DE1518369A1 - 4-Halogen-3,5,6-trioxotetrahydropyrane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

4-Halogen-3,5,6-trioxotetrahydropyrane und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1518369A1
DE1518369A1 DE19651518369 DE1518369A DE1518369A1 DE 1518369 A1 DE1518369 A1 DE 1518369A1 DE 19651518369 DE19651518369 DE 19651518369 DE 1518369 A DE1518369 A DE 1518369A DE 1518369 A1 DE1518369 A1 DE 1518369A1
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trioxotetrahydropyran
bromo
methyl
sec
diethyl
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Cais Dr Michael
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Technion Research and Development Foundation Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

  • 4-Halogen-3,5,6-trioxotetrahydropyrane und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung bezieht sich auf 4-Halogen-3,5,6-trioxotetrahydropyrane der allgemeinen Formel in der R und R 1 die gleichen oder verschiedene Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Radikale sind oder eines von ihnen Wasserstoff ist, und in jedem solchen Fall R und R 1 zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome besitzen oder R und R 1 zusammen ein earboeyelisches oder heteroerlisches Ringsystem bilden, welches zusammen mit dem Tetrahydropyranring ein spiroeyelisches System bildet, und worin X Chlor, Brom oder Jod ist. Das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3,5,6-Trioxotetrahydropyrane der allgemeinen Formel worin R und R 1 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise halogeniert. Die halogenfreien Ausgangsstoffe der Formel II, deren Herstellung bekannt ist, sind in der Literatur beschrieben worden. Es wurde festgestellt, daß einige von ihnen eine entzündungswidrige Wirkung haben, welche die Verwendung derartiger Stoffe für pharmazeutische Zwecke angebracht erscheinen läßt. Doch hat sich bei Versuchen an Mäusen das therapeutische Verhältnis bzw. der Index dieser Verbindungen, d.h. der Quotient tödliche Dosis zu wirksamer Konzentration, bisher als zu klein erwiesen, und er zeigt nicht die Möglichkeit an, diese Verbindungen für die men3chliehe Therapie zu verwenden. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die neuen Verbindungen der vorstehenden Formel I, in der 4-Stellung des Tetrahydropyranringes halogeniert, ein sehr viel höheres therapeutisches Verhältnis haben. Dies bedeutet, daß große therapeutische Dosen verabfolgt werden können, ohne daß die Gefahr besteht, daß sie sich auch nur im entferntesten der tödlichen Dosis nähern. Es wurde ferner festgestellt, daß die halogenierten Verbindungen der Formel I auch eine antikoagullerende Wirkung auf Blut haben, was nicht vorausgesehen werden konnte und diese Verbindungen zu einem hochwertigen therapeutischen Mittel macht.
  • Die Halogenierung gemäß der Erfindung kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden, entweder durch unmittelbare Einwirkung des elementaren Halogens oder mittels einer Halc>-genverbindung, die das Halogen leicht abgibt. Solche Halogenverbindungen sind beispielsweise N-Brom-Succinimide, N-Chlor-Suocinimide, N-Jod-Succinimide. Beispiel 1 10 9 (0,05 Mol) 2-Äthyl-2-n-butyl-3,5,6-trioxotetrahydropyran wurden in 50 ml Methylenehlorid aufgelöst und die Lösung auf OOC abgekühlt. Der gekühlten Lösung wurde tropfenweise unter Umrühren eine Lösung von 8 g (0,05 Mol) Br#Om in 25 ml Methylenehlorid zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes (1 1/2 Stunden) wurde das Lösungsmittel im Vakuum (Wasserpumpe) ohne Erwärmung entfernt. Der Rest, ein zähflüssiges Öl, wurde mit Petroläther zerrieben und ergab 1016 g weißer Kristalle, Schmelzpunkt 84-89 0 C. Eine Rekristallisation aus Petrolätbei/Diäthyläther ergab die analytische Probe mit'einem Schmelzpunkt von 91-930C. Analyse:
    Berechnet fUr C 11 H1,04Br - C 45.-38; H 5,19; Br 27,46
    Gefunden C 45,56; H 5.19; Br 27,38
    Beiaj2iel 2 45 9 (0,225 Mol) 2-Methyl-2-tert.butyl-3,5,6-trioxotetraffl ropyran wurden aufgelöst in 250 ml Methylenahlorid und die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt. Dann wurde eine Lösung von 12 ml (0,225 Mol) Brom in 70 ml Methylenehlorid tropfenweise Im Verlaufe von 45 Minuten zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Darauf wurden die Lösungsmittel im Vakuum (Wasserpumpe) verdampft. Das Roh-produkt, 2-Methyl-2-tert.butyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropyran, wurde aus einem Gemisch gleicher Volumina Methylenehlorid und Petroläther rekristalliBlert.
