DE1518627A1 - Verfahren zur Dehydrierung von A-Nor-B-homosteroiden - Google Patents
Verfahren zur Dehydrierung von A-Nor-B-homosteroidenInfo
- Publication number
- DE1518627A1 DE1518627A1 DE19651518627 DE1518627A DE1518627A1 DE 1518627 A1 DE1518627 A1 DE 1518627A1 DE 19651518627 DE19651518627 DE 19651518627 DE 1518627 A DE1518627 A DE 1518627A DE 1518627 A1 DE1518627 A1 DE 1518627A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- halogen
- homo
- group
- dioxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J69/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one atom and expansion of only one ring by one atom
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01R—ELECTRICALLY-CONDUCTIVE CONNECTIONS; STRUCTURAL ASSOCIATIONS OF A PLURALITY OF MUTUALLY-INSULATED ELECTRICAL CONNECTING ELEMENTS; COUPLING DEVICES; CURRENT COLLECTORS
- H01R9/00—Structural associations of a plurality of mutually-insulated electrical connecting elements, e.g. terminal strips or terminal blocks; Terminals or binding posts mounted upon a base or in a case; Bases therefor
- H01R9/22—Bases, e.g. strip, block, panel
- H01R9/28—Terminal boards
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
XU-L U.CU
meldungsunterlagen - uns. Zeichen: 20 259-BR/i'o
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 5Jl23/l+2/E
Deutschland
Deutschland
Verfahren zur Dehydrierung von A-Nor-B-homosteroiden.
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Dehydrierung der Ringe A und B von 3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroiden,
sowie der 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die genannten Steroide, welche gemäss folgendem, vereinfachtem
Partialformelschema auch in tautomeren Enolformen vorliegen können,
909848/1433
Neue Unterlagen (au 7 s 1 At». 2 Nr. 1 satz 3 des Ändw^ge·. v.
O " O ' OH
ungemein leicht und selektiv Halogen oder unterhalogenige Säure an das ß-Diketonsystem anlagern. Das erhaltene
Halogenierungsprodukt kann leicht dehydrohalogeniert werden und man erhält so vorwiegend die neuen Δ -3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroide oder die 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen. Die angeführten Reaktionen können z.B. im folgenden, vereinfachten Partialformelschema veranschaulicht werden:
Halogenierungsprodukt kann leicht dehydrohalogeniert werden und man erhält so vorwiegend die neuen Δ -3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroide oder die 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen. Die angeführten Reaktionen können z.B. im folgenden, vereinfachten Partialformelschema veranschaulicht werden:
Br,
909848/1433
-HBr
Das erfindungsgemasse Verfahren ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3.»6-Dioxo-A-nor~B-homo-steroid,
oder das 1-Dehydroderivat dieser Verbindungen mit einem Halogen, einer unterhalogenigen Säure oder einer diese Stoffe abgebenden
Verbindung umsetzt, das Reaktionsprodukt in bekannter Weise, gegebenenfalls nach Isomerisierung, dehydrohalogeniert.
909848/U33
BAD
Die Ausgangsstoffe für das neue Verfahren gehören vorzugsweise der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-,Spirostan-
und Cardanolidreihe sowie den entsprechenden 19~Nor~Eeih3n an. Sie können einen oder mehrere
zusätzliche Suostituenten im Ringsystem und in der Seitenkette
aufweisen. Solehe sind beispielsweise freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Ketogruppen, z.B.
Acyloxygruppen von Carbonsäuren mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen.,
wie Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxygruppen,
niedere AUcoxy-, wie Methoxy- oder Aethoxygruppen,
die Tetrahydropyranyloxygruppe oder niedere Alkylendioxy-,
wie Methylendioxy-, Aethylendioxy- oder Propylendioxygruppcn, weiter niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B.
