwei Wasserstoffatome, eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom und eine α- oder /S-ständige Niederalkyl- oder freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R3 für eine Oxo- oder Niederalkylendioxygruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte ^-ständige Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R5 für zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom und eine α- oder /S-ständige freie oder veresterte Hydroxygruppe, R6 und R8 für ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R7 für eine Oxo- oder Niederalkylendioxygruppe oder ein Wasserstoffatom und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder R6 + R7 und R7 + R8 zusammen je für eine Methylendioxygruppe stehen, die 9(11)-Dehydroderivate der 11-unsubstituierten Pregnane, sowie die 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen. Speziell genannt seien die folgenden Ausgangsstoffe: 3,6,17 - Trioxo -A- nor - B - homo - androstan, 3,6 - Dioxo -17/9 - hydroxy - A - nor - B - homoandrostan, 3,6 '-Dioxo -17/?- hydroxy -1 la - methyl-, -äthyl-, -propyl-, -vinyl-, -allyl-, -äthinyl-, -propargyl- oder -trifluorpropargyl - A - nor - B - homo - androstan, 3,6-Dioxo-7aa-methyl-17/?-hydroxy-A-nor-B - homo - androstan, 3,6 - Dioxo - 7 aa,l la - dimethyl-17/?-hydroxy-A-nor-B-homo-androstan, 3,6-Dioxo-7aa - methyl - 17α - äthinyl - 17/? - hydroxy - A - nor-B - homo - androstan sowie die entsprechenden 19-nor-Androstane und die 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen, weiter 3,6,20 - Trioxo - A - nor-B - homo - pregnan, 3,6 - Dioxo - 20 - hydroxy -A- nor-B - homo - pregnan, 3,6,20 - Trioxo - 17a - hydroxy-A - nor - B - homo - pregnan, 3,6,20 - Trioxo -17a,21 - dihydroxy-A-nor-B-homo-pregnan, sein Bismethylendioxyderivat und die 9(11)-Dehydroverbindung davon, 3,6,20 - Trioxo - 21 - hydroxy - A - nor - B - homopregnan und sein 20 - Äthylenketal, 3,6,20 - Trioxo-16a, 17a - dihydroxy - A - nor - B - homo - pregnan, 3,6,20 - Trioxo - 11/?,17α,21 - thihydroxy - A - nor-B-homo-pregnan sowie die entsprechenden 1-Dehydroverbindungen und die Ester der genannten Hydroxyverbindungen der Androstan-, 19-nor-An-)« drostan- und Pregnanreihe, vorzugsweise solche der eingangs genannten Carbonsäuren.
Als Halogen verwendet man für das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhaft Chlor und Brom, es können jedoch auch die übrigen Halogene verwendet werden. Als Halogen abgebende Verbindungen kommen anorganische oder organische Halogendonatoren in Frage, z. B. Jodchlorid oder -bromid, Chlortrifluorid, Perchlorylfluorid, Schwefel- oder Dischwefeldichlorid oder -dibromid, Schwefeltetrafluorid, Pyridmiumhydrochloridperchlorid, Pyridiniumperbromid, Phenyljodidchlorid, Dioxandibromid oder Oktachlorcyclopenten.
Von den unterhalogenigen Säuren können z. B. unterchlorige und unterbromige Säure direkt verwendet werden; man setzt sie jedoch vorteilhaft in Form ihrer funktionellen Derivate ein. Solche sind beispielsweise niedere Alkyl- oder Aralkylhypohalogenite, wie tert.-Butyl-hypochlorit oder Benzylhypobromit, Acylhypohalpgenite, wie Trifiuoracetylhypobromit oder Acetylhypojodit, oder N-Halogencarbon- oder -sulfonsäureamide oder -imide, wie N-Chlor- oder -bromacetamid, N-Brom- oder -Jod-succinimid, N-Chlorurethan oder Benzolsulfodibromamid.
Die erfindungsgemäße Umsetzung mit den genannten Verbindungen wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Fluortrichlormethan, einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Glykoldiäthyläther, einem Dialkylformamid oder -sulfoxyd, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, ferner einem tertiären Alkohol, wie tert.-Butanol, oder einer Carbonsäure, wie Essigsäure, zweckmäßig bei niederer Temperatur, in An- oder Abwesenheit von Katalysatoren und/oder Inertgasen durchgeführt.