  • Ergebnis: 40 g reines Erzeugnis mit einem Schmelzpunkt von 167-1680c. In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 oder 2 wurden folgende Stoffe hergestellt, die sich nur durch die Substituenten R und Ri in der Stellung 2 der obigen Formel I unterschieden:
    R Ri Schmelzpunkt
    C2 H 5 C2H 5 156s5-157,5 C
    i-C4H 9 CH 3 116-117
    n-C 4 Hg C 2 H 5 91-93
    n-C4H 9 n-C 4 H 9 129-130
    tert. C4H 9 CH 3 167-168
    n-C 5 H 11 n-C 3 H 7 108-109
    n-C013 CH 3 8o-81
    Spiro & 181-183
    0- CH 3 161-162,5
    C6H 5 H 121,5-122,5
    C6H 5 C 2H5 181-183
    Beispiel 2 6,2 g (0,028 Mol) 2-Methyl-2-cyclohexyl-3,5,6-triokotetrahydropyran und 5 9 (0,025 Mol) N-Brom-Suaeinimid zusammen mit einer katalytischen Menge Benzoylperoxyd wurden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgelöst und die Lösung wurde 30 Minuten lang geschüttelt (refluxed). Das Reaktionsgemisch wurde dann zwecks Entfernung der ausgefällten Succinimide gefiltert. Aus dem Filtrat wurde das Lösungsmittel verdampft und es ergaben sich 8,4 g (thearetische Ausbeute) 2-Methyl-2-cyclohexyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropyran. Das Öl kristallisierte beim Zerreiben mit Petroläther. Schmelzpunkt der Kristalle 161'C. Beispiel 4 Ein Chlorgasstrom wurde 30 Minuten lang durch eine gekühlte Lösung von 19 g (0,11'Mol) 2,2-Diäthyl-3,5,6-trioxotetrahydropyran in 100 ml Chloroform geleitet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen wurde der Rest aus Methylenehlorid/Petroläther rekristallisiert und ergab 10 g (44 % der theoretischen Ausbeute) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 149-151, bestehend aus 2,2-Diäthyl-4-chlor-3,5,6-trioxotetrahydropyran.
    Analyse: Berechnet: C 49,43; H 5,o6; 0 29,27; ci 16,31
    Gefunden: C 49,46; H 5,04; 0 29,25; Ci 16,22.
    Beispiel 5 Eine Lösung von 20 g (0,1 Mol) 2-Methyl-2-isobutyl-3,5,6-trioxotetrahydropyran in 200 ml Chloroform wurde mit 13,3 9 (0,1 Mol) N-Chlor-Succinimid und einer katalytischen Menge Benzoylperoxyd 30 Minuten lang recycliert. Nach dem Kühlen und Filtern wurde das Filtrat mehrmals mit einer lo%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die zusammengeschütteten wäßrigen Auszüge wurden mit konzentrierter wäßriger Salzsäure angesäuert und die entstandene Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt. Eine Rekristallisation aus Methylenehlorid/Petroläther ergab 10 g (42,5 % der theoretischen Ausbeute) eines kristallinen Stoffes mit einem Schmelzpunkt bei 102-1040, bestehend aus 2-Methyl-2-isobutyl-4-ohlor-3,5,6-trioxotetrahydropyran. In ähnlicher Weise wurde hergestellt: 2-Diäthyl-4-chlor-,3,5,6-trioxopyran mit einem Schmelzpunkt von 149-151 0 C, 2-Methyl-2-tert-butyl-4-chlor-3,5,6-trioxopyran mit einem Schmelzpunkt von 163-1660c. Beispiel 6 Eine Lösung.von 4,6 g (0,025 Mol) 2-Diäthyl-3,5,6-trioxotetrahydropyran in 100 ml Chloroform wurde mit 5,6 9 (0,025 Mol) N-Jod-Succinimid und einer katalytischen Menge von Benzoylperoxyd 30 Minuten lang recycliert. Nach dem Kühlen und Filtern wurde das Filtrat mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumbiearbonat extrahiert. Die zusammengeschütteten wäßrigen Schichten wurden mit konzentrierter wäßriger Salzsäure angesäuert und die erhaltene Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt. Nach