niedere Alkyl-, Alkylen-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Methylen-, Vinyl-, Allyl-,
Aethinyl- oder Propargylgruppen, oder Halogen-, wie Fluoroder Chloratome. Aueh können die Ausgangsstoffe eine oder
mehrere zusätzliche Doppelbindungen enthalten. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind die der Formeln
909848/U33 BAD ORIGINAL
— Cl ·-
CH2-R8
G=R7
worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine α- oder ß-ständige
Niederalkylgruppe,.R„ für zwei Wasserstoffatome, eine
Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom und eine α- oder ß-ständige Niederalkyl- oder freie, veresterte oder verätherte
Hydroxygruppen R,. für eine Oxo- oder Niederalkylendioxygruppe
oder eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom oder einen niederen
aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R^ für ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe, R,- für zwei Wasserstoffatome,
eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom und eine α- oder ßständige freie oder veresterte Hydroxygruppe, R^ und Rn für
ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R7 für eine Oxor oder Niederalkylendioxygruppe
oder ein Wasserstoffatom und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder R>
+ R7. und R7 + Rg zusammen
je für eine Methylendioxygruppe stehen, die 9(11)-Dehydroderivate
der 11-unsubstituierten Pregnane, sowie die 1-Dehydroderivate
dieser Verbindungen-. Speziell genannt seien die folgenden Ausgangsstoffe : 3,6,17-Trioxo-A-nor-B-homo-androstan,
909848/143 3
3,β-Dioxo-17ß~hydroxy-A-nor-B-homo-andrestan, 3, 6-Dioxo-17ß-hydroxy-17a-methyl-,
-athyl-, -propyl-, -vinyl-, -allyl-*
-äthinyl-, -propargyl- oder -trifluorpropargyl-A-nor-B-homo-androstan,
3j6-Dioxo~7aa-methyl-17ß-hydroxy-A-nor-B-homo-androstan,
3,6-Dioxo-7aa,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A-nor-B-homo-androstan,
3ί6-Dioxo-7aα-methyl-17ct-äthinyl-17ß-hydroxy-A-nor-B-homo-andro5tan
sowie die entsprechenden 19-nor-Androstane und die 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen,
weiter 3>6,20~Trioxo-Ä-nor-B-homo-pregnan, 3j6-Dioxo-20-hydroxy-A-nor-B-homo-pregnan,
3,6,20-Trioxo-17a-hydroxy-A-nor-B-hortio-pregnan,
3,6,20-Trioxo-17a,21-dihydroxy-A-nor-B-homo-pregnan,
sein Bismethylendioxyderivat und die 9(11)-Dehydroverbindung davon, 3,6,20-Trioxo-21-hydroxy-A-nor-B-homo-pregnan
und sein 20-Aethylenlcetal, 3,6,20-Trioxo-löa^^a-dihydroxy-A-nor-B-homo-pregnan,
3,6,20-Trioxo-llß,17a,21-thihydroxy-A-nor-B-homo-pregnan
sowie die entsprechenden 1-Dehydroverbindungen und die Ester
der genannten Hydroxyverbindungen der Androstan-, 19-nor-Androstan-
und Pregnanreihe, vorzugsweise solche der eingangs genannten Carbonsäuren.
Als Halogen verwendet man für das erfindungsgemässe
Verfahren vorteiIMffe Chlor und Brom, es können jedocfc
auch die übrigen Halogene verwendet werden. Als Halogen-abgebende
Verbindungen kommen anorganicofte oder organische Halogendonatoren in Frage, z.B. Jodchlorid oder
909,848/1433
BAD Ä
-bromld, Chlortrifluorid, Perch!orylfluorid, Schwefeloder
Dischwefeldichlorid oder -dibromid, Schwefeltetrafluorid, Pyridiniumhydrochloridperchlorid, Pyridiniumperbromld,
PhenylJodidchlorid, Dioxandibromid oder Oktachlorcyclopenten.
Von den unterhalogcnigen Säuren können z.B. unterchlorige
und unterbromige, Säure direkt verwendet werden; man setzt sie jedoch vorteilhaft in Form ihrer funktionellen
Derivate ein. Solche sind beispielsweise niedere Alkyl'- oder Aralkylhypohalogenite, wie tert.-Butyl-hypochlorit
oder Benzylhypobromit,. Acylhypohalogenite, wie Trifluoracetylhypobrömit
oder Acetylhypojoditj, oder N-Halogen-Garbon-
oder -sulfonsäureamide oder -imide, wie N-Chlor- oder -brom-acetamid, N-Brom- oder -Jod-succinimid,.N-Chlor-urethan
oder Benzolsulfodibromamid.
Die erfindungsgemässe Umsetzung mit den genannten "Verbindungen wird vorteilhaft in einem inerten organischen
Lösungsmittel, insbesondere einem haiogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Pluortrichlormethan,.einem
Aether, wie Diäthyläther,. Tetrahydrofuran oder Glykoldiäthyläther,einem Dialkylformamid
oder -sulfoxyd,. wie Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxyd,
ferner einem tertiären Alkohol, wie tert*-Butanol, oder
einer Carbonsäure, wie· Essigsäure,. zweckmässig bei niederer Temperatur, in. An- oder'Abwesenheit von Katalysatoren
90 9 84 8/U33
und/oder Inertgasen durchgeführt.