Die erhaltenen 5-Halogenverbindungen isomerisieren leicht, insbesondere in saurem Milieu, und man erhält zum überwiegenden Teil 3,6-Dioxo-7-halogen-A-nor-B-homo-steroide. Als Säuren kommer hierfür insbesondere Halogenwasserstoffsäuren in Frage, es können jedoch auch andere anorganische oder organische Säuren in Gegenwart von Halogenidionen verwendet werden. Zumal die gebildeten primären HaIogenierungsprodukte, beispielsweise die 3-Oxo-5,6-dihalogen-6-hydroxy-A-nor-B-homo-steroide, leicht Halogenwasserstoffsäure abspalten, kann die Isomerisierung der daraus entstandenen 3,6-Dioxo-5-halogen-A-nor-B-homo-steroide zu den 3,6-Dioxo-7-halogen-A-nor-B-homo-steroiden auch spontan erfolgen.
Die Isomerisierungsprodukte werden sodann in an sich bekannter Weise dehydrohalogeniert. Auch die primären Halogenierungsprodukte können in Gegen-
wart von Halogenidionen direkt zu den zl7-3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroiden dehydrohalogeniert werden. Vorteilhaft verwendet man hierfür Dialkylformamide z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart von Lithiumhalogeniden, wie Lithiumchlorid, gegebenenfalls mit einem Zusatz von Lithiumcarbonat.
Die verfahrensgemäße Isomerisierung und Dehydrohalogenierung, die unter Umständen auch gleichzeitig erfolgt, wird in An- oder Abwesenheit geeigneter Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel oder Reaktionsbeschleuniger, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, in offenem oder geschlossenem Gefäß unter Druck und/oder einem Inertgas durchgeführt.
Als neue Verfahrensprodukte erhält man die Verbindungen der folgenden, vereinfachten Partialformeln
und
bzw. deren tautomere Formen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise nach den Verfahren gemäß der deutschen Patentschriften 1 212965 und 1 248 652.
Die verfahrensgemäß erhaltenen 7-Dehydroverbindungen stellen zum Großteil phamakologisch wirksame Verbindungen dar. So zeigen beispielsweise die Verfahrensprodukte und die 7-Halogenverbindungen der Androstan- und 19-nor-Androstanreihe insbesondere anabole, gestagene bzw. ovulationshemmende und anticholesterinämische Wirkung, die der Pregnan- und 19-nor-Pregnanreihe · progestative, ovulationshemmende und Nebennierenrindenhonnon-Wirkung
und die der Cholestan- und 19-nor-Cholestanreihe anticholesterinämische Wirkung. Gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Cholan-, Cholestan-, Spirostan- und Cardanolidreihe können, wenn erwünscht, nach an sich bekannten Methoden in die pharmakologisch hochwirksamen Verbindungen der Androstan- oder Pregnanreihe übergeführt werden, beispielsweise auf acylolytischem, oxydativem und/oder mikrobiologischem Weg. Besonders wertvolle Verbindungen stellen die aus den eingangs hervorgehobenen Ausgangsstoffen hergestellten Zwischen- und Endprodukte dar.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zur Lösung von 200 mg 3,6-Dioxo-A-nor-B-homocholestar in 6 ml Tetrachlorkohlenstoff tropft man innert 5 Minuten 2 ml einer 0,5-m Bromlösung in Tetrachlorhohlenstoff, wobei gegen Ende der Bromzugabe Bromwasserstoff entweicht. Nach 2 Minuten Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Äther versetzt, die organische Schicht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das erhaltene rohe 3,6-Dioxo-7/S-brom-A-nor-B-homo-cholesten (245 mg) wird ohne weitere Reinigung in 5 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit je 600 mg wasserfreiem Lithiumbromid und Lithiumcarbonat versetzt und 3V2 Stunden unter Überleiten von Stickstoff bei 110° gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch verdünnt man mit Wasser, extrahiert es mit Äther, wäscht den Extrakt mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet ihn und dampft ihn ein. Der Rückstand (195 mg) wird zweimal aus Äther—Methanol umkristallisiert und liefert 120 mg kristallines /l7-3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-cholesten vom F. 108 bis 110°. Als Nebenprodukt (etwa 10 bis 15%) wird durch Chromatographie der Mutterlaugen an Silicagel das bei 94 bis 96° schmelzende Δl -3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-cholesten erhalten.