der Rekristallisation aus Methylenchlorid/Petroläther ergaben sich 7,5 9 (96 % der theoretischen Ausbeute) kristallines Material mit einem Schmelzpunkt voll 155 - 156oC, bestehend aus 2-Diäthyl-4-Jod-3,5,6-trioxotetrahydropyran. In ähnlicher Weise wurde hergestellt: 2-Methyl-2-isobutyl-4-Jod-3,5,6-trioxotetrahydropyran mit einem Schmelzpunkt von 98 - 1000C. In der nachstehenden Tabelle wird die antikoagulierende Wirkung einiger 4-Brom-Verbindungen, die nach der Erfindung hergestellt wurden, mit derjenigen entsprechender, nicht halogenierter Verbindungen verglichen. In dieser Tabelle becbuten: Spalte I die verwendete Verbindung, und zwar:
    A 1: 2-n-Propyl-2-n-amyl-.3,5,6-trioxotetrahydropyran
    A 2: 2-n-Propyl-2-n-amyl-4-brom-395,6-trioxotetrahydropyran
    Bi : 2-Methyl-2-cyclohexyl-3,5,6-trioxotetrahydropyran
    B2: 2-Methyl-2-eyalohexyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropy-
    ran
    ci : 2-Methyl-2-iaobutyl-3,5,6-trioxotetrahydropyran C2 : 2-Methyl-2-leobutyl-4-brom-3.5.6-trioxotetrahydropyran D 1 t 2-Methyl-2-tert.butyl-3,5,6-trioxotetrahydropyran D.: 2-Methyl-2-tort.butyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropyran, BRglte II die kleinste "wirksame Konzentration" in mg, welche erforderlich ist für die Verlängerung der Rückumwandlung von 0..2 ml Kaninehenplanma in Kalk auf 20 oder mehr Minuten, Spalte III die annähernde letale Dosis (LD 50) in mg/kg Käuse-Einheiten, I.P. Spalte IV das therapeutische Verhältnis oder der Index, d.h. der Quotient 'aus den Zahlen der Spalte III und denjenigen der Spalte II. NatUrlich ist der therapeutische Wort einen Stoffen um so &rößer, Je höher sein therapeutischer Index Ist; denn wenn letzterer zu klein ist, d.h. wenn die kleinste wirksame Dosis In der Nähe der letalen Dosis liegt, dann ist die Verabreichung einer solchen Substanz zu gefährlich.
    Tabelle 1
    II III IV
    A 1 3 150 50
    A2 3 500 250
    Bi 10 350 35
    B2 5 6oo 120
    ci 10 1500 150
    C2 5 2000 400
    Di 15 1500 100
    D2 10 2500 250
    Diese Tabelle zeigt die überlegenen Eigenschaften der in 4-Stellung halogensubstituierten Verbindungen gemäß der Erfindung im Vergleich zu den entsprechenden nicht-haloger nierten Verbindungen, Bei den in dieser Tabelle angegebenen spezifischen Beispielen ist der therapeutische Index um 250 (D i-D2) bis 500 % (A,-A.) erhöht. Die letale Dosis ist in allen Fällen größer und die kleinste wirksame Konzentration ist in drei von vier Beispielen herabgesetzt mit alleiniger Ausnahme von A i-A 2, wo sie die gleiche geblieben ist. Zum Beweis der besonderen Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurden Vergleichsversuche mit Heparin durchgeführt, die folgende Ergebnisse lieferten: Beim ersten Tedst wurde 2,2-Diäthyl-4-Jod-3.5.6-trioxotetrahydropyran unbetäubten Kaninchen oral In einer Dosis von 1 g/kg verabreicht. Eine weitere Gruppe von Kaninchen erhielt Heparin oral in einer Dosis von 10.000 Einheiten/kg. Blutproben wurden durch Herzpunktierung unmittelbar vor und 40 Minuten nach der Verabfolgung entnommen. Die'Rekalzifizierungezeiten der Blutproben der Versuchatiere, die die neue Verbindung und Heparin erhielten, sind in Tabelle. Nangegeben. Diese Tabelle zeigt, daß Heparin oral unwirksam ist.