Die erhaltenen 5-Halogenverbindungen isomerisieren
leicht, insbesondere in saurem Milieu., und man erhält zum
überwiegenden Teil 3J6-Di.oxo-7-halogen-A-nor-B-homo-steroide.
Als Säuren kommen hierfür insbesondere Halogenwasserstoffsäuren in Frage., es können jedoch auch andere anorganische
oder "organische Säuren in Gegenwart von Halogenidionen verwendet werden. Zumal die gebildeten primären Halogenierungsprodukte,
beispielsweise die 3~Oxo~5j6-dihalogen-6-hydroxy-A-nor-B-ho.mo-steroide,
leicht Halogenwasserst off säure abspalten, kann die Isomerisierung der daraus entstandenen-3,6-Dioxo-5-halogen-A-nor-B-homo-steroide
zu den 3,6-Dioxo-7-halogen-A-nor-B-homo-steroiden
auch spontan erfolgen.
Die Isomerisierungsprodukte werden sodann in an sieh bekannter Weise dehydrohalogeniert. Auch die primären
Halogenierungsprodukte können in Gegenwart von Halogeaidionen
7
direkt zu den Δ -^,ö-Dioxo-A-nor-B-homo-steroiden dehydrohalogeniert werden. Vorteilhaft verwendet man hierfür Dialkylformamide z.B.».' Dimethylformamid, in Gegenwart von Lithiumhalogenide!!/ wie Lithiumchlorid, gegebenenfalls mit einem Zusatz von Lithiumcarbonat.
direkt zu den Δ -^,ö-Dioxo-A-nor-B-homo-steroiden dehydrohalogeniert werden. Vorteilhaft verwendet man hierfür Dialkylformamide z.B.».' Dimethylformamid, in Gegenwart von Lithiumhalogenide!!/ wie Lithiumchlorid, gegebenenfalls mit einem Zusatz von Lithiumcarbonat.
909848/ΤΛ33 SAD
Die verfahrensgemasse Isomerisierung und Dehydrohalogenierung,
die unter Umständen auch gleichzeitig erfolgt, wird in An- oder Abwesenheit geeigneter Lösungs- bzw.
Verdünnungsmittel oder Reaktionsbeschleuniger, bei tiefer, '
gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, in offenem oder geschlossenem
Gefäss unter Druck und/oder einem Inertgas durchgeführt.
909848/1433
BAD ORIGtNAi .
Als neue Verfahrensprodukte erhält man die Verbindungen
der folgenden, vereinfachten Partialformeln:
und
bzw. deren tautomere Formen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise
nach den Verfahren unserer Anmeldungen G.Nr. C 29441, G.Nr. C 334o8, G.Nr. C 33409 und G.Nr. C 34186.
Zweckmässig stellt man die eingangs als besonders wertvoll
bezeichneten Ausgangsstoffe her.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die verfahrensgemass erhaltenen 7-Dehydroverbindungen
sowie alle Halogen-haltigen Zwischenprodukte. Sie
sind neu und stellen zum Grossteil phamakologisch wirksame Verbindungen dar. So zeigen beispielsweise die Ver-
909848/1433 BAD ORIGINAL
fahrensprodukte und die 7-Halogenverbindungen der Androstan-
und 19-nor-Androstanreihe insbesondere anabole, gesta gene
bzw. ovulationshemmende und anticholesterinämische Wirkung, die der Pregnan- und 19-nor-Pregnanreihe progestative,
ovulationshemmende und Nebennierenrindenhormon-Wirkung
und die der Cholestan- und 19-nor-Cholestanreihe anticholesterinämische
Wirkung. Gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Cholan-, Cholestan-, Spirostan- und Cardanolidrelhe
können, wenn erwünscht, nach an sich bekannten Methoden in die pharmakologisch hochwirksamen Verbindungen
der Androstan- oder Pregnanreihe übergeführt werden, beispielsweise
auf acylolytischem, oxydativem und/oder mikrobiologischem Weg. Besonders wertvolle Verbindungen stellen
die aus den eingangs hervorgehobenen Ausgangsstoffen hergestellten
Zwischen- und· Endprodukte dar. ■
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie
in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in t
Mischung mit einem für die ehterale,. parenteral© oder topicale
Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial
enthalten. Für die Bildung desseiben kommen=solche Stoffe
in· Frage* die mit den neuen-Verbindungen ni;oht· reagieren,
wie 2.B. Wasser,. Gelatine, Laktose, Stärke,. Stearylalkohol,.