Beispiel 2
200mg S^-Dioxo-n^-acetoxy-A-nor-B-homoandrostan werden in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Rühren innert 5 Minuten mit 2,15 ml einer 0,5-m Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 5 Minuten Stehen bei 20° wird die Reaktionslösung mit Wasser und Äther verdünnt, die organische ^0 Schicht mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe Bromierungsprodukt (251 mg), das zur Hauptsache aus 3,6 - Dioxo - 7 ξ - brom -1 Iß - acetoxy -A-nor-B- homoandrostan besteht und im IR-Spektrum im Bereiche von 6 bis 6,3 eine komplexe breite Absorptionsbande aufweist, wird ohne Reinigung in 5 ml Dimethylformamid gelöst, mit 600 mg Lithiumchlorid versetzt und unter Überleiten von Stickstoff 4 Stunden bei 110° gerührt. Die Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 liefert 191 mg des rohen /l7-3,6-Dioxo-17/9-acetoxy-A-nor-B-homo-androsten. Nach Umkristallisieren aus Äther-Methanol werden 146 mg der genannten Verbindung vom F. 140 bis 144°C, die noch Spuren des zl'-Isomeren enthält, gewonnen.
In analoger Weise liefern das Propionat, Valerianat, Phenylpropionat, Capronat, Oenenthat, Undecylenat, Decanoat, oder Cyclopentylpropionat des 3,6-Dioxo-17/J-A-nor-B-homo-androstans- oder -östrans und S^-Dioxo-n/S-hydroxy-na-methyl-A-nor-B-homoandrostans, -östrans oder die entsprechenden 1-Dehydro-Verbindungen die erwünschten 7f-Brom- und zf-Dehydro-Verbindungen.
Beispiel 3
200 mg 3,6,20 - Trioxo - 17a - acetoxy - A - nor-B-homopregnan löst man in einem Gemisch von 1 ml Methylenchlorid und 10 ml Tetrachlorkohlenstoff. Die Lösung wird unter Rühren mit 2 ml einer 0,5-m Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 10 Minuten Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Äther verdünnt. Die organische Lösung wäscht man nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Das rohe, farblose und kristalline 3,6,20-Trioxo-7f-brom-17a-acetoxy-A-nor-B-homopregnan (283 mg) löst man anschließend in 6 ml Dimethylformamid und erwärmt nach Zugabe von 600 mg Lithiumbromid die erhaltene Lösung 4 Stunden unter Stickstoff auf 110°. Die anschließende übliche Aufarbeitung liefert 192 mg des rohen kristallinen Δ1 - 3,6,20 - Trioxo -YIa- acetoxy - A - nor - B - homopregnenien. Durch chromatographische Reinigung an Silicagel werden neben 50 mg des entsprechenden .^-Isomeren vom F. 197 bis 198° 100 mg reine Verbindung isoliert. Die Verbindung weist im UV-Spektrum Maxima bei 243 und 230 πΐμ auf, die nach Zugabe von Kaliumhydroxyd nach den Wellenlängen 232 und 355 πΐμ verschoben werden.
Wenn man in analoger Weise das 3,6,20-Trioxo-17a-hydroxy-A-nor-B-homo-pregnan oder -19-norpregnan, das S^^O-Trioxo-na^l-dihydroxy-A-nor-B-homo-pregnan, das 3,6,11,20-Tetraoxo-17a,21 -di hydroxy -A-nor - B - homo - pregnan, zl9(U)-3,6,20-Trioxy-17a,21 - dihydroxy -A - nor - B - homo - pregnen bzw. sein n^O^O^l-Bismethylendioxyderivat, das 17-Propionat, -Valerianat, -Phenylpropionat, -Capronat oder -Decanoat, die entsprechende 19-nor-Verbindungen und 1-Dehydroderivate all dieser Verbindungen umsetzt, erhält man die entsprechenden 7£-Brom- und zl7-Dehydro-A-nor-B-hono-steroide.
Beispiel 4
Eine Lösung von 1 g zl1-3,6-Dioxo-A-nor-B-homocholesten in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff wird innert 2 Minuten mit 10 ml einer 0,5-m Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoffversetzt und anschließend 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Äther und Wasser, wäscht die organische Lösung nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Aus dem erhaltenen Rohprodukt (1,4 g) werden durch Umlösen aus Äther 965 mg (entsprechend 80% der Theorie) reines Bromierungsprodukt vom F. 148 bis 150° gewonnen.