    Tabelle II
    Rekalzifizierungszeit
    Vor der Verab- 40 Minuten nach
    folgung-- oraler Verabfol-
    gung
    A. 2,2 Diäthyl-4-Jod- 1 Min. 35 Sek. 1 Min. 40 Sek.
    .3,5,6-trioxotetra- 1 Min. 30 Sek. 1 Min. 30 Sek.
    hydropyran (1g/kg) 1 Min. 15 Sek. 1 Min. 45 Sek.
    1 Min. 17 Sek. 2 Min. 17 Sek.
    1 Min. 30 Sek. 2 Min. 25 Sek.
    1 Min. 35 Sek. 1 Min. 40 Sek.
    1 Min. 18 Sek. 1 Min. 25 Sek.
    1 Min. 25 Sek. 1 Min. 40 Sek.
    1 Min. 25 Sek. 2 Min. 17 Sek.
    1 Min. 2Q Sek. 3 Min. 0 Sek.
    B. Heparin
    (10.000 Einheiten/kg)1 Min. 35 Sek. 1 Min. 34 Sek.
    1 Min. 30 Sek. 1 Min. 40 Sek.
    1 Min. 27 Sek. 1 Min. 35 Sek.
    1 Min. 35 Sek. 1 Min. 35 Sek.
    1 Min. 12 Sek. 1 Min. 20 Sek.
    Der zweit* Versuch veranschaulicht die Fähigkeit der neuen
    Verbindungen, die Blutzenkung zu verhindern. Bei der ange-
    wendeten Methode händelte en sich um eine qwmtitätive Be-
    atimung der Benk=Weggeschwindigkeit der roten Blutkörper-
    chen in Wettergren-Röhrchen. Ein Teil gewaschen* rote Blut-
    körperchen vom Xenschen wurden in zwei Teilen igigen wäg-
    rigen *Doxtranw auapendiert. Die benkungegesehwindlikeit
    tUr die Vorgleiohnprobe (keine Tentverbindung) betrug 38
    mWätd. In Tabelle 111 ist die Erniedrigung der benkunge-
    geschwindigkeit der roten BlutUrpershen (&la prosentuals
    Hwmung) durch Zunats der aUellebenen NoxWen, der leutver-
    binduM» @OMMt. Die War» »igpn# da& geparin urwirke«
    tot#
    Tabelle III
    Hemmung der Senkung
    Verbindung Konzentration Hemmung,
    2,2-Diäthyl-4-Jod-3,5,6- 1 mg 96
    trioxotetrahydropyran 0,5 mg 81
    0925 mg 57
    2-Methyl-2-tert.-butyl-4- 1 mg 98
    brom-3,5,6-trioxotetrahy- 0,5 mg 91
    dropyran 0e25 mg 66
    2-Methyl-2-iaobutyl-4-brom- 1 mg 87
    3.5.6-trioxotetrahydropyran Os5 mg 57
    0,25 mg 37
    Hoparin 10 mg 0
    1 mg 0
    0,5 mg 0
    0,25 mg 0
    Bei einem dritten Versuch wurde Blut (25 ml/kg) von Katzen
    entnommen, die mit einem Barbiturat betäubt waren. Das Ab-
    domen wurde geöffnet und das Peritoneum unter ein 8ectionn-
    mikroskop gelegt. Schlamm (Aggregation von roten Blutkör-
    perchen in den Gefäßen) wurde insbesondere in Venolen be-
    obachtet und die Senkungsgeschwindigkeit war hoch. Dann
    wurde 2.,2-Diäthyl-4-Jod-3.,5,6-trioxotetrahydrapyran in
    einer Dosis von 400 aWkg langsam Injiziert. Der Schlamm
    verschwand" die peripher@ Zirkulation wurde bester und die
    Senkungegeachwindigkeit kehrt* zu normal zurück. Die Brgeb-
    niese dieses Versuche sind in Tabelle IV angegeben. Bei
    dien» Vorauah hatte Koparin nelbet; bei »aentliab hUheren
    Dosen keinerlei WirkwW.
    Tabelle IV
    Senkungegeschwindigkeit
    der roten Blutkörperchen
    Normal 6 mws td.
    Nach Blutentnahme 60 mm/Std.
    5 Minuten nach Injektion von
    2,2-Diäthyl-4-Jc)d-3"5.,6-tri-
    oxotetrahydropyran 3 mm/Std.
    30 Minuten nach Injektion von
    2,2-DiäthY1-4-Jod-3"596-tri-
    oxotetrahydropyran 8 U,0/stci.
    Die Bestimmung der LD 50 bei intraperitonealer Verabfolgung wird nach der folgenden Methode vorgenommen: Die Testverbindung wird als Lösung oder Suspension In physiologischer Nochaalzlösung (0,9 %) verabfolgt. Die Verabfolgung erfolgt in steigendan Dosen, und die Dosis, bei der 50 % der Versuchstiere (in diesem Fall Mäuse) eingehen, ist die LD 50 (Letsal Dosis 50)- Um einen solchen Test zu standardisieren, wird das Volumen der Injektion im wesentlichen konstant gehalten (typisch ist ein Volumen von 0,01 ml/g bei Mäusen). Die Konzentration der Teptverbindung In der Kochsalzlösung ist somit in Abhängigkeit von der verabfolgten Dosis verschieden.

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü o h e 1.) 4-Halogen-3,5-$6-trioxotetrahydropyrane der allgemeinen Formel in der R und R 1 einen Alkyl-, Cyclohexyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder entweder R oder R 1 ein Wasserstoffatom darstellen und wobei R und R 1 zusammen nicht weniger als 4 Kohlenstoffatome besitzen oder in der R und R 1 miteinander zu einem Ring verbunden sind und mit dem Tetrahydropyranring ein spirocyclisches System bilden und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt. 2.) 2-Äthyl-2-n-15utyl-'4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropyran. 3.) 2-Methyl-2-tertwbutyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropyran. 4.) 2-Methyl-2-eyelohexyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropyran. 5.) 2,2-Diäthyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropyran. 6.) 2-Methyl-2-iaobutyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropyran. 7.) 2,2-Di-n-butyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropyran. 8.) 2-n-Propyl-2-n-Amyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropyran. 9.) 2-Methyl-2-n-Hexyl-4-brom-3,5,6-trioxotetrahydropyran.
    10.) Spiro/Zyclohexan-1,21-(4-brom-3,5s6-trioxotetrahydropy- ran17. 11.) 2-Phenyl-4-brom-3s5,6-trioxotetrahydropyran. 12.) 2-Äthyl-2-phenyl-4-brom-3,596-trioxotetrahydropyran. 13.) 2,2-Diäthyl-4-ohlor-3.5.6-trioxotetrahydropyran. 14.) 2-Methyl-2-leobutyl-4-chlor-3s5.,6-trioxotetrahydropyran. 15.) 2-Methyl-2-tert.butyl-4-ohlor-.3,5,6-trioxotetrahydropyran. 16.) 2,2-Diäthyl-4-Jod-3,5,6-trioxotetrahydropyran. 17-) 2-Methyl-2-iaobutyl-4-Jod-3,5,6-trioxotetrahydropyran. 18.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,5,6-Tri- oxotetrahydropyran der allgemeinen Formel
    in der R und R 1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weine halogeniert.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006305A1 (de) * 1978-06-05 1980-01-09 American Home Products Corporation Derivate der 4,5-Dihydro-4-oxofuran-2-carbonsäure, insbesondere für die Verwendung als hypolipidämische Wirkstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, bei der Herstellung der angeführten Derivate verwendbare Tetrahydropyran-2,3,5-trione und ein Verfahren zur Herstellung dieser Tetrahydropyran-2,3,5-trione

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006305A1 (de) * 1978-06-05 1980-01-09 American Home Products Corporation Derivate der 4,5-Dihydro-4-oxofuran-2-carbonsäure, insbesondere für die Verwendung als hypolipidämische Wirkstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, bei der Herstellung der angeführten Derivate verwendbare Tetrahydropyran-2,3,5-trione und ein Verfahren zur Herstellung dieser Tetrahydropyran-2,3,5-trione

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