Magnesiurastearat;,. Talk,, p-flanzliöhe· Gele,; Benzylal-
90984^/1433
BADORtGlNAt '
kohole, Gummij Propylenglykole, Vaseline, Cholesterin
oder andere bekannte .Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen
Präparate können z.B. als Tabletten/Dragees,. Kap
seln, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls
sind sie sterilisiert ünd/oder enthalten Hilfsstoffe, wie
Konservierungs-, Stabili-sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel.,
Lösungsvermittier oder Salze zur Veränderung des
osmotischen Druckes oder Puffer« Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die phar-ma-seutisöhen
Pi^parate werden nach -übliclisn Methoden gewonnen»
■
Die neuen -Verbindungen- können aucii in der Tier«·
medizin s z.Bc in einer der oben genannten Formensoaer in
Form von Futtermitteln oder von Zusatzmittein für Tier»
futter verwendat werden» Dabei werden z.B» die tibliciieii
Streck- und VerdünnungsBiittel bsw«. Put-torinittel angewsE-det.
"
-Die folgenden Beispiele erläutern die'Erfindung,
ohiae si© jedoch in irgendeiner Hinsiofet einzusohr-änken«
Die-Temperatur-t:.n sind in Celsiusgraden angegeben.
9 0 98 4 a/1:4 33 BADORfGlNAt
* ■ . - ' Beispiel 1 : ■ -
■ ' Zur Lösung von 200 mg 3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-cholestar
in 6 ml Tetrachlorkohlenstoff tropft man innert 5 Minuten
2 ml einer 0,5-ro. Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoff, wobei gegen Ende der Bromzugabe Bromwasserstoff entweicht. Nach
2 Minuten Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsge-■ misch mit Wasser und Aether versetzt, die organische Schicht
mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
■ ■ Das- erhaltene rohe 3,6-Dioxo-7^-brom-A-nor-B-homocholesten
(245 mg) wird ohne weitere Reinigung in 5 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit je 600 mg wasserfreiem
Lithiumbrömid und Lithiumcarbonat versetzt und
5 1/2 Stunden unter Ueberleiten von Stickstoff bei 110°
gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch verdünnt man mit
Wasser, extrahiert es mit Aether, wäscht den Extrakt mit
Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet ihn und dampft
ihn ein. Der Rückstand (195 mg) wird zweimal aus Aether^
Methanol urakristallisiert und-liefert 120 mg kristallines
Δ -Jjo-Dioxo-A-nor-B-homo-cholesten vom F. 108-110 . Als
Nebenprodukt (ca. 10-^15 %) wird durch Chromatographie der
Mutterlaugen an Silicagel das bei 9^-9^' schmalzende Δ*-
^»o-Dioxo-A-nor-B-homo-choiesten erhalten.
90S848/U33
PAD ORJöfNAt,
■'··'.·■ '"_.-'. . Beispiel 2 :
200 mg 3^6—Dioxo-lTß-acetoxy-A-nor-B-homoandrostan
werden In 5 nil Tetrachlorkohlenstoff gelöst und
unter Rühren Innert;5 Minuten mit 2,15 ml einer 0,5-m.
Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 5 Minuten Stehen bei 20° wird die Reaktionslösung mit Wasser
und Aether verdünnt, die organische Schicht mit Wasser,
Natriumblcarbonatlösung und erneut mit Wasser neutral gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe Bromierungsprodukt (251 mg), das zur Hauptsache
aus .^,
androstan besteht und im IR-Spektrum im Bereiche von 6-6,3
eine komplexe, breite Absorptionsbande aufweist, wird ohne
Reinigung in.'5 ral Dimethylformamid gelöst, mit 600 mg
Lithiumchlorid versetzt und unter lieberleiten von Stickstoff
4 Stünden bei 110° gerührt. Die Aufarbeitung gemäss Beispiel
1 liefert 191 mg.des rohen Δ'-3,6-Dioxo-17ß-acetoxy·
. A-nor-B-homo-androsteri. Fach Umkristallisieren aus Aether-.Methanol
werden 146 mg der genannten Verbindung* vom P. '" ■
l40,- 144, die noch Spuren des ά -Isomeren enthält, ge-
In;an&l0gei* "Weis© ileferD das Propioaat.