300 mg desselben werden in 6 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 600 mg Lithiumbromid 4 Stunden unter Stickstoff auf 110° erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man mit Wasser, extrahiert es mit Äther, wäscht die organische Lösung neutral, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Dabei werden 250 mg des rohen, kristallinen Δl ·Ί - 3,6 - Dioxo -A-nor-B- homo - cholestadiens erhalten. IR-Banden unter anderem bei 3,43, 6,02, 6,22,8,26, 11,5 und 11,9 μ.
Beispiel 5
200mg S^-Dioxo-nß-acetoxy-A-nor-B-homoöstran werden in 4 ml Äther gelöst und nach Zugabe von 0,2 ml einer 7,75%igen wäßrigen Perchlorsäurelösung unter Rühren bei Raumtemperatur mit 78 mg N-Bromacetamid versetzt. Nach weiteren 15 Minuten Rühren bei 20° verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und Äther, wäscht die organische Lösung nacheinander mit 10%iger Kaliumiodid- und Thiosulfatlösung, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt (237 mg), das zur Hauptsache aus 3,6-Dioxo-7£-brom-17/9-acetoxy-A-nor-B-homoöstran besteht, wird ohne Reinigung in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung versetzt man mit 600 mg Lithiumbromid und 600 ml Lithiumcarbonat und erwärmt sie unter Rühren und überleiten von Stickstoff 7 Stunden auf 110°. Die Aufarbeitung und anschließende chromatographische Reinigung an Silicagel liefert 98 mg Δ1 - 3,6 - Dioxo -17/9 - acetoxy - A - nor-B-homo-östren, das im IR-Spektrum unter anderem Banden bei "5,8, 6,04, 6,24, 9,18, 9,65 und 11,40 μ aufweist.
Beispiele
Die Lösung von 4,8 g 3,6-Dioxo-l 7o-methyl-l 7^-hydroxy-A-nor-B-homo-androstan in 50 ml Eisessig wird unter Rühren bei 20° innert 2 Minuten mit 49 ml einer 0,615-n Bromlösung in Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch gibt man anschließend auf Wasser, rührt etwa 10 Minuten, saugt das angefallene Produkt at und wäscht es mit Wasser. Der Rückstand wird ir. Äther-Methylchlorid-(5 :1) aufgenommen und die erhaltene Lösung mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahl vakuum eingedampft.
Man erhält 5,3 g rohe kristallines 3,6-Dioxo-5 - brom -1 la - methyl -1 Iß - hydroxy -A - nor - B - homoandrostan das nach zweimaligem Umlösen aus Methylenchlorid/Äther bzw. Methanol bei 107 bis 1090C unter Zersetzung schmilzt und im IR-Spektrum unter anderem Band bei 2,76, 5,75, 6,00, 7,43, 9,10, 9,70. 10,85 und 11,50 μ aufweist.
2,2 g 3,6 - Dioxo - 5 - brom - 17a - methyl - hydroxy-A-nor-B-homo-androstan werden mit 8,0 g Lithiumbromid in 80 ml Dimethylformamid 6 Stunden unter Rühren und überleiten von Stickstoff auf 100° erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid-Äther extrahiert. Die mit Wasser und Natriumbicarbonat neutral gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete organische Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 1,695 g eines amorphen Rohproduktes, das zwecks Auftrennung an Silicagel Chromatographien wird. Durch Eluieren mit Benzol-Essigester-(95 : 5) erhält man 510 mg reines zi7-3,6-Dioxo-17a-methyl -Πβ- hydroxy -A-nor-B- homo - androsten vom F. 155 bis 157°. Mit Benzol-Essigester-(9:1) folgen Mischfraktionen und anschließend 360 mg /1'-3,6-Di-0x0-17a-methyl-17;5-hydroxy-A-nor-B -homo -androsten.
309 537/571

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Dehydrierung der Ringe A und B von 3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroiden, sowie der 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroid oder das 1-Dehydroderivat dieser Verbindungen mit einem Halogen, einer unterhalogenigen Säure oder einer diese Stoffe abgebenden Verbindung umsetzt, das Reaktionsprodukt in bekannter Weise mit einem Dialkylformamid in Gegenwart von Lithiumhalogeniden, gegebenenfalls mit einem Zusatz von Lithiumcarbonat, gegebenenfalls nach Isomerisierung, dehydrohalogeniert.
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