9Ϊ398Α8/1433
: BAD ORIGINAL
oder Cyclopentylpropionat des >,6-Dioxo-17$-hydroxy«-A-nor-E-hemo-androstans~
oder -östrans und 3,6-Dioxo~17ß-hydroxy-ITa-methyl-A-nor-B-homo-androstanSi-östrans
oder die entsprechenden 1-Dehydro-Verbindungen die .erwünschten-1O;*
7§-BroiS- und Δ -Dehydro-Terbindungen.
200 mg 3i6J20~Trioxo-17a-acetoxy-Ä»nor-B-homo- ■
pregnan löst man in einem Gemisch von 1 ml Methylenchlorid
und 10 ml Tetrachlorkohlenstoff. Die Lösung wird unter
Rühren mit 2 ml einer 0.,5-nu Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach IC Minuten Stehen bei Raumtemperatur
wird das Reaktionsgemiseh mit-Wasser "und. Aether verdünnt.
Die organische- Lösung wäscht man nacheinander mit Natrium,™
•bicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im
Vakuum ein. Das rohe, farblose und kristalline 3j6/20~Trioxo-7^~brom~17a~acetoxy-A-nor-B-homo-pregnari
(283 mg) löst man
anschliessend in 6 ml Dimethylformamid und erwärmt nach Zugabe von 600-mg Lithiumbromid die erhaltene Lösung h Stunden
unter Stickstoff auf 110°. Die anschliessenäe übliche Aufarbeifeung
liefert 192.mg des rohen kristallinen Δ -3*6.,-20-Trioxo-17a-acetoxy-A-nor-B-horRO-pregn©ni"ii.
Durch chromatographische Reinigung an Silicagel werden neben 50 mg
des entsprechenden Δ'..-Isomeren vom F. I97 - 1980 100 mg
909848/1433 BAD OäfGlNAL· I ;; \
reine"Verbindung isoliert. Die Verbindung weist im UV-Spektrum
Maxima bei 24J und 230 πμ auf, die nach Zugabe
• ■ \
von Kaiiusnhydroxyd nach den Wellenlängen 232 und 355 W
¥@aa 'man in analoger Weise das 3,6,20
oder ■=19=nor-pregnan>
das 3,6,20
das 3,6,11,20-
bssw.
ssis •17J20's2ö.,:21«Bism©-thyleridioxyderivatii das 17-Propionat,
• «Va-lerianat^--Phenylpropionate -Capronat oder »Decanoat,
di©;©atsprgcheuden 19t-nor-1/e?bindungen und 1-Dehydroderivate
all.disser"Verbindungen umsetztit erhält man die entsprechen-
| Δ'°Dehydro«Ä-~nor-B^homo-steroide.
■ Beispaiel K %
·'■'*■ ι *' ■
-"■" '" " Eise Lösung von 1 g Ä^-Jjö
ohole'sten in 25 ml Te'craohlorkohlenstoff wird innert 2
Minuten -mit-10 ^l ■ einer Q^ 5-=m. Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoff
.versetzt--und. ansohliessend 45 Minuten bei
Bauratemperatur* gerührt = 'Das Realrtlonsgemlsoh verdünnt man
mit'A'&Gtiew-".und- Masser., wäscht die organische Lösung nach-
©inander'pi^,Matriuffibioarbonatlösung und Wasser, trocknet
■un4; :"daaipt.;-si@" IaI-VaIcUUnI1 ein; ; Aus '.dem erhaltenen Rohprodukt
■s ■: \-
BAOORIGiNAL
(I,4 g) werden durch ümlösen aus Aether 965 mg (entsprechend
80 % der Theorie) reines Bromierungsprodukt vom F.· 148-150°
gewonnen. ■ " ' .
"■·... 300 mg desselben
werden in 6 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von
600 mg Lithiumbromid 4 Stunden unter Stickstoff auf 110° erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man mit
Wasser, extrahiert'es mit Aether, wäscht die organische
Lösung neutral, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Dabei
17
werden 25.0 mg des rohen, kristallinen Δ . -Jjo-Dioxo-A-nor-B-homQ.-cholestadiens
erhalten» IR-Banden u-.a. bei 3*43, 6,02,
6,22, 8,26, 11,5 und ία,9 μ. '·"·.-
• Beispiel 5 :
; 200 mg 3,6-Dioxo-17ß-acetoxy-A-nor-B-homo-östran
werden in 4 ml Aether gelöst und nach Zugabe von 0,2 ml
einer 7,75 #igen wässrigen Perchlorsäurelösung unter
Rühren bei Raumtemperatur mit 78 mg N-Bromacetamid versetzt. Nach weiteren 15 Minuten Rühren bei 20° verdünnt
man das Reaktionsgemisch mit Wasser ufü Aether, wäscht die
organische Lösung nacheinander mit 10 j&Lger Kaliumiodid- und
Thiosulf at lösung j» mit Natriumbicarbonai lösung und Wasser,
trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Roa-
9.09 84 8/H33 BAD OBlGJNAt.
produkt (237 ms)s das zur Hauptsache aus 3,6-Dioxo-7l~
brom-17ß-acetoxy»A-nor-B-homo-östran besteht, wird ohne
Reinigung in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung versetzt man mit βΟΟ mg Lithiumbromid und 6öö mg Lithiumcarbonat
und erwärmt sie unter Rühren und üeberleiten von
Stickstoff 7 Stunden auf 110°. Die Aufarbeitung und anschliessende chromatographische Reinigung an Silicagel liefert
93 mg Δ'^,ß-Dioxo-^ß-acefcoxy-A-nor-B-homo-östren,
das im IR.-Spektrum u.a. Banden bei 5,8, 6,Qk, 6,2k, 9,18,
9,65 und 11,4θμ aufweist.
- Beispiel 6 ;
Die Lösung von 4,8 g 3,6-Dioxo-17a-methyl-17ßhydroxy-A-nor-B-höino-androstan
in 50 ml Eisessig wird unter
Rühren bei 20ö innert 2 Minuten mit 49 ml einer 0,6l5-n.
Bromlösung in Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch gibt
man änschliessend auf Wasser, rührt ca. 10 Minuten, saugt
das angefallene Produkt ab und wäscht es mit Wasser. Der
Rückstand wird in Aether~Methylenchlorid-(5;l) aufgenommen
und die erhaltene Lösung mit Wasser, verdünnter Natriumbi-.
carbonatlösung und erneut ijiifc Wasser gewaschen, getrocknet
und ini Wasserstrahl vakuum eingedampfte
Man erliält f5£3 E rohes kristallines J>-6
98 48/1433
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
nach zweimaligem TJmIösen aus Methylenchlorid/Aether bzw.
Methanol bei 107-109° <unter Zersetzung schmilzt und im
IR.-Spektrum u.a. Banden bei 2,76, 5,75, 6,00, 7^0* 9*10,
9,70, 10,85 und 11,50μ aufweist.
2,2 g 3,.6-Dioxo-5-brom-17a-methyIrl7ß-liyäroxy-&-
nör-B=hofflo-andro"stan werden mit 8,0 g LithiiasörosHiä in 8θ
ml Dimethylformamid 6 Stunden unter Rühren miö üebsi-lel
von Stickstoff auf 100° erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung .wird 'auf Wasser gegossen und mit Methylenehloriä·*-
Aether extrahiert. Die mit Wasser und Natriumbicarbonaf
neutral gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete organische
Lösung liefert nach Eindampfen ini.Wasserstrahlvakuum
1,095 g eines amorphen Rohproduktes, aas zwecks Auftrennung
an Silicagel chroraatographiert wird» Durch Siuleran mit
7 Benzol-E5sigester-{93* 5) erhält man 510 Big rsinss Δ -3,6-Dioxo-17a-methyl-17ß-hydroxy~A-nor--B-homo-anär-o
sten
P. 155-X57 .Mit Benzol-Essigester-(9il) folgsa Mischfrak
tionen und anschliessend 360 mg Δ -3-,6~Dioxo-17a-niethyl-17ß-hydroxy-A-nor-B-homo-androsten.
~ -
"90 9:848/.U 3*3
Claims (16)
1. · " Verfahren zur Dehydrierung der Ringe A und B von
3,,6-Dioxo-A~nor-B~homo-steroiden, sowie der 1-Dehydroderivate
dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3.»6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroid
oder das 1-Dehydroderivat dieser Verbindungen mit einem Halogen, einer unterhalogenigen Säure oder
einer diese Stoffe abgebenden Verbindung umsetzt, das Reaktionsprodukt in bekannter Weise,, gegebenenfalls nach Isomerisierung, deltydrohälogeniert»
2» Verfahren nach Anspruch I5 dadurch gekennzeichnet
s dass raan als Halogen Chlor oder Brom verwendet»
3» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet s, dass man als Halogen-abgebende Verbindungen anorganische
oder organische Halogendonatoren verwendet*
4. Verfahren nach Anspruch ls dadurch gekennzeichnet^1
dass man als unterhalogenige Säuren, unterchlorige und
90 9848/H 33 BAD ORIGINAL
• unterbromige Säure verwendet.
5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet»
dass man als unterhalogenige Säuren abgebende Mittel ·
Alkyl- oder Aralkylhypohalogenite,.Acylhypohalogenite oder
N-Halogen-carbon- oder -sulfonsäureamide oder -imide verwendet.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5* dadurch gekennzeichnet,
dass man die Halogenierung in.einem halogenierten Kohlenwasserstoff durchführt.
7« '"■" Verfahren nach den Ansprüchen 1-5* dadurch gekennzeichnet,
dass man die Halogenierung in einem Aether, einem Dialkylformamid oder -sulfoxyd, einem tertiären Alkohol
oder einer Carbonsäure durchführt.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7* dadurch gekennzeichnet,
dass man die Halogenierung bei niederer Temperatur durchführt. '
9. Verfahren-nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet,
dass man die erhaltenen 5-Halogenverbindungen
in saurem Milieu isomerisiert.
. 909848/1433
10. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet,
dass man als Säuren Halogenwasserstoffsäuren oder andere anorganische oder organische Säuren in Gegenwart von
Halogenidionen verwendet.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Isomerisierungsprodukte mit anorganischen oder organischen Basen dehydrohalogeniert.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet,,
dass man die erhaltenen 5-Halogenverbindungen
direkt in Gegenwart von Halogenidionen dehydrohalogeniert.
13· Verfahren nach den Ansprüchen 11-12, dadurch gekennzeichnet, dass man Dialkylformamide in Gegenwart von
Lithiumhalogeniden, gegebenenfalls auch Lithiumcarbonat,
verwendet.
14. , Verfahren nach den Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Androstan-, Pregnan-,
Cholan-, Cholestan-, Spirostan- und Cärdanolidreihe sowie der entsprechenden 19-Nor-Reihen verwendet.
909848/U 3 3.
15.
- 2 J) -
Ί 518627·
Verfahren nach den Ansprüchen 1-1S, dadurch gekennzeichnet,
dass man Ausgangsstoffe der Formeln
2 und
-verwendet, worin R, .für ein Wasserstoff atons ©«Sei» eine a-
oder ß-ständige Niederalkylgruppe, E2 für zwei Wasserstoffatome,
eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffafcom und eine
α- oder β-ständige Nie.deralkyl- oder freie, veresterte oder
verätherte Hydroxygruppen H, für eine Oxo- oder Hiederalf
kylendioxygruppe oder eine freie, veresterte oder- veräther-■
te ß-ständige Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom oder
einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffpesfc^ R^ für',
ein-Wasserstoffatom.oder eine Msth^s^upS)^, X, i?
Wasserstoff atome, eine Oxogruppe oder ein Mase^p
und eine.α- oder ß-ständige frei© oder veyestog1^
gruppe, Rg und Rg für--ein Wasserstoff atom oöei? eine frei© s
veresterte oder .verätherte Hydroxygruppen E„ für sine Oxo=»
oder .Niederalkylendioxygruppe oder ein Wasser stoff atom und.
eine freie oder veresterte Hydroxygruppen oder Sg + R
R^ + Rg zusammen ^e für .eine Methylendioxygruppe ^
die 9(ll)-Dehydr'oderivate der ll-unsubstituierten Pregnane
sowie· die 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen.
BAD ORIGIfslAL
Anlüge ζω) öchreibyn an das Doutscho Patentamt vom 5· September
in Sachen der Patentanmeldung C 34 993 IVb/i2o
CIBA AG., Basel / Schweiz - unser Zeichen» 20 2^9 -
16. A-Nor-B-homo-androstane und '-pregnane der Teilformeln
und
worin R^ für Wasserstoff oder Methyl steht, bzw. deren
tautomere Formen.
90984 8/ U 3 3-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH150464A CH462807A (de) | 1964-02-07 | 1964-02-07 | Verfahren zur Dehydrierung von A-Nor-B-homo-steroiden |
CH383264 | 1964-03-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1518627A1 true DE1518627A1 (de) | 1969-11-27 |
DE1518627B2 DE1518627B2 (de) | 1973-09-13 |
DE1518627C3 DE1518627C3 (de) | 1974-04-18 |
Family
ID=25687850
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1518627A Expired DE1518627C3 (de) | 1964-02-07 | 1965-02-02 | Verfahren zur Dehydrierung von A-Nor-B-homosteroiden |
DE19651793774 Pending DE1793774A1 (de) | 1964-02-07 | 1965-02-02 | Verfahren zur dehydrierung von anor-b-homo-steroiden |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19651793774 Pending DE1793774A1 (de) | 1964-02-07 | 1965-02-02 | Verfahren zur dehydrierung von anor-b-homo-steroiden |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3459791A (de) |
BE (1) | BE659331A (de) |
CH (1) | CH462807A (de) |
DE (2) | DE1518627C3 (de) |
FR (1) | FR1463811A (de) |
GB (2) | GB1098283A (de) |
NL (1) | NL6501497A (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3979458A (en) * | 1967-12-04 | 1976-09-07 | Syntex Corporation | Production of unsaturated carbocyclic ketones |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1353239A (fr) * | 1963-03-22 | 1964-02-21 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de nouveaux a-nor-b-homo-stéroïdes |
-
0
- BE BE659331D patent/BE659331A/xx unknown
-
1964
- 1964-02-07 CH CH150464A patent/CH462807A/de unknown
-
1965
- 1965-02-02 DE DE1518627A patent/DE1518627C3/de not_active Expired
- 1965-02-02 FR FR4076A patent/FR1463811A/fr not_active Expired
- 1965-02-02 DE DE19651793774 patent/DE1793774A1/de active Pending
- 1965-02-05 NL NL6501497A patent/NL6501497A/xx unknown
- 1965-02-08 GB GB5434/65A patent/GB1098283A/en not_active Expired
- 1965-02-08 GB GB32802/67A patent/GB1098285A/en not_active Expired
-
1968
- 1968-07-09 US US743277A patent/US3459791A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1098285A (en) | 1968-01-10 |
CH462807A (de) | 1968-09-30 |
DE1518627C3 (de) | 1974-04-18 |
FR1463811A (fr) | 1966-12-30 |
DE1518627B2 (de) | 1973-09-13 |
DE1793774A1 (de) | 1974-04-04 |
NL6501497A (de) | 1965-08-09 |
GB1098283A (en) | 1968-01-10 |
BE659331A (de) | |
US3459791A (en) | 1969-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AT363201B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9alpha,21-dihalogen-11beta,17alpha-dihydroxy-6alpha- | |
DE2301317C2 (de) | Alkylierte 3,20-Diketo-&Delta;&uarr;4&uarr;-steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu deren Herstellung | |
US3423433A (en) | Method of producing 3-keto-4,6-bisdehydro-6-halogeno-9beta,10alpha-steroids | |
DE1518627A1 (de) | Verfahren zur Dehydrierung von A-Nor-B-homosteroiden | |
US2684376A (en) | Process for the simultaneous oxidation and halogenation of steroids and compounds obtained thereby | |
DE1793641C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17-Halogenalkinyl 3-ketogonen und deren Verwendung. Ausscheidung aus: 1468988 | |
DE1568702B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 11 beta-fluor-19-nor-steroiden, einige dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE1643016C3 (de) | 1,2alpha-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Steroide enthaltende Mittel | |
DE2110140C3 (de) | ||
DE2602891A1 (de) | Neue 13-aethinyl-steroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2433178A1 (de) | In 21-stellung alkylierte steroide der pregnanreihe | |
DE1236501B (de) | Verfahren zur Herstellung von 10alpha- und 9beta, 10alpha-Steroiden der Androstan- bzw. Pregnanreihe | |
DE1813083A1 (de) | 17alpha-Acyloxy-11ss-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dione und deren Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
DE944853C (de) | Verfahren zur Herstellung von in 17 (20)-Stellung ungesaettigten Steroid-21-carbonsaeuren bzw. von deren Salzen und Estern | |
DE1793270A1 (de) | 16alpha,17alpha-Methylensteroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AT266347B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 9β,10α-Steroiden | |
US3595884A (en) | Novel 3-enol ethers of 17alpha-haloethynyl 19-nor androstenes and methods for the preparation of same | |
AT362888B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen estern von androstadien-17-carbonsaeuren | |
DE1618829C (de) | Verfahren zur Herstellung von 3 OA 11 beta OB 13beta C 17alpha R 17beta OE gona 1,3,5(10) tnenen | |
DE1267219B (de) | Verfahren zur Abtrennung von 17alpha-AEthinyl-19-nor-delta 4-androsten-17beta-ol-3-on | |
DE1668205A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 9ss,10alpha-Steroiden | |
DE1618931A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroide sowie neue Steroide | |
DE1518658A1 (de) | Neue 5,10-Seco-steroide | |
CH459194A (de) | Verfahren zur Herstellung von 9a-10a-und 9B, 10a- 4-Steroiden | |
DE1543012A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 9beta,10alpha-Steroiden |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |