DE1470052A1 - 3-Aminopyrazinamido-guanidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

DR-ING. WALTER ABITZ β München 27, Pieruenauecstrafte28

DR. DJETER MORF . _{n λ} Y? ^Γ Tt *

1 / 7flnC5 Telegramme: Chamlndu» München Patentanwälte I *fr / U U Q £

23· September I968 8899 (M 58 701)

P 14 70 052. β Heue Unterlagen

HBHCK & CO., INC. 126 last Linooln Avenue« Rahway, Ν» Γ/., V, St. A.

(3-Atninopyrazinainido) -guanidine und Verfahren zu deren Herstellung

Die Kr findung betrifft {3-Äralnopyrazinaaiido)-guanidinverbindüngen sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze der

allgemeinen Formel

-CO-NH-NH-C-I ^N NH

%n welcher bedeuten

R Wasserstoff oder Halogen,

1
R Wasserstoff« Trihalogenmethyl oder den Rest worin bedeuten

R* Wasserstoff» niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl

und

R Wasserstoff« niedriges Alkoxy» niedriges Alkyl, Hydroxy-niedrig-alkyl, Halogen-niedrig-alkyl, Cyeloalkylalkyl. Aryl, niedriges cycloalkyl, Phenyl-ηiedrig-alkyI₄, niedrig-Alkyl-(phenylalkyl), Halogenphenyl-niedrig-alkyl, Furyl-niedrig-alkyl, Pyridyl-niedrig-alkyl, Amino-niedrig-alkyl oder nledrig-Alkyl-(aminoalkyl), wobei auoh R^ und R geneinsam und zusammen mit dem Stickstoff atow, mit welchem sie verbunden sind, 1-Pyrrolidlnyi, Hexahydro-1-azepinyl oder 4-Methyi«l"piperazinyl bedeuten können,

R-' und R Wasserstoff, niedriges Alkyl, Hydroxy«niedrig-alkyl, Phenyl, Phenyl-niedrig-alkyl oder Amino, wobei auch R-^ und R gemeinsam Alkylen bedeuten können und dann zu» flammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sl3 verknüpft sind, den Rest einoa heterocyclischen Ringes bilden können.

Bedeutet R Halogen, so kann dies Chlor, Bron oder Jod sein. BAD ORiGiNAL

-a- 9Q9807/1063

In R bedeutet Halogen-niedrig-alkyl* dass das Alkyl durch Chlor, Brom oder Fluor substituiert sein kann« Cycloalkylniedrig-sXkyl kann Cycloaikylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Die Halogenphenylgruppe kann beispielsweise Chlorphenyl, Bromphenyl oder Fluorphenyl sein und ist an einer niedrig-Alkylgruppe substituiert.

(3~Ämino-6~chlorpyrazinamido)-guanidin und (3,5-DiatBiino-6-chlor-pyrazinamido)»guanidin sind Verbindungen, die beispielsweise unter die allgemeine Formel fallen.

Die erflndungsgemässen Verbindungen haben natriuretische Wirksamkeit. Sie unterscheiden sich von den meisten bekannten diuretischen Mitteln dadurch» dass sie in selektiver V/eise die Ausscheidung von H&triuiuionen erhöhen- ohne gleichzeitig eine Erhöhung der Ausscheidung von Kaliumionen zu verursachen. Sie ^ können als Diuretioa zur Behandlung von Ödemen* Hypertonie und jvSidoren IirarilDiifcitei). vescweröet vjerden, die auf diese Therapie unr.praohen. Die neu an (3-Awinopyrasinaniido) »guanidine vermindern die Ausöcheidung von KaXiutnionen, wenn sie susansmen mit nncleren Dluretica,. welche sowohl die Ausschoidung von KaliumaJs euch von Nfttriumionen bewirken, verabfolgt werden. Sie können tiarum vorteilhaft mit anderen Muretiea kombiniert «erden, tun den Kaliutnverluet au verhindern. Dia nev.en Verbindunwerden hergestellt, indem man

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(A) einen niedrigen Alkylester einer >AminopyrauineerbonsKure der Formel

N.

-COO-niedrig-alkyl

in weloher R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einen Aninoguanidin der Fortsei

NH

umsetzt, worin R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder
(B) ein ^-Aalnopyrazinearbona&urehydrazid der Formel

-CO-HH-NH₂

in weloher R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben» mit einem Pseudothioharnstoff der Formel

NH

in weloher Y Alkyl oder Aralkyl bedeutet und R* und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen» umsetzt, oder (C) zur Herstellung von (^-Amino-e-ohlofpyrazinamldo)-guanidin ^-Amlno-e-chlorpyrazincarbonsHurohydraaid mit Cyanamid umsetzt, oder

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(D) sur Herstellung von (j-Aalno-o-chlorpyraaintinido)-guanidin 2-M»thyl-6«ohlor-4H-pyraBlno^5,3-d7^If27-oxft8in-4-on mit 4nlnoguanldln unsetst und da· erhaltene (3-Acetainldo-6-ohlorpyraeinainido)-guanidin hydrolysiert, und geg·- b«n«nfallB die naoh {A)₉ (B), (C) oder (D) erhaltenen Verbindungen in «η «ion bekanntet» Weiee in ihre phartna- «eutiaph verwendbaren Saite ÜberftÄirt. |

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Methode A ■ ' ' ·■; -. y:,^ ■* ;S< Verbindung I

HH,

^EYr^ea2

JH Y

Bei dieser Umsetzung haben die Beste R, R , R und R die obigen Bedeutungen. Zu Zwecken der Erläuterung ist in dem obigen Reaktionsschema der Methylester dargestellt, es können aber auoh Ester von gewiesen anderen Alkoholen» besonders niederen aliphatischen Alkoholen, Tsrwendet werden. Bs 1st au beaerken, dass dieser Alkozyrest in Endprodukt nicht aehr enthalten ist. '

Die Synthese nach der Methode A wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen alt oder ohne Lösungsmittel, wie Methanol, Xthanol oder Isopropylalkohol, durchgeführt· Bas Endprodukt wird gewöhnlich gewonnen, indem das Reaktlonsgenisoh duroh Abdestlllieren des IQsungsxoittels unter verhindertem Druck eingeengt, gekühlt und der sich abscheidende feste Körper abfiltriert wird. Die Reinigung erfolgt häufig duroh Umwandeln dea Produktes in eis Salz, wie das Hydrochloride und Umkristallisieren aus eines geeigneten LcJeungenittel oder LBsungs-■ittslgeaisoh.

f . ■ '■'-/'.■.. ~ BAD

• ' 1-6 -■·;■"■■ . · ....

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: ,. ■: ) U7OO52

Die Ausgang eve rblndung I wird Je nachdem, ob R eii\ Wasserstoff atom oder eine Aminogruppe bedeutet, nach einer von «wei verechiedenen Methoden dargestellt.

Wenn R in der Ausgengsverbindung I ein Wasserstoffatom let, werden diese Produkte durch Halogenieren dee bekannten 3-ABinopyra2incarbonsäureeatere hergestellt. Mit Chlor oder Brom erfolgt dieee Halogenierung vorteilhaft in Gegenwart von Vaeeer oder einem Gemisch aus Wasser und einer Säure, z.B. einer Mineralsäure« wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, oder Essigsäure, oder einen Gemisch aus Wasser und einen organischen lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Sollte dabei gleichzeitig ein Halogenated In die 5-βtändige Aninogruppe eingeführt werden, so lässt sich dieses durch Umsetzung des Produktes mit einen Bieulfit, wie einem Alkalibisulfit, leicht abspalten·

Sie Jodlerung erfolgt durch Umsetzung des bekannten ^-Aalnopyrazincarbonsäureesters mit Mercuriacetat und Jod. Der Trifluornethylrest wird in den Kern eingeführt, indem man t,1,1-Trlfluor-3»3-dibrojn-2;-propanon mit wässrigen Hatriumacetat erhitzt, kühlt, und das Produkt mit Aainoaalonaaidaaidin rereetat, wobei sich 3-Amino-6- (oder -5-) -trifluornethylpyrazinanid bildet· Dieses Amid geht durch milde Hydrolyse in 3-Anino-6-(oder -5-) -triflucraiethylpyrazincarbonaäure über, die auf an eich bekannte Weise mit Methanol oder einem anderen niederen Alkenol in den entsprechenden niederen Alkylester übergeführt wird.

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H 7.0.0 5 2

Wenn R* einen Aminoaubstituenten bedeutet.» richtet sich die Synthese der Auegangaverbindung I nach der Art dee 6-etändigen Halogensubetituenten. Ein allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung der 6-Chlor-, 6~Brom- und 6-Jcdderivate ist das folgende: .;

l^jMJOOCH,

SO₂Cl₂

I-A
HJPd

•t

Hg(OCOCH₃)

OOCH,

OOCH-

I-B

I-C

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■"· . Η70Ό52

Durch Chlorierung des bekannten 3-Aminopyrazincarbonaäureeotera mit Sulfurylchlorid erhält man einen 3-Amino-5,6~dichlorpyrazincarbonsäureester. Diese Verbindung (II) reagiert mit Ammoniak in Dimethylsulfoxyd ala Lösungsmittel unter Bildung von itS-Dianino-e-ohlorpyrazinoarbonaäurenethylester. Durch Umeetsung der Verbindung II mit einem Amin <|er Formel R⁵H HB bildet oich der itS-Dianino-ö-chlorpyrazincarbonsäuremethylester (I-A). Die Umaotzung wird gewöhnlich unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel» vorzugsweise einem sekundären oder tertiären Alkohol» wie Propanol-2 oder tert.Butylalkohol durchgeführt (Methanol und Äthanol sind nioht zu empfehlen). Wenn ein Arylamin yerwendet wird, setzt man dem Reaktionsgemisch vorteilhaft etwas von dem entsprechenden Arylamin-hydroChlorid zu.

Dan ChloratOD lässt sich aus der Verbindung I-A leicht duroh katalytieche Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kagneaiumoxyd, abspalten. Das Produkt, Verbindung III, dient ala Zwischenprodukt für die Synthese sowohl der 6-Brom- ale auch der 6-Jodanalogen. Durch Umsetzung der Verbindung III mit Brom in Essigsäure erhält man das 6-Bromanaloge, die Verbindung I-B. Die Jodierung der Verbindung III mit Jod und Merouriacetat in väserigem Dioxan fuhrt zur Bildung des 6-Jodanalogen, Verbindung 1-0.

Vio oben erwähnt, ist der Methylester nur zu Zwecken der Erläuterung angegeben; man kann aber auch mit Estern von anderen Alkoholen, besondere von niederen aliphatischen Alkoholen, arbeiten.

- 9 - BAD

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Eino zweite Methode zur Herstellung der neuen Verbindungen ist die folgende: .

Methode B

Erhitzen

Verbindung I

Verbindung ZV

Hierin kann Y eine niedere Alkylgruppe oder Aralkylgruppe, wie die Bonsylgruppe, bedeuten.

Die Hydrazidverbindung. IV wird auf bekannte Welse hergeotellt und mit einen 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff erhitzt, der vorteilhaft in Dixsethylsulfoxyd gelöst worden ist. Das Endprodukt wird durch Abdeatillieren des Lösungsmittels unter venaindorteo Druck und Extrahieren des Rückstandes mit wässriger 8alaaäure gewonnen. Beim Kühlen des Extraktes fällt das kristalline Hydrochiorid des Produktes aus. Gegebenenfalls kann der Extrakt mit einer Base neutralisiert werden, wobei sich das Pro-

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dukt in Form der freien Base abscheidet.

Zur Herstellung von (>-Amino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin kann nach der Methode (C) auch 3-Amino-6=chlorpyrazinoarbonsäurehydr&zld mit Cyanamid umgesetzt werden oder es wird naoh der Methode (D) 2-Methyl-6-chlor-4to-p:yrazino^2,;5-d7- ^I»37-oxazin-4=on mit Aminoguanidin umgesetzt und das erhaltene 3-Aoetamido~6-chlorpyrazinamldo-guanidin hydrolysiert. Aus den nach den Verfahren (A), (B)* (C) oder (D) erhaltenen Verbindungen können dann in an sich bekannter Welse die pharmazeutisch verwendbaren Salze hergestellt werden.

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Beispiel 1

et. Il in \wmm iinni-i»ww>

(3-Aroino-6-ohlorpyrasinaniido)-guanldin-hydrochlorid

Stufe A: Herstellung von 3-Aroino~6~chlorpyra2incarboneäurefflüthyleeter

mit mechanischem Rührer, Thermometer und Gaeeinleitungsrohr vereehener 5 Liter-Dreihalokülben wird mit einen (etwa 38° C) warmen Geraioch aus 3180 al Was β er und 750 ml EIseooig besohickt, worauf man 90 g (0,588 Mol) 3-Aainopyrazincarboneäurömethylester zusetzt· Der Rührer wird in Betrieb geeetzt und dae Gesiech auf 41° C erhitzt, wobei der gesamte Eeter In Lösung geht. Die Lösung wird in Eisbad etwas unter 40° C gekühlt. Unter etarlceo Hühren werden im Verlaufe von 25 Minuten 140 g Chlor in die Löaung eingeleitet. Haoh 5 Minuten beginnt sich ein Niederschlag eu bilden, der aa Ende der BeaJctlon voluzdnüs wird. Während der Umoetzung sinkt dl« Temperatur auf 20 bis 25° C Der nahezu welaee Ni ede rechlag von S-CbJLoramino-e-ohlorpyrazlncarbonaäurenethylester wird abfiltriert und alt wenig Eiswasser gewaschen. Bine geringe Menge dieses Stoffes zeigt naoh dem Umkristallisieren aus warmer Essigsäure einen Schmelzpunkt von 142° C (unter Zersetzung). Analyse ■

Berechnet fur O₆

C - 32,46 ί|Η« 2,27 *| N » 18,93 *s Cl (insgesamt) « 31,94 ti

Cl (reaktionsfähig) - 15,97 i.

Oefundont .

C · 32,82 ^jH. 2,34 *i H - 18,90 ?6; Cl (insgesamt) « 32,09 1>\

01 (reaktion·-

fönlg) - 16,06 )C.

• - 12 - '

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Der feuohte 3^hlcreJBino-6-ehlorpyra2inoarbonaäurefflethyl·- eeter wird in einen 4 Liter-Bechergl&a Siueaoasen mit einer Lösung Ton 150 g Hatriuabisulfit in 900 ral Waeaer 1/2 Stunde gerührt· DusOh Susats Ton Bis wird die Tenperatur dea ueisiachee auf 25° 0 gehalten. Der hellgelbe 3~Aaino-6~ahlorpyrazino&rbon-•laxsietthyltster wird abfiltrlart, in 150 al Elawaaaer euependiart uad noohaale abfiltriert. Dieses Verfahren ^ird nooh swel· aal alt jt 150 al Kiswasaer und eißaal alt 50 σΐ kalter! leopropylalkohol wiederholt. Hr,oh dea Yyooknen an der luft erhält Ban 60 g 3-aJtine*$-ehlorp7ra8inoarboüsäureaethyleeteri Fp · 139 ^* ^'° ^i Ausoetite 55 $·

!•reohaet für 0^3^011^O₂ι

Ο · 5fc,42 +1 B - ?,32 *\ I · 22,40 *| Cl

Il - $«,81 ^i B » 9,*4 ^l I · 22,83 ^t Cl - 18,39 <·

Bi yyy^te^l^wnj^ vttn A«in<i«isjüidin«»hydrco!acrid 275 κ (t Mol) ABisofHfe&iäiB-^ioar^unat warden im ein·» Bit WBtoto* s^tsgeeUtt*»le» % £itey-Dr«i*alÄtoßlb>n jUi 1500 al . tinter stasoIisb) »iöuraa wirf das arisen auf den

caf 50 Us €0° 0 »raitst· Sann wird fti$» Wärsequells •»tifiiiit, «nd «SA lisst iu des 0«nlseh unter waiter en raechea in ferl&uf« ron 30 Minuten !«ngsas 12_v2n Salseäure su-

leeh Zueatx von 300 al (3,66 Hol) 8alsaäure wird die sua Sieden srhltst und das LSsungsalttei aMeitilliert. Me !«taten Vaeeerepuren werden unter dea Yakuurc einer Waeeer-

S o 9 8 o IJALL

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•trafelpuape abgetrieben, wobei ein weisaer fester Körper hinterblaltrt. Dieser wird aus 4 1 absolutem Äthanol umkristallisiert und an der luft bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 211 g Aalnoguaniditt-hydrochlorid; !p a 16O bis 162° Cj Ausbeute 95 £. Za grueeerea Haseatabe kann die Darstellung unter Verwendung tines Breies aus 500 g (3»64 Mol) Aminoguanidin-bicarbonat und 200 al Wasser erfolgen. Hierzu werden unter Rühren 330 al (4 WoI) 37 bit 33 jfcLge Salzsäure zugenetzt, bis die Lösung sauer re&fiert. Da die Reaktion endothern verläuft, ouse Warn« zug·- fUhrt werden. Öle Aufarbeitung erfolgt, wie oben beschrieben.

Stuf· 0: Herstellung Ton (3-Amino-6~chlorpyraslnaaido)-jtuanidin-hydroohlorid __«—___.

120 g (1,1 RoI) Aainoguanidin-hydrochlorld werden in einen durch tin Srookenrohr gegen did AtocephÄre geaohUtsten 3 Littrla 2 1 eiei.eadea absolut«o Xthanol gelbet Die ¥ärat~ wird entfiirni, und «s wird langsaa unter rasoheo Dm-

dee Kolbens eine Luaung τοη Katriuailtaylat (a«rg·- •t«llt avLvoh ΙΛ·«η tob 23 g (1,0 Mol) Vatrlu» in 500 el absolutes Xthanol unter wasserfreien Bedingungen) zugesetzt. Ss fällt latriuaoalo^id al· feiner weieaer ffreter lörp«r au·. Da« Oe-■isoh wird auf Rauetesiperatur erkalten gelassen und echlleeelioh alt IUO g (0.53 Hol) feingepulYertoiö 3~Aaixio«6-uhlorpyrasinoarbo3teaurenethyl«Bt«r Tersetzt. Der Kolben wird in einen rotierenden fakutuBrrerdaapfer in einem Wasserbad τοπ 25 bie 35° C •lag«a«tst und <laa Reaktionsgeolsoh in 6 8tundea auf etwa 600 al •iag«angt, Bann wird das Reaktlonsgefäes sit Stickst:ff gespült «ad das gelb~or&ng«farbene Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur

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in den verstäpselten Kolben stehen gelassen.

D*r leuchtend orangefarbene feste Körper wird abfiitricrt und ait 400 ml kaltem absolutes» Äthanol verrührt* Nach dem Abfiltrieren wird der feste Stoff noch aweinal »it ^e 300 lal destilliertea Vaeeer verrührt und filtriert. $ach der letsten filtration wird der Filterkuchen alt eir.s*üs Kautschuketfc&pel so trocken wie aöglich gepresst und sohliesslica 20 Stunden is Yakwjrofen bei 1C0° 0 getrocknet. Man erhält 58 g (3-Aaino-6-ofelorpyrasinaaido)-guanidin.

Diese Verbindung wird in einen Mörser fein gepulvert, mit 200 al 6n 8alseäure geaiecht und 15 Minuten unter Rtihren auf den !Dampfbad erhitzt* Bas heiese Oeaiech wird durch einen durch Dafepf erhitzten Glaefrittentrichter filtriert und das Mitret auf 0° 0 gekühlt. Baa sich abscheidende Produkt wird abfiltriert mfl dreiatal aus je 400 al «Ines Oeaischee aus 3 Rauateilen Vasee>* and 7 Raunteilen Isopropylalkohol unter gleichzeitiger Reinigung alt Sntfärbungekohl« (Daroo) uakrlstalllsiert. Kan erhält 24 C (3-ABino-6-ohlorpyra8inaaido)-guanidin-kydrochloridf Fp - 277 Us 278° C (sers.)l Auebeate 17 %. Analyst

Berechnet für C₆HqCI₂M^O:

0 - 27,Oe f\ H - 3,41 *j H - 36,85 +\ Cl « 26,65 ti befundenι
0 - 27,22 *J H - 3,80 *| I ■ 36,81 ti Cl » 26,50 t>

Sa« Produkt fällt als Hjdroohlorid anι can kann jedoch amoli andere Sals· herstellen, wie die folgenden*.

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Han löet 2 g (0,008 Mol) 3-Aolno-6-chlorpyrazinaoido)-guanidinhydrochlorld in 10 ial warmem Waaaer und eetzt eine Lösung von 3»5 β (0,03 Mol) Maleinsäure in 3 nl Wasser zu. Das eich beim linien abscheidend© gelte, aaleinaaure Salz wird isoliert und •tue Wabs»? uaikrietalliaiert; Fp - 21U bis 212° C (zers.)· Analyse

Berechnet für C₁₀H₁₂OlH₇O₅: C - 34,74 t; H - 3,50 *; I * 28,36 *; Gefunden C « 34,67 t; d · 3,52 *; H * 28,20 $.

(5~AainO"6-chlorpyrnglnftiPido)~guanldln8ulfat~bydrat S&e oben genannte Salz wird erhalten, wenn ean anstelle der Maleinsäure 2 g (0,05 Hol) konzentrierte Schwefelsäure verwendet. Fp - 209 bie 211° C (sere.)·

Berechnet für

₆S-H₂Ox C - 25,05 ti H « 3,50 *; N - 34,09

Oefundeni C « 25,69 *! H « 3,77 *f H » 34,25 ^.

(3-A»ino-6»ohlorpyraginanido)-guanidinphosphat-hydrat

Das oben genaante SaIs wird erhalten, wenn aan anstelle der KalelneKur« 6 al Phosphorsäure verwendet. Fp « 280 bis 280,5° C

(■er··)·

AaalTse

Berechnet für

₁O₇P-H₂Oj C « 26,86 *| H - 3,63 ti H - 36,55 Gefunden: C « 26,68 ti H « 3,76 ^i H . 36,44

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Beispiel 2

( ft-Aalno-6-chlorpyrazlnanidο)-guanld in-hydro chiο rid

Stufe At Herstellung von 3-^>Anino-6-chlorpyrazincarbonsäurehrdratid _ _«-__

94 g (0,50 Hol) des nach Beispiel 1, Stufe A, hergestellte» 3-Aalno-6-eltlorpyr&fiauarbonesi%reBethyle8ter9 und 2,2 1 absolutes Äthanol werden in einen mit Rückflusskühler versehenen 3 Liter-Hundkolbtn auf den Dampfbad auf Rückfluss temperatur erbitst. Sobald der Beter sieh gelöst hat, werden asu der Lösung 32 g (1,0 Mol) Hydraein lugeeetst, und die RUokflussbehandlung wird 2 Stunden fortgesetst· la&h 10 Minuten langem Sieden unter tUokflues eoheidet sieh der grusste Teil des Produktes aus des leaktloaegsaleon ab. As Ende der Irhitsungszeit wird das Oeauf 0° C gekliLlt uad dae fsodukt abfiltriert, gut alt kai-

te» ItfcAnol gew*eohen tmd getrocknet. Kan erhalt 94 g 3-Aaino-4-ohlorpyT*sinoarbons^urthydr*aIdj fp ■ 218 bis 220° Cf Aviobeutt 100 ^* Duxoh !Jekrictallielertn aus Ithanol und anschllessenisi Subliaierea erhalt mm. ein Hatsrlal ran nur wenig verändertes Cohaeliipunkt. ·

lereohnet fUr
^ 0 - 32,Ot ^j 8 - 3t22 ^i » - 37,33 Hl

Oefundent 0-31,74^; H » 2,98 H\ W · 37,45 *.

itufe Ii Eerstellung von (VA«lno«6-ohlorpyraBlnaaido)-sTuanidin-hydroohlorid

KIn alt aeohanleoh·» Ruhrer, Trookenrohr und Oaaeinleitungsrohr versehener 1 Liter-Sreihalerundkolben wird alt 5,0 g (0,027 Hol) 3-ABino-6-ohlorpyraginoarbonsäurehydr&zid und 50 al

_ _{17 m} BAD

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At

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Diaethylsulfoxyd beschickt. Dae Geralsoh wird unter Rühren und Hindurobleiten eines langsamen Stickstoffstromee auf dem Dampfbad erhitzt, bis «ich eine klare Lösung gebildet hat. Inzwischen werden 11 g (0,036 ¹AoI) 2-Methyl-2-thiopseudoharnetoffhydrojodid in 150 öl Dirnethyleulfoxyd suspendiert und 2,65 g (0,049 Hol) Satriuamethylat zugesetzt. Dae Gemisch wird auf den Dtapfbad erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Diese lösung wird zu der obigen Hydrazidlösung zugesetzt und dae Ganze unter Hindurchleiten eines langsamen Stickstoffstromes 20 Stunden auf den Dampfbad erhitzt.

Ein zweiter Ansatz τοη 11 g (0,036 Mol) 2~Msthyl-2-thiopseudoharnetoff-hydrojodid und 2,65 g (0,049 Mol) Hatrium-■ethyl^i in 150 nl Dimethylsulfoxyd wird, vie oben beschrieben, hergestallt und zu dem Reaktioasgealsoh zugesetst. Das Erhitzen unter Stlokstoff wird noch 24 Stunden fortgesetzt.

Dann wird der Kolben mit einer yakuundestlllatlonsTorriohtune verbunden und das Diaethyleulfosyd bei 1 u Bg auf den Daepfbefi aMestlllisrt. Wenn kein lueungsoittel «ehr Uberdeetilller t₉ hinterbleibt in des Reaktionegefäse ein orangefarbene» OtI. Diese· wird in 100 ml 2 Jtigsr Salssttur· bsi Rauateaperatur gelOst und dl· Lösung bei Rauateeperatur Bit Entfärbungekohle (Daxoo) gereinigt und durch Zusatz von 10 ^iger Hatronlauge unter Rühren alkali«oh geoacht (bis zu einem pH-Wert von 11,5). lach dta Kühlen auf 0 bis 5° C wird der gelbe feste Niederschlag «bflltrlert, in 5 ?Ciger Katronlauge suspendiert, gerührt und nochmals abfiltriert. Dieses Verfahren wird noch zweimal ■it destilliertem Wasυer wiederholt, und das Endprodukt wird ab-

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liltriert und mit einem Kautschukatempel gepresst, üb soviel Wasser wie möglich zu entfernen. Dann wird der feste Stoff mit 10 al 10 tfiger Salzsäure gemischt, auf 0° C gekühlt und der Brei filtriert, auf dem Filter mit absolutem Xaopropylalkohol und schiieaalich unter gleichzeitiger Reinigung mit

(Daroo)aue 33 »1 eines Gemisches aus 3 Hau»teilen Wasser und 7 Rauoteilen Isopropylalkohol umkristall!eiert. MKi erhält 3,3 g (3-Aaino«6-ohlorpyrazinaiDido)-guanidin-hydrochlorid; fp > 277 T)Is 278° ö (eers.)i Auabeute 47 i.

Beispiel 3
(3~JLaino~6-ohlogpyraginaiBido)-guanidin»hydrochlorid

Sin 1 Liter-Rundkolben wird ait einem Brei aus 25 g (0,133 Mol) des naoh Beispiel 2, Stufe A, hergestellten

a und 400 ml absoluten Xthylalkohol beschickt. Hach Zusats τοη 44 el 10 jtigsr Salisäurs wird das Gänse auf dem Dampfbad auf Rückfluestemperator erhitit. Sann setet man sine Lösung von 6,8 g (0,16 Mol) Ojanaaid in 25 al absolutem Xthanol zu und erhitzt das Oeoisoh 3 Stunden auf RUokflusβtemperatur. Dann werden weiter« 6,8 g (O₉16 Hol) Oyanaaid und 11 »1 36 jtige Saleeäure «ugeeetst, und das Xrhitfen auf RUckflueβtemperatur wird 15 Stunden fortge- · Dann wird der Kolben mit eines mechanischen Rührer verseilen und dl· Lösung unter rasohem Rühren auf 10° C gekühlt. B**on iueatt τοη 20 ml 15n JLmvoniaklOsung wird noch 15 Minuten vslterferUhrt und gelcUMt, worauf sin gelber fester Körper auefallt. Dieser wird abfiltriert, mit einem Kautschuketenpel

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trcokengepresst und aihliesslich mit 30 ml 10 ^iger Salzsäure rsrsetzt und auf 0 tola 5° C gekühlt. Ee fällt (3-Aaino~6-chlorpyra«lnamidc)-4su&nidin-hydrochlorid ala gaiter feat er Körper au«. Nach ireelaaligem UisJtacietallieieren aus einem Gemisch aua 3 Raumteiler* Wasser und 7 Raunteilan leopropylalkohol erhält nan tine Auebeute von 23,5 g (66 #); Fp « 277 bis 278° C (sere.)·

Beispiel 4

(3-Aaino»6«-qblorpyrazinafflido)~guanidin-hydrochlorid Stufe A: Herstellung von 3-Aaino-6«-chlorpyraglncarbonaäure

150 g (0,8 KoI) dee gemHes Beiepiel 1, Stufe A, hergeatellten 3-A»ino*«6->onlorpyrazlncarbonaäurecieth7leatera werden «u 800 si 2,5n Eatronlauge sugeeetzt, und das Geaiscb wird 1,5 Stunden auf den Danspfbad gerührt. Sie erhaltene Sue pension des Iat?iunsalKee der Fyrazincarbonaäure wird gekühlt und filtriert. Dft· SaI* wird in 2400 ml siedendem Wasser gelöet und die Lösung filtriert und alt konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Qe-Biaoh wird gtkunlt und der Rlederechlag abfiltriert, mit Wasser fswMohSB und la Ofen bsi 70° C getrocknet. Man erhält 127 g 3-Aaino-6-ohlorpyrftslnc&rbonsäurei Fp- 172 bis 174° C (sers.); Auebeute 92 £. lach dem Umkristallisieren aus Äthanol schollst das Produkt bei 178,5 bis 179.5° C.
Analyse

!•rechnet 5 4 3 2

für

C

- 34,

60 *j

2.

-

32 jC|

ί V

- 23

,66 f

l;

BAD

3

ORIGINAL

Gefunden*

C

« 34,

93 A

2,

55 jC;

; κ

« 24

• 21 f

q

Π7/

1 06

[ H β

; H -

- 20

Stuf· Bs Herstellung τοη 2-Methyl-6-chlor-4H-pyrazino-

7-oxasin-4-on

127 g (O,73 Mol) 3-Anino-S-ohlorpyrazincarbcneäure und 550 el Essigsäureanhydrid werden 1 Stunde unter Rühren auf den Dupfoad erhitst. Dl· Lösung wird gekühlt und da* auakrletalli-•ierende Produkt «bflltriert, Der feet· Stoff wird Bit 200 si Ithylaoetat YerrUhrt, wieder abfiltriert und iss Vakuunexsiooator bii bot Gewiohtekoaetana getrocknet. Nan erhält 97 g 2-Methyl-£--ehlor-4H-pyre.sin©-/?, 3-«£?/T,y-oxaeiii--4~on; Pp - 155 btc 158° 0 (sers.)i Ausbeute 67 *. lach «en ünkrtstal-11·1·3Γ9Β aus Ithylaoetat betragt der Sehaslspunkt 158 bis 160° 0 (ssr·.).
Analyse

Berechntt für O₇I₄OlM₃O₂I 0 - 42.55 *l H - 2,04 *l ■ - 21,27 *J

e«fiiBdexii 0 · 42*59 ti B - 2,14 ^) I « 21,19 *·

atufe Ot ReratelluBg ton (3-Ae«taBido~6~ehlor-pyrasin~ aaido ^guanidin

1 g (0,044 Mol) latriuB wird in 25 ■! siedenden Xthylalkiihol gelöst, und die Lösung wird su einer Launig τοη 5 g (0,045 Hol) des n*§n Beispiel 1, St^f· B₅ btrgeetellten Aeinofu&ai&ln-bydroohlorlde· in 100 al Xthylallrohol xugesetst. Bas all feiner weisser feet er Körper ausfallende Hatriussohlorid vird unter wasserfreien Bedingungen abfiltriert.

werden 6 g (0,03 Hol) 2-Hethyl-6-ehlor-4E~

»xasln-4-on in 125 Bl eledendeo Xthylacetat B«iB Vereieohen der beiden Lösungen fällt eofcrt ein f>lssr feste? Iledereohlag au·. Das GsBisoa wird d&nn auf 0 bis

^{Ψ ai} * BAD ORIGINAL

909807/iail.

93, U70052

5° C gekühlt und der feste lörper abfiltriert und mit etvae Ithanol gewaschen. Man erhält 1,2 g (3-Acetaaldo-6-ohlorpyrazlnaaido)-guanidin; Pp = 204 bis 205° C (zers.)l Ausbeute 44 £.

Bereohnet für

₂: C - 35,36 %% H - 3,71 *; I « 36,09

Gefunden! C - 35,16 *f H « 4,05 i\ H - 36,48 *.

Stuf« 9t Herstellung τοη ^Aaino-ö-chlor-pyrazinanido)-ynanidln-hydrochlorid «—__—«»«-_«_

Bas (3-Aoetaaido-6~ohlorpyra£lnanldo)-guanidln wird in 150 al 5 fClger SalssEure aufgenoanoen und 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärnt. Wach den Kühlen auf Rauateaperatur wird die IBsung reit 10 pilger Katronlauge (bie zu einem pH-Wert von 12) alkalitoh gepaoht und schliesslloh auf 0° C gekühlt. Der gelbe feste liedentohlag wird abfiltrlsrt, alt eine» Eautsohuksteapel •o trooken wie »»glich gepresst und 16 Stunden bei 100° C getrooknett Uta erhält 2,0g (3-Aalno~6~ohlorpyrazlnaaldo)-guanidinj ?p - 333 bis 334° 0 (sers.)l Ausbeute 30 +.

Dieses Material wird gründlich mit 5 al 10 ^iger Salzaäura geeisott und auf 0 bis 5° 0 gekühlt. Das fests Hydrochlorid wird «bflltriert, alt kalten Ieopropylalkohol gewaschen und schlless-Höh unter gleichseitiger Reinigung nit Kntfüxbuagekohle (Daroo) ana 30 al eines Oeaisohes aus 3 Raumteilen Wasser und 7 Rauoteilen Xsopropylalkohol uakristallielert. Ken erhält 1,8 g (3-Aaino-C-«hlorp|TftsinaBido)-guanldin->hydrochlorid; Pp « 277 bis 278° C (sere.)i Vawiaalungsgrad 75 5*.

BAD ORIGINAL - $2 -

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U70052

Die Identifizierung der getaäee Beispiel 1 bio 4 gewonnenen Produkte erfolgt nach chemischen und physikalischen Methoden.

Beispiel 5
(j 3-A»lno-6-brcispyr!9isinftinido )~

2,3 S (0,10 Mol) Natriun werden in 50 ml absolutes Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung ron 12 g (0,11 Hol) dsa naoh Beispiel 1» Stufe 3, hergestellten Amlnoguanidin-hydroehlerldsa in 250 bI absolut sas Äthanol versetzt. Dann setct nan 12 $ (0,05 Mol) 3-Azd.no-S--brQapyra«incarbonsäur«aethyl«eter su und engt das Geaiseh in einem rotierenden Verdampfer in Vakuum bei EauBtexBper&tur auf 100 al ein. Fach 20 Stunden langen Stehenlassen bei Raumtemperatur wird der gelbe feste !«lederschlag abfiltriert, mit 200 si aosoluteio Äthanol und dann mit 200 al Vase«? ge vas alien und getrocknet. Das Produkt wird alt 5 ml 10 feiger Salssfturs rersetet und auf 0 bis 5° C gekühlt. Man erhält (3-Anino-6-bro«pyraiinanido )-guanidin~hydrochlorld j Fp - 270 bie 271° 0 (sers.). Dieser gslbe fest« Stoff «ohailst naoh den Uakristallißieren aus eines Gemisch aus 7 Raunteilen laopropylalkohol und 3 Rauateilen Wasser bsi 270 bis 271° C unter Zerseteung. Auebeute 3,9 g (24 9C). Analyse

Bereohnet für	C «	23,	21 *	I H -	2,	92	X;	H «	31	,57
O6R9BxOlI7Ot	C -	23,	11 *	S H -	3,	37	X;	H «	31	,33
Gefundent

- 23 -

BAD ORIGINAL

9098 0 7/1063

H70052

Beispiel 6
(V^Aalno^S-jodpyrasinanido) -guanidin-hydrochlorid

Stuf· At Herstellung τοπ 3-Anino-6- jodpyrasinearbonsäure-—thyleeter

3016 g (0,2 Mol) 3-Aninopyra«incart>onsäurene thyleeter werten la 900 »1 Yasser suspendiert. Die Suspension wird ait 39_f8 g (0*125 Hol) Merourlaoetat rare et et und das Oenioeh unter Rühren auf gern Daapfbad erhitst, wobei eine Lösung von 50,β g (O₉2 Hol) Jod Ia 250 ■! wanes Dioxan rasoh sugesetst wird. Das Reaktlone- |ii1 soh wird 40 Hinuten un^er Rühren erhitzt und dann gekühlt «Bi Ib 600 Bl 15 jCiga wässrige KsliunjodidlQeung gegossen.

Der feste Wledsrsohlag wird abfiltriert und aus 150 al Essigsaure BBkrlstallielert. Man erhält 13,5 g 3-Anino-6-Jod-BjrrBrtBCsrPOBsäureaethylestert Pp « 199 bis 201,5° 0« lach dea »weiten «»kristallisieren schallst der Stoff bei 200 bis 202° 0.

BereeJmet fte

0 - 25,82 JC₁ H - 2,17 *l I - 15,06 ü\ J- 45,48 it

•ofUBdont C - 26,18 *| H - 2,14 *; I - 14,81 *\ J - 44,89 *.

Stufe Bt Herstellung τοη (3-Anlno-6-jodpyraslnanido)-Muanidin-hydroohlorld

O₉S β (0,035 Mol) Vatrlun werden in 25 nl absoluten Ithanol gelöst, und die lösung wird zu einer lösung τοη 4 g (0,036 sol) des genäss Beispiel 1, Stufe B, hergestellten Ao dln-hydroehlorldes in 100 nl siedenden absoluten Ithanol sugeoetst. Das Oenlsoh wird auf Rauatenperatur erkalten gelassen und alt 5 g (0,018 Mol) 3-Anlno~6-jodpyra2inöarbon-

- 24 -

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säuremethyleater versetzt. Daa Ganz· wird Io Vakuum bei Raumtemperatur auf 50 ml eingeengt und dann Ubernaoht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der gelbe feste Niederschlag wird abfiltriert» gut mit Xthanol und dann mit Vasser gewaschen. Der feste Körper wird in 75 nl warmer 2 *lger Salzsäure gelöst, durch Bitfärbungskohle (Daroo A) filtriert und das Filtrat auf 0 bis 5° 0 gekühlt. Hierbei fällt (3-Aaino-6-Jodpyrazinamldo)-guanldin-hydroohlorid als hellgelber fester Körper aus. lach Asa Umkristallisieren aus einem Qemisoh aus 3 Baumteilen Vasser und 7 Raumteilen Ieopropylalkohol erhält man 1,1 g - 17 *| Ip - 256 bis 257* 0 (sere.)·

Bereohnet für

O₆H₉OlJI₇Oi 0-20,15*1 H-2,54*1 1-27,42*1

«»fünftem 0 - 20,17 *i H - 3,04 *f I - 27,35 *.

Beispiel 7

1-(3-Amlno-6-ohlorpyra»inamldo)-3-methyljpiaiildln-hydroohlorid

1fJ f (0,065 Mol) Vatrlum werden in 35 ml absolutes) Ithanol gelOst, und die Lösung wird mit einer lösung von 15 g (0,070 Mol) 1-Amino-3-methylguanidin-hydro4odid in 150 ml siedendem absolutem Ithanol rersetit. laoh dem Kuhlen auf Raumtemperatur werden su der Lösung 7,3 g (0,040 NbI) des nach Beispiel 1, Stufs A, hergestellten 3-Amlno-6-ohlorpyraslnoarbon> sfuremethylester* sugesetst. Das Gemleoh wird la Yakuum bei laumteaperatur in tinea rotierenden Verdampf sr auf 100 ml eingeengt, laoh 20 Stunden langem Stehenlassen bsi Raumtemperatur vlxd der gelbe fest· Vledersohlag abfiltriert, mit 100 al Äthyl-

-25 -

U70052'

alkohol und dann mit 200 el Vaseer gewaschen» Mach 20 Stunden lane·* Trocknen bei 100° C wird das Produkt Bit 3 al 10 £iger Salssäure Tersetzt und auf 0 Ma 5° C gekühlt. Das eich abscheidende 1-(3-Aaino-6-chlorpyraiinaaido)-3-Bethylguanidinhydroohlorid wird abfiltriert und aue eines Gemisch aue 7 Haarteilen Xsopropylalkohol und 3 Rauntellen waaeer uakrletallieiert; 9p - 252 bie 253° C (sere·)·

Bereohnet für O₇B₁₁Ol₂V₇Ot 0 - 30,01 *| H - 3,96 *| V »35,01 *j Oefundem 0 - 30,26 *i H - 4,13 *| 1-34,88*.

Baispiel 8

1-(3-Aalno-6-ohlorpyraslnamido)-3- (2-hydrozyäthyl) -guanidln-

hydroohlorid

Stufe At Herstellung τοη 1-A«ino-3-(2-hydroxyatnyl)-fuaiiidinhydrolodod

β (0,10 Mol) VKethyl-J-thioieoeeeicarbasid-hydroJodid «erden in 150 al siedendes absolutes) Itbanol gelOst. Die IBeuae vl*4 is) Verlaufe τοη 10 Minuten alt 6,5 g (0,10 Hol) 2-Hydroxy-Itaylaaln in kleinen Anteilen Tersetst. Vaarend dieses Zusatsss findet eine heftige Entwicklung τοη Methjlaeroaptan statt. Soalieeelioh wird die Löeung noch 2 Stunden auf RUckflueeteaperatur arnltst, us die üasetsung su Terrolletandigen, und dann amf lauateaperatur gekühlt. Man erhält i-Aalno*3«(2-hydrox7-ithyD-guanidin-hydroJodid.

- 26 -

909807/1061

8tnf· B: Herstellung τοη 1-(3-Anino-6-chlorpyrazinaaido)-V(2-hydrosrathyl)-guanldln-hydrochlorid _

2,1g (0,09 Hol) latriun werden In 50 al absoluten Xthanol gelOst, und die lösung wird alt einer Lösung τοη 25 g (0,10 Mol) 1-A»ino-3-(2-hydroxyftthyl)-guanldin-hydrojodid in 150 öl absolute» Itfcanol versetzt. Zu dieser Lösung «erden 10 g (0*05 Hol) des naoh Beispiel 1, Stufe A, hergestellten 3-Aaino-6-ehlorfTraslnoarboneäurenethylesters zugesetzt, und das Genlsoh wird la Yakuua bei Rauateaperatur in einen rotierenden Verdampfer auf 90 al eingeengt. lach den Stehenlassen ttbernacht bei Rauatcapt versetzt Ban ait 50 al Yasser und kühlt das Oeaisoh auf 0 bis 9° 0· Der orangefarbene feste Wiederechlag wird abfiltriert und gut alt Wasser gewaschen· Der feste Körper wird in 20 al 10 jtiger Salzsäure gelöst und die Lösung alt Entfärbungskohle (Saroo A) gereinigt» alt 10 *iger latronlauge alkaliseh geasoht und auf O bie 5° 0 gekühlt. Das Produkt fällt als gelber fester Iledsrsohlag aus und wird mit 2 al 10 jtiger Salseaure ▼ereetst. Das Oealseh wird auf 0 bis 5° 0 gekühlt und der eich dabei ausscheidende feste Stoff abfiltriert und aus einea ββ-Bdsoh «us 5 Raueteilen Yasser und 7 Raueteilen Iaopropylalkohol uakristalllsiert. San erhalt 1-(3-Aeino-6-ohlorpyrasinaaido)-3-(2-hydroxyäthyl)-gttanidin-hydrochlorid| Fp - 243 bis 244° 0 (sers·)·

Berechnet fur

: C - 30,98 *| H - 4,22 *; I- 31,62 *\

Ocfundens O - 30,97 *ι Η - 4,27 *; V - 31,52 *.

- 27 -

909807/1063

SM?

■ U70052

Beispiel 9
1-(3-A»lno-6-chlorpyraginainido)-3 # 3-dlnethylguanidin-hydroohlorid

Stuf« A: Herstellung τοπ 1_t1-Dimethyl-2-ben«yl-2-thiopeeudoharaatoff-hydrochlorid

IS g (0,17 KoI) 1,1-Dinethylthioharnstoff werden in 175 öl vrnraen absoluten Äthanol gelöst. Ib Verlaufe τοη 15 Minuten werden unter Rühren 23 g (0,18 Hol) Benzylchlorld In kleinen Anteilen sugeeetct, und die lösung wird 1 Stunde auf Rtickfluesteaperatur erhitzt und dann auf Raumtenperatur gekühlt. Man eetst 900 ■! absoluten XthyleVther «u und kühlt die Lösung auf 0 bis 5° 0. Als liedereohlag fällt festes welsses 1,1-Dieethyl-2-bensyl-2-thlopeeudoharnstoff-hydrochlorld aus ι Ausbeute 35,5 β - «9 *l UP - 171 bis 172,5^d 0.

Bereohnet für

0-52,04*; H - 6,55 ^i 1-12,14*1

»efundent C - 52,03 t; H - 6,26 *; I - 11,99 t-

Stuf« Bs Herstellung von 1-(3-AjDlno-6-chlorpyraBinAnido)-3^^-dlaethylfmanldln-hydrochlorld

2#3 f (0,1 Mol) lCatrlua werden In 50 al absolutem Methanol gelOet. Vaoh des AMeetillieren des überschüssigen Methanols la Takoua hinterbleibt ein welsser Rückstand τοη latrluanethylat. Dieser wird eit einer Lösung ron 23 g (0,10 Mol) 1,1-Diaethyl-2-beneyl-2-thiopseudohÄrnetoff-hydroohlorid in 100 al Diaethyl-•olfosjd Tsrsetst und das Oeoieoh unter Rühren auf des Daapfbad erhltst, bis sloh eine klare Lösung gebildet hat. Zu dieser long «erden 9,4 g (0,05 Mol) des nach Beispiel 2, Stufe A, her-3-Aalno-6-ohlorpyrasincaxbonsäurehydrasldes zugesetst,

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H70052

und daa Qealaeh wird 16 Stunden unter wasserfreien Bedingungen auf den Daapfbad «thltst· Durch Erhitzen auf den Dampfbad bei 1 ■■ Hg wird das Dlnethylaulfoxyd aus den Reaktionegenieoh abdeetilliert. Der Rttokatand wird in 200 nl heisa er 2 jCiger SaIzeäure geluvt und die Lösung alt Entfärtoungskohle (Daroo) gereinigt und auf 0 bia 5° 0 gekühlt. Man erhält 1-(3-Aalno-6-ohlorpyra«inamido)-3,3-difflethylguanidin-hydrochlorid in Porn einea hellgelben feeten Stoffea. Hach des Unkrletallieieren aua einen »ealaoh aua Ieopropylalkohol und Waeeer beträgt die Auebeute 3.7 g · 25 *f fp - 279 bia 280° 0.

Berechnet für

0 - 32,66 *| H - 4,45 ti H - 33,34

Oefundent 0 - 32*75 *| B - 4,44 *\ ■ - 33.13 *·

Belepiel 10
1-(3-Aalno-6-chlorpyraginaaido)-3-phenylguanldln-hydroohlorid

Unter vaaeerfrelen Bedingungen werden 1,1 g (0,048 Mol) le/fcrlua in 25 al abeolutea Xthanol gelttat. und die Lttaung wird au einer (Beung tob 13 β (0,050 Mol) WABino-3-phenylguanidinaydro^odid in 150 el abaolmten Äthanol augeaetat. Dieee Löeung «ix« BiV 3,7 c (0,030 Mol) dee. nach Belaplel 1, Stufe A₉ bergeatellten 3-ABino-6-ohlorpyraiinoarboneäureaethyleetere rereetst. 9m Oealeoh wird bat BauBteaparatur la Takuua in einen rotierenden Terdaapfer auf 50 nl eingeengt. laoh 60 Stunden langes Steaealaeaen bei Bauateaporatur erhält nan einen gelb-orangefarbenen f eaten lörper, Α·τ abfiltriert und Bit 300 al abaolutea Xthanol

-29-

909807/1063____

und λ»τ%ύ* _Bit 500 ml Wasser gewaschen wird. Der feste Stoff wird sohlieselioh In 250 ml heiseer 2 jliger Salzsäure gelöst, die Lösung Bit Entfärbungskohle (Darco) gereinigt, auf Raumtempermtur gekühlt und mit 10 £iger Natronlauge alkalisch gemacht. Der'gelbe feste Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Dieses Produkt wird mit 3 ml 10 jCiger Salzsäure Tersetzt und «of 0 bis 5° 0 gekühlt. Man erhalt 1-(3-Amino-6-ohlorpyrazinamido)-3-phenylguanidin-hydrochlorid als gelben festen Körper. IMh des Umkristallisieren aus einem Oemisch aus Isopropylalkohol und Wasser beträgt die Ausbeute 3,1 g - 30 *; Fp bis 255° 0 (sera.).

Bereohnet für

O₁₂B₁₃Ol₂I₇Ot 0 - 42,24 *| H - 3.84 *! I - 28,74 3*1

öefundent 0 - 42,22 *| H » 4,07 *| I - 28,71 *.

Beispiel 11
1-(3»A»lno-6»ohlorpyrazinamido)«3»aminoguanidin»hydroohlorid

1#9 g (Ot083 Mol) natrium werden in 50 ml absolutem Ithanol gelOst, und die Lösung wird zu einer Lösung τοη 18,5 β (0,085 Hol) 1,3-Diaminoguanidin-hydro3odid in 200 ml siedendem absolutem Ithanol zugeaetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur CCkQhIt und mit 8,5 g (0,045 MbI) des nach Beispiel 1, Stuf· A, hergestellten S-Amlno-e-ohlorpyrasinoarbonsäuremethyleeters Tersetzt» vorauf da« Oemiaoh bei Raumtemperatur im Vakuum in einem rotierenden Terdaapfer auf 100 ml eingeengt wird. Das Gemisoh wird dann 20 Stunden bol Raumtemperatur stehen gelassen und der

- 30 -

90^007/1063 .

gelb-organgefarbene lUederschlag abfiltriert, sunäohst ait 200 Ql kaltem Xthanol und dann mit 200 ml Wasser gewaschen. Der gelbe feste Körper wird in 200 ml heiseer 5#iger SaIssMure gelöst und die Lösung mit Ehtfarbungskohle gereinigt« filtriert und auf 0 bis 5 ⁰C gekühlt. Man erhKlti 1-OAmino-6-ohlorpn*»«ln«niido)-5-amiucsuanidin-hydrochlorid in Pore hellgelber Nadeln. Das Produkt wird aus einem Qemieoh aus Isopropylalkobol und Wasser umkrietalliniert; Ausbeute 2,0 g - 16 %i Fp - 266 bis 267 ⁰C (Zers.)·
Analyse

Bereohnet für C₆H₁₀Cl₂H₈Ot C - 25,63 %\ H - 3,59 %; K - 39,86 *| Oefundent C - 25.91 ^H- 3.64 %i M - 39,79 *·

Beispiel 22

(3~Aa»lno-5-trlf lupraathy Igy i^at An»ai<Sc } -«».aldin-l

A.S HerstelliMfig τοη 3~Aalno-5-trlfXuonw;thylpyratinanid

erhltst ein Qesiissh auc 97,83 g (0,363 Mol) 1,1,1-Trifluor-J,5 ^ibriapropanoii, 98,60 g (0,72$ Mol) Ka^riisnaeetat-trihydrat and 3OS »1 W&seer 20 Minuten uKier Rühren auf 100 ⁰C. Kaohde» ■An die Temperatur «eitere 5 Minuten bei 100 °C gehalten hat, kflhlt «&n die ReaktionslOcung sofort in einem Bisbad auf 0 ⁰C ab. Dann gibt Man diese Lösuag su einer Lösung von 68,51 β (0,363 Mol) AaJnowalonawirtaMidln-dlhydrochlorid in 720 ml Hasser bei 0 ⁰C 5ln e3*ren Reaktionsgefflss unter Stickstoff. Der pH-Wort des Reaktlontfseaisohos wird sofort du?eh Zugabe von etwa

909807/1063

H70052

■! kcnscntrterce ta^nlusabydroxydiesung auf 8 bis 9 eingentelU« Iimorhßlb der naohst&n JO Mim ten gibt man unter Rühren bei 5 bit 10 ⁰C ve Ii;orte konsentrieTtc· Anrnoniumhydroxyd sur Aufreshterhaltung de· pH-tfei'ioi ven 3 bit 9 biniu· Man entfernt das Cei'ii ch aus dea Kfihlb&d und rChrt es 20 Stunden unter Stick stoff bei RtiuBtevperr.tttr» Den erhaltenen gelben festen Stoff extrahiert eau alt sätuendta Acetonitril, uu unlQsUelsft· Material cu entfernen, uni IwnseRtrlort die AettonltrlJlextrfcfcte unter Termlnderteu rruek svr Trookne. Nach fwol OBkrlfttmllliatlonen aus Essl&tiure erheit nan 20 g 3-Aeino~5-triflucnattüylpjrraslnaKid In Fora eines gelben festen st'offos; Auebeute 27 %\ ?. 195 bit Ä96 ^C*

Aa&lys* (C₆H₅P₃N^O)

berechnet: C J«,95 Jt H 2..M S P 27,6'5 Jf N 27,ä8 JE C 55,39 t H 2,Tl % V ?7.53 ? N 27,19 JC

Stufe B; Herstellung von 3-Attino-5-trlfXuor»et;hylpyr«glnaarbensture

Ran TerKUcht 18,55 g (0,09 Hol) fein gemahlenes 3-A*ino-5-trI-fluormethylpTraelnamld und 7^0 el 5llges wÄesrig·· Natrluahydroxyd und erhlttt das Oealseh unter Rühren 10 Hinuten auf des Dampfbad. Kan kflhlt die erhaltene gelb« Lösung untilttelbar In eines Bisbad ab und naoht durch Zugabe von 6 η Salsslure kongorot sauer. Kaoh grflndllehem Vasehen alt Wasser vnd Trocknen: erhllt aan 17*79 β 3-Aalno-5-trlfluonaei_<hylpyi^>atinoftrbonfture In Fora ein·· gelten festen Stoffes; Ausbeute 95 *', ?· 185 bis I86 ⁰C (Zers.).

BAD ORIGINAL ' ^?S - «? 0 if β 0 ? / 1 0 f ?

33 H70052

Diesen feiten Stoff karai ma cub Toluol utakristalllsloren.

Analyse

berechnet: C 3*·79 % H 1,95 % N 20,29 % Gefunden: C 35,10 % B 1,95 9 Il 20,23 %

Stufe C: perato llung von 3-Aalno-fi-

Man gibt «α einer LOeung von 495 8 trocken·« Chlorwasserstoffe*·, «reich·· in 1650 al ««tserfrel·» Methanol gelöst ^iet» I^»57 β (0,08 Hol) fein gsnahlene 3-A*iiv>-5-trifl\»i«ethylpy«sincarl>onsSure und rOhrt die erhaltene gelbe Lösung 19 Stunden bei Sl tesveratur. Dann konsentriert nui die Reakt ions lösung unter alnJertca Druek sur Trockn· und behandelt den Rückstand alt 150 nl Wasser. Unter Kühlen aecht Man fiurch Zugabe von Obersohüsslger geslttlgter Natriunblearbonatlösung alkaliseh. »aeh granalien·· Ilasehen «it Vasaer und froeknen erhftlt Man 17*12 β 3-Amino-5-trifluor^thylpyraBineaiPboneiureeethTleeter in fern eines gelben festen Stoffes; Ausbeute 97 ti ». 19*,5 bis 196 °0. Eine ^kristallisation aus Kothanol ergibt das Produkt la Tore gelber Nadeln ▼©■ F. 195.5 bis 196,5 ⁹C.

Analyse

bereehnet: 0 3S.02 % 8 2,73 % 9 25,Π t ■ « 19,00 % gefundent 0 3«.30 I B 2,64 % W 25,84 f M l8,9i I

909807/1063

3tnfe D: Heratsaiwq τοη (3-ArAlno-;>-guaat d ln-

!Bet 2,3 s CO« 10 Hol) ttetrluaxutall In 50 ml Absolutea Äthanol UAd f3gt dia LOeuns *« eisfcsr Lösung von 11 g (0,10 Hol) AalROj^aanldlnbydroehlorld .In 200 al aiadendea absolut·» Xthanoi» Zu dieser X/taung gi>rt oaa IC,0 g (0,05 Hol) 5-Aalno-5-trtfluor- *#thy lpyrasinctrboiialtceac thy lest «r. Du« gftnso rerd*spft aui b»l RaigKt<*aporatur In Vnlcuun bio *uf oin Volnsen Ton 75 »1 und lisat ββ dnnn 21 ßtutvien bei SUvnt&iperatur stehen· Ζ· fällt ein gelber fester Stoff &%%*, öen nun durch Filtrieren entfernt, gut alt Kthmnol und V&essr uftseht and darauf nit 50 al waruor 3^iger SalssSnre verreibt· Dl« erhtltene Suspension behandelt san alt AktlTkohle, filtriert, kChlt. Aas Flltrat und aaeht es alt «Issrlgea «aaonlak aXteUseh. Der sieh abtrennende feste Stoff wird durch Behandeln nlt 1 al lOflger Salsslure In das Hydrochlorlda&ls aagewandelt. Kaob swel Vekrlstalllsatlonen ans Isopropanol erhllt nan 0,5 g (3"-AQlno-5-trlfluoraeth7lpyraslnaaldo)-guanldln-hjrdroehlorlds Ausbeute 3,3 %i F. 2^9 bis 250 ⁰C.

Analyse (C₇H₉ClF₃N₇O)

bereehnet: C 28,06 S R 3,03 % N 32,72 % F 19,02 % gefunden: C 28,15 % H 3,03 * M 32,51 % F 19,07 *

BAD ORIGINAL

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Beispiel 13
1-( 3-Aalno-6-chlorpyraglnamldo ^Vphenethylguanidln-hydrochlorid 8tufe At Herstellung τοη i-Aalno-Vphenethylguanidln-hydro iodid

*#7 C (O_vO55 Mol) ihenethylaaln werden in 15 al absolut·» Äthanol gelöst, und die Lösung wird langsaa su einer Lösung τοη 12 C (0,052 Hol) 3-Hethyl-3-thiolBoeeBicarbaeid-hydroJodld in 35 Bl eiedendea absolutem Äthanol sugesetst. Die Lösung wird 12 Stunden auf Rückfluss temperatur erhitst, wobei sich Hethylaeroaptan entwickelt · Das i-Anino-3-phenethylguanidin-hydroJodid wird unaittelbar ohne weitere Reinigung für die nächste Yerfahreneetufe elngeeetst.

Stufe Bs Her·teilung τοη 1-(3-Aaino-6-ohlorpyraBinasido)-3-ahenethylnuanldin-hydroohlorid

1f1 C (0,05 Hol) latriua werden In 25 al eiedendea abeolutea Ithanol gelöst, und die Lösung wird su einer Lösung τοη 15_/ β (0,05 Hol) 1-Aalno-3-phenethTlgttanidin~hydrojodid in 50 al •ledendea absolutea Xthanol sugeeetst. Biese Lösung wird alt 6,6 β (0,035 Hol) de· Mich Beispiel 1, 8tufe A₉ hergestellten 3-Aalno-6-ohlorpyraslnoarboneauremethyleeters rersettt, und das LösungsBittel wird In elnea rotierenden Terdaapfsr abgedaapft» M.· da· Toluaen der Lösung 25 al beträgt. Sie··· Gealeeh wird «of Bsnateapermtur gekühlt und 16 Stunden stehen gelassen. Der gelbe feste niederschlag wird abfiltriert, gut alt 50 al absolutes Ithanol und alt 50 al kaltes Vasser gewaeohen und dann in 50 al heieser 2 jCiger Salesäure gelöst. Die Lösung wird alt tatfärbungskonle (Daroo A) gereinigt, filtriert, auf Rauateaperatur gekühlt und alt 10 ^iger latronlauge alkalisch geaacht.

- 35 -

9 09.807/106 3

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Dar feate Körper wird in 20 al eines siedenden Gemisches aus 3 lauBteilen Vaaaer und 7 Raunteilen Iaopropylalkohol» au welehea 1 tropfen 10 jCige Salsaäure augesfttst worden ist, auf ge-L₉ «Bd die Lösung wird ait Entfärbungekohle (Daroo A) ge-

reinigt, filtriert und auf 0 bia 5° 0 gekühlt. Hierbei fällt featea gelbes 1~(3-ABlno-6-ohlorpyra8inaaido)-3-phenethylguanldln-hydroohlorld aus; Fp * 248 bis 249° C (aera·)·

Bereohnet für

0 - ^,41 H\ H - 4,63 ti * - 26,48 *\

0 - 45,48 )i| H- 4,56 *; I « 26,66 +.

leispiel 14

~3-bengylguanidin-hydroohlorid

Bau in Beiapiel 13, Stufe A, das Phenethylaain daroh eine Mqulsoltkulare Menge Bensylaain, so erhalt Baa naoh de« dort beaohriebenen Terfahren i-AÄino-3-beneylguanidinhjdro^odid. Dieses Produkt wird genäss Beiapiel 13» Stufe B, ■1t 3^4ai3|o-6-ohlorp7rasinoarboneftureaethxlester au 1-(3-Aaino-6-ohlorpTrasinaaido )-3-bana/lguanidln-hydroohlorid uageaetat ι 9t · t42 %ta 245° 0 (aera·)·

*t ^H ■ ⁴·²⁵ *l » - 27,53 *% aefundea: ο - 43,81 i\ R . 4,41 *% I - 27,34 *.

BAD ORIGINAL

- 36 -

QnQfifl7/1flfi3

Beispiel 15
( 3-Aainomrraiinaaido ) -guanidin-hydroohlorid

Sin« Lösung τοη Vatriunaethylat in absoluten Methylalkohol wird duroh Lösen τοη 4,6 g (0,20 Mol) latriua in 50 al absolutes Methylalkohol hergestellt. Diese Lösung wird su einer Lösung τοη 24»0 § (Ot22 Mol) Aainoguanidln-hydroohlorid in 300 al siedend·* absolutea Methylalkohol sugesetst. Das heisse Gemisch wird Bit 15#3 S (O₉IO Mol) 3-ABi^opyrasinoarbonaftartaethyleeter Tersetst «ad 4m Geaisoh dann ia Takuua auf 100 al eingeengt und 24 Stunden bsi Rauateaperatur stehen gelassen. Der gelbe feste Hiedersohlag wird gut «it Methylalkohol und dann ait Wasser gewaschen und in 190 al waraer 2 ^ig«r Salssäure geltfst. Die lösung wird duroh Zntftfrbungskohls (Vorite) filtriert, gekühlt und ait konsentrlerter AaaonluahydrozydlOeung alkalisoh geaaoht. Der hier· bei entstehende gelbe fest· liedersohlag wird abfiltriert, in 10 al konsentrierter 8alssäure gelbst und die Lösung auf 0 bis 5° 0 gekühlt. Hierbei fällt (3-Aainopyraiinaaido)-guanidinhydroohlorid als gelber fett·« KOrpsr aus. Di· Terbindung wird aus «inta Oealsoh aus 20 al Isopropylalkohol und 10 al Wasser «BkristaUisiert. Ausbeute 8*2 g - 36 ?t| fp - 288,3 bis 290° 0 (ser·.)·

lereohnet für

OH 0-31,11^1 H- 4,35*1 1-42,33*1 gefunden! 0 »31,30 *| H - 4,51 *| 9 · 42,15

-37-

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Beieplel K
( 3.S-Disnlno-e-chlorpyraginanldo) -»guanidin

Stuf· Ai Herstellung von 3-Anlno-5»6-dlchlorpyraelnoarboi»- sMureaethylester

T65 g (5 Mol) 3-ABlnopyraslncarbon8äureaethyleeter werden In 3 1 trookenea Bcnsol suspendiert. Unter Rühren werden bei wasserfreien Bedingungen 1,99 1 (3318 g oder 24,56 Hol) Sulfurylchlorid la Verlaufe τοη 30 Minuten sugesstvt, vorauf ■an noon 1 Stunde rührt. Hierbei steigt die Temperatur auf 50° und beginnt dann au sinken. Sas Gealsoh wird Toreiohtlg auf luokfluoateaperatur (60° 0) crhltst, 5 etunden unter Ruokflues gehalten und dann Hberaaeht bei Rauuteaperatur gerührt. Bas ttbersohussig* Sulfurylohlorid wird bei AtaosphMrendruok abdestiUiert (die Destillation, wird unterbrochen, wenn die Daepfteapertr 78° 0 erreioht). Das dunkelrot· Oeoieoh wir« saf 6° gekOhlt. Me Kristalle werden abflltrlert, duroh Yerdringung •weiaal alt Je 100 al (8° 0) kaltea Bensol gewasohen, dann alt 900 al fetrpllther gewasohen und la Takuua bsi Bauateaporatur getrocknet. Ran erhalt 88Θ g

saureaettgrleeter in fora τοη roten irlstaHeai Ausbeute 80 ^i Fp - 228 bis 230° 0. Das Rohprodukt wird in 56 1 siedendes Aoetonitrll gelOst und die Lösung duroh sins auf 70 bla 80° •rhitäte, alt 444 g Bntfärbungskohls gefüllt· Kolonne gegossen. Die I»loane wird alt 25 1 heleeea Acetonitril gewasohea« und die Tereiniften fluate werden la Takuua auf 6 1 eingeengt und auf 5° 0 gekühlt. Di· sioh abeoheldenden Kristalls werden abflltriert, drelaal alt kaltea Aoetonitrll gewasohsn und sn der Luft

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bis «ur Gevichtakonatani getrocknet. Sie Ausbeute an 3-Amino-5_v6-diehloxigrrasinearbon8äureoeth7le8ter in Fora τοη gelben Kristallen betragt 724 g (Gewinnung 62 jfc; Gesantauebeute 66 t)i Pp - 230 bis 234° C. Haöh weiteren !^kristallisieren aus Acetonitril besltst das Produkt einen eohaelspunkt τοη 233 bis 234* O.

Berechnet fttr _M O₆B₉Ol₂I₃O₂I 0 - 32*46 ]()Ε> 2,27 *| » - 18,93 *; Cl - 31,94 ti Gefunden» 0 - 32,83 *| H - 2,35 *| Ϊ - 19,12 j(; Cl - 31,94 *.

BtBf· Bt Herstellung τοη 3,5-SiaBlno-6-ehlorpYraEinoarbonylure—thylester

Bin «it Rfihrer, Theraoaeter und Gaeelnleitungsrohr rersehener 2 Hter-Srelhalekolben wird Bit 1 1 trookenca Diaethyl-■ulfoxyd Wsohiokt. Hui setst 100 g (0,45 Mol) VA^no-5,6-di-

olOorpyrapincarbonalureBetayleeter su und erhitit da· Geai*oh vit«r XBhr«i «of de« Saapfbad auf 63° 0, bis Lösung eingetreten ist· Ιμββι wird unter ettndlgea HOhren ia Tsrlaufe τοη 43 Minuten trooksnes gaefOraiges Aaaoniak in dis LOsung eingeleitet, wobei die temperatur auf 65 bis 70° 0 gehalten wird. Sie Lösung wird unter weiteres Rühren auf 10° 0 gekühlt, und es wird weiters 1 1/4 Stunden gaaföralgee Anoniak eingeleitet. Sas gelbe HeaktlonagsBiaoh wird unter Rühren in 2 1 kaltes Wasser gegossen VBd der hellgelbe feste liederschlag abfiltriert, gründlich Bit Vasser gewaschen und la Takuuaexelooator getrocknet. Man erhalt 82,5 β 3,5-Siaeino-6-ohlorByra*lnoarboneäureBethyl«eteri Ausbeu- *# 91 1^1 Pp - 210 bis 212° C. Durch UBkrietalllsieren aus Aoetonitril steigt der SehaelBpunkt auf 212 bis 213° C.

- 39■ -

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Bereohnet fur O₆H₇ClI₄O₂I C - 35*57 *l H « 3,48 *i H - 27,65 +\ Gefunden: O - 35,80 *l H « 3,38 *j I « 28,01 Jt.

Stufe Ot Herstellung τοη 3,5-Diaaino-6-ohlor-pyrazlnaaido)-guanidln

Bill· Lösung τοη 0,10 Hol ftatriua&thylat in Äthylalkohol vird durch Lesen τοη 2,3 g (0,10 NbI) Iatrioa in 100 al abeolutea Ithylalkohol hergestellt. Diese Lösung vird ia Verlaufe einer Stunde unter Rühren su einer aa Rückflusskühler siedenden τοη 11,1 g (0,10 Hol) Aainoguanidin-hydroenlorid und (0,05 Hol) 3,5-Diaäino-^ehlorpyrasinoarbonslnrsasthylester la 500 al absolute» Ithylalkohol in einea alt Rührer, tttokfiussltHhl er, ffrookenrohr und Tropftriohter ausgestatteten 1 Liter-Dreihalerundkolben sugetropft. laoh beendetes Susats wird das Geaieoh noch 22 Standen unter Rühren auf Rüokflueetea- «eratur erhitst. Sonliesslieh vird das Oeaisoh auf 0 bis 5° C gekühlt. Bw gelbe feste Viedsrsohlag vird abfiltriert· Zweoks Reiirlgmig wird das -Material in 25 al varaer 10 jiiger Salssäure gelOst, avelaal durch Satfarbungskohle (lorite) filtriert und «!•dar ausgefallt, indea das filtrat alt rerdünnter latronlauge alkaliseh o wird. Ausbeute 1,4 g (- 12 j() an (3,5-Diaeino- < ojtsiiso)»gttjmldin ia Fora elnee gelbes feeten Kör-Ip - 281 bis 282° 0 (sers.).

0 - 29,45 Xl H - 3,71 ti I - 45.01 0 - 29,46 ft H- 3.96 tt W - 45,96 Jt.

- 40-

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Bslsplsl 17
( VAalno»5~dlne thjrlaalPO-6-ohlorpyraglnaiBido ) -guanidin

Stufe As Herstellung von

pyrssinosrbonsäureasthylester

Bin alt Rührer und durch «in Trocktnrohr geschUtstea RUoIcflussktihlsr rertehener 5 Lltsr-Drslhalekolbsn wird ait 178 g (0,8 Mol) 3-Aalno-5,6-diohlorpyT»sinoÄrl)oneäure«ethyl«et*r (hergestellt naoh Beispiel 16, 8tuf· A) und 1,1 1 Ieopropylalkohol besohlokt. Si· Suspension wird unter Rühren alt einer Lösung tob 200 g (4,44 Hol) Blasthylsaln In 2 1 Ieopropylalkohol rer-■•tat, und du OfBleoh wird dann 1 Stunde auf RUokflueeteaperator erhlttt. 3MLs lOsung wird la Blsbsd gekühlt und der krlstsl-Hne Ilederaohlag «!»filtriert und getrooknet. Die Auebeut· an VAslno-S-dlaethylaalno-e-ohlorpyratlnoarbonsäureaethyleeter betragt 177,2 g - 97 *| Jp « 145 bis 146,5° 0. Duroh Uakrlstal-

punkt τ«	ι 145,5 bis 146,5° O.	ι O m 41,73 *i	• 4	,81	ii	V ·	24,	• •	29 *l
Analyse		Heratellui	-4	•52	it	I -	24,		24Jl.
	im von f3>	10—5«	-dtl	lath	ylaaj	Lno-	6—ohlor—
Berechnet ffUr 0^Η^01Ι.02> ^ "* ^»^* ^l
Oefunden	I B
Stufs Bi	I B
vTraslBaalfo)-«uänldln

Ha alt lOhrsr, Sticks to ff einleitung rohr und duroh sin Oaloiusohlorldrohr gssohtttitsa Vaeeerkühler rer β ebener 500 Bllundkolben wird alt 200 al waeeerfreiea Hethanol und 4,6 g Iatrlua besohlokt. Wenn dls TJBsstsung bseqdst 1st, sstst san 24 g (0,21· Hol) AalaogusBldln-hydroohlorld su und erhltst das Gsalsoh

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U70052

5 Minuten auf RUokflue β tempera tür. Dann wird da· Reaktionsgemisoh Bit 14₉6 g (0,063 MQl) 3-ABino-5-diBethyl«Bliio-6~clilorpyrasinoarbonsäurenethylester Ttrsetst und weitere 50 Minuten erhitit. Sm Reaktionsgemiseh wird durch Destillation unter Tsrminderte» Druck auf 50 nl eingeengt und dann ttbernaoht unter Jtiokstoff la Ktthlsohrank aufbewahrt. Das eioh abeeheidendo Produkt wird abfiltrisrt, auf des filter mit Methanol und dann alt Wasser gewasohen und eohlieselioh in 200 al Wasser, die eine sur 16sung ausreichende Menge Salssäure enthalten» gelöst· lach des) filtrieren wird das Produkt aus des filtrat durch Susats tob 5 jfiger wässriger Watronlauge Ms su eines pH-Wert τοη 9 ausgefällt. Der fest· lörper wird getrooknet und sit warmes Aoetonitril gewasohen· Man erhalt 5,5 g (3-Aalno-5-diaethyl-SJdao-6-Ohlorp7raslnajBldo)-guanidini Ausbeute 32 )t| Pp- 221° C·

Bereohnet fte . ■ .

0 - 35,23 *l H - 4,80 ^l I - 41,09 *\ 01 - 13,00 *f

Oefundens O- 34,73 ti H - 4,87 *s H - 41,36 *i Ol - 13,08 +. Beispiel 16 StBf · As. Herstellung τοη

Irsetst in in Beispiel 17, Stuf· A₉ das Dieethylaein tavoh eine iquiTslente Meng· Allylaaln, und erhitst man 1/2 Stund· auf Buokfluestesperatur, so erhllt man eine 69 ]fig· Aas-Wat· an S-iaino-S-allylamino-e-ohlorpyrasinoarbonsKuremethyl-ester» der naoh dom Vmkristallisisren aus Propanol-2 bei 105 bWiO6,5° P sohmilst.

BAD ORIGINAL >.·

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Berechnet für O₉H₁₁OU₄O₂I O - 44,54 +ι H - 4,57 *; I - 23.09 ti Gefunden! C - 44,46 *; H - 4,61 Ki H - 23,12 *.

Stuf· Bs Herstellung τοη (VAnino^ellylaalno-i-ohlorpyresines&do)—snsnldlii-liardroottlorld

L0sung τοη 0,117 Mol latriusathylat In absolutes Ithylalkoaol wird durch !Seen τοη 2,70 g (0,117 Hol) latrius In 100 nl abeolutea Xthylalkohol hergestellt. Diese Lösung wird In eines sit ltthrsr, Rückflusskühler, Trockenrohr und Tropftriohter TemeBMiea 1 ttter-Dreihalsrundkolben su einer an Rückflusskühler siedenden LSeung τοη 13,3 g (0,12 Hol) AninognanidlnbTdroohlorid und 15,0 g (0,062 Hol)

eblorpTrMlnoextons&ureBethylester la 400 al absolutes Ithylalkonol sugetropft. laoh beendetes Zueats wird das Oesleoh 20 StUBdSB unter BUhren auf RUokflusstesperatur gehalten· Bchli lieh w^rd die £5sung filtriert und unter Tersindertes Druck eingeengt, bis nur nooa sehr wenig LOsungsalttel hinterbleibt. Der Rückstand wird sit 5 el 10 ^lger Salsslure Tsrsetst und auf 0 bis 5° 0 gekOhlt. Der gelbe feste Iledcreehlag wird aus eines •sslseh sjss 6 si Wasser und 20 si Ieopropylalkohol uskristslllsiert, wobei sen 2,0 g (T-Aslno-S-aUylaslno-e-ehlorpyrasli^ asido)>gaanidln-h7droohlorld erhllt; Ausbeute 10 *| Pp ■ 162 bis 195° 0 (sere.).

0 * 33,65 *f H - 4,39 *t ■ · 34,89 «cfuadcmt 0 - 13,97 Ki H - 4,34 *» I - 35,14

- 43 -

9 0 9 8'Ü ? / 1 0 6 3

U70052

Beispiel 19

(VABino-5-isopropylajDino-6~ohlorpyrazinamldo)-guanldin-hydro-

ehlorld

Stuf· A: Herstellung yob J-Amino-S-ieopropylamino-e-ohlor-r pyrazincarbonaäuremethylester

Brsetst nan in Beispiel 17, Stufe A_t dae Diethylamin Auren «ine äquivalente Menge Ieopropylaain, und erhitzt man 3/4 Stande auf RüokfluBStemperatur, eo erhält man eine 70 jlige Ausbeute an 3~Aaino-5~ieopTopylamino-6-ehlorpyrazincarbonsäure-■ethylester, der nach dea IJadcrietallisieren aus Propanol-2 bei 125,5 bis 126,5° 0 ^chmilst.
Analyse

Berechnet für O₉H₁₃OlH₄O₂I C - 44,18 ti H - 5,36 +% ■ - 22,90 *\ Gefunden* C - 43,82 +\ H « 5,18 jC; H- 22,62 +.

Stuf« Bs Herstellung Ton (J-AninoSieopropy pyraslnanido)-guanidin-hydroohlorld

ÜB alt Rührer, Stieketoffelnleltungsrohr und eines Bit Trockenrohr ausgestatteten Vasserkühler versehener 500 el-Rundkolben wird Bit 250 Bl wasserfreies Methanol und 4,6 g (0,20 g-Atoo) HatriuB besohlokt. Hach beendeter Umsetzung werden 24 g (0,218 Mol) ABinoguanldln-hydroohlorid sugesetst· Sann wird das OeBisch 5 Minuten auf Rückf Ine β temperatur erhitst, gekühlt und filtriert, un das natriumchlorid zu entfernen. Das FiItrat wird ■i* 12,3 g (0,05 Mol) 3-Aαino-5-lβopropylanino-6-chlorpyraEinoarboneäureBtthyleeter versetzt, 1 Stunde auf RUckflusstenperatur erhitst, in Yakuun auf 50 ml eingeengt und übemacht im KHhlsohrank aufgehoben. Das sich dabei abscheidende Produkt

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^ H70052

wird abfiltriert und sweoke Reinigung in verdünnter Salzsäure gelöst und wieder eit verdünnter Natronlauge ausgefällt. Das feste Produkt (5,5 g| 38 t) wird in der geringetmuglichen Menge warmer verdünnter SaIβsäure gelöst und dann filtriert. Beim Kühlen eoheidet sich (3-Anino-5-ieopropylanino-6-ohlorpyrasinanido)-guanidin-hydrochlorid abι Pp « 229 bis 231° 0. Analyse
Berechnet für

C ■ 33,45*1 H - 4,68*f H « 34,67*1 01 ■ 21,94*1 Gefunden: 0 - 33_f3O*j H - 4,82*| I - 34,87*; 01 - 21,86*. f

Beispiel 20
( 3.5»Dlaaino-6-t)ro»pyra«inanldo )-guanidin

Stufe At Herstellung von 3,5-DieainopyrazinoarboneäureiBethylyeter

BlB aeeiseh «ut 14»2 g (0,07 Mol) «es naoh Beispiel 16, Statt B₉ hergestellten 3_t5-Diaeino-6-ohlorpyraBinoarbonsäure-■ethylerter·, 9 β tatalyeator (5 i Palladia» auf Kohle)· 4tO c (0,1 Hol) Kagneeioaoxyd and 250 el Methanol wird 19 Stunden bei BauateBperatur bei eines anfänglichen Wasstrstoffdruok ▼on 2,1 kg/os² alt Vasserstoff gesohüttelt. Der Druckabfall •eigt, dass 0,07 Mol Vasstrstoff absorbiert worden sind. Bas Oesisoh wird filtriert and der feste Körper sit einer siedenden Lösung aas 500 si Propanol-2 und 250 si Wasser extrahiert. Das Hethanolflltrat and die Bxtraktlösung werden aiteinander rereinigt αηφ duroh Takuusdestillation auf 100 al eingeengt. Es fallen 1O₉O g 3₉5-Biaainopjrasinoarbonsäurenethylester aus; Aasbeate 85 il Pp - 247 bis 250° 0 (sere.). Durch Uskrietalli-

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■i«r«n aus wässrigen Fropanol-2 steigt der Schmelzpunkt auf 252 bi· 254° C (sore.)·

Analyse

Berechnet fUr O₆H₈V₄O₂S C - 42,85 *i H « 4,80 ji| H - 33,32 *; Gefunden; 0 - 43,15 *l H - 4,76 ti V - 33,11 Ϊ.

Stuf· Bt Herstellung τοη 3»5-Diaaino-6-bronpyraslnoarbonsäure-■ethrleeter

Sine Lösung τοη 2,1 g (0,013 Mol) Broa in 10 al Essigsäure i(ird au einer Suspension τοη 2,0 g (0,012 Hol) 3,5-DlaainoprrasinoarboneäureBethyleeter in 25 al Essigsaure bei 50° 0 su-

laoh 10 Minuten langen Stehen wird das kristalline Produkt abfiltriert and aus Propanol-2 lakrlstallislert. Man 1,2 g 3,5-DiaBino-6-broBipyrasinoarboneäureBethyleeteri

fp m 217 Me 219° 0.

Bereobnet für O₆H₇BrI₄O₂I 0-29,17^1 H - 2,86 ^i I · 22,68 t\

eefundem 0 - 29,51 ft H - 3,02 j(| I- 22,56 *.

Stuf· Oi Herstellung τοη (3,5-Dlanino-6-broBpyraBlnaaldo)-guanldln

ftmttst Baa la Beispiel 16, Stufe O₉ den 3,5-Diaeino-6-•BlospfraBinearboneSureBetnylester duron eine äquiaolekulare Menge 3,5*-I>laiiino>6-broap7ra8inoarb<m8äur«aethyl«eter, so erhilt aaa geattss Beispiel 16, Stufe 0, (3,5-Dlaalno-6-broB- «yx»slBBB)ido)-guanldin·

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U70052

Beispiel 21
{ 3.5-Diamino-6«- jodpyrazlnamldo) -guanidin

Stufe Λ: Herstellung von 3,5-DiaBino-6-Jodpyrazincarboneäureaethylester

Eine Suapenaion von 1,7 g (0,01 NoI) 3,5-Diaminopyrazinoarbonsäureinethyleeter, hergestellt naoh Beispiel 20, Stufe A, in 30 ■! Wasser wird auf 70° C erhitzt und eohnell Bit 3t2 g (0,01 Mol) Herouriaoetat und einer Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) Jod in 20 al warme« Dioxan versetzt. Daa Gemisch wird 5 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt, dann auf Raumtemperatur erkalten gelassen und Bit 50 al einer 15 £igen wässrigen Kaliun-Jodidlösung versetzt. Sie erhaltene rote Lösung scheidet schnell •in kristallines Produkt ab, welches abfiltriert und aus eines Gemisch aus Propanol-2 und Dimethylforaamid umkristalliaiert wird. Man erhält 1,2 g 3,5-Diamino-6-Jodpyrazinoarboneäureaethylester; ?p - 200 bis 202° 0.
Analyse

Berechnet tür

C₆H₇JH₄O₂I C - 24,50 *| H - 2,40 *% H « 19,05 *|

Gefunden: 0 - 24,91 *l H - 2,73 i\ I « 18,73 £. ä

Stuf· Bs Herstellung von (3,5-I>iaaino-6-jodpyrasinaaido)-guanldin

Ärsetzt lan In Beispiel 16, Stufe C, den 3,5-Diaaino-6-ohlorpyraBinoarbonaäureBethylester durch eine äquiaolekulare Meng· 3,5-Bianino-6-3odpyrazinoarbonaävireBethyleBter, so erhält aan naoh dem dort beschriebenen Verfahren (3,5-Dianlno-6-Jodpyrasinaaido)-guanidin.

- 47 -

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Weitere 3-Ainlno-5-eubetitulerte Amino-6-chlorpyrasincarbon-•lurenethylester, die nach den in Beispiel 16, Stuf· A, be-■ohriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind in Tabelle I angegeben. In jedem dieser Fälle wird das in Beispiel 16. Stuf« A, verwendete Dimethylanin durch ein AaIn der Zueammen-■etsung BTiTfH ersetzt und mit 3~Anino~5»6~dlchlorpyraslncarbon-•tlurenethylester naoh der folgenden Gleichung reagieren gelassen t

Si· Reste R und S in den als Ausgangsstoff rerwendeten AnIn r«rblelben In allen Fällen in Endprodukt und sind in Spalte 2 und 3 der Tabelle I angegeben. Das Molverhältnis der Reaktion·* teilnehmer i«t gewöhnlich das gleiohe wie in Beispiel 16, d.h. 1 Hol Beter auf 5 Hol AnIn. Di· Unsetsung kann aber auch schon ■it 2 HoX AnIn durchgeführt werden. Di· Reaktion·teilnehmer und R«aktlonsselten «owl· Angaben über dl· eineelnen Produkt·, näelioh das Krlatallieationelueungenittel, dl· Ausbeute» der echnelspunkt und die Elenentaranalyse, sind ebenfalls der Tabel le su entnehmen. Alle anderen Reaktlonsbedlngungen eind etwa dl· gleiohen wie in Beispiel 16, Stufe A, fall· nichts anderes angegeben 1st.

Aus Gründen der Einfachheit sohliessen eioh dl« Zahlen der la tabelle I angegebenen Beispiele an diejenigen der oben be-

-.48 -

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sonrlebenen Beispiele an» obwohl in der Tabelle nur die Herstellung Ton Zwischenprodukten besohrieben let, die dann sur Herstellung der in Tabelle II ldentifliierten neuen (3,5-Dlsaiiio->6-'Ohlorp7raslnaBldo)--guanldine Terwendet werden.

-4S-

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tabelle I

apial

22 CH₅(OH₂)₄

25

ti

25

26

27

28

29 Of₃OH₂

50 MOH₂QH₂
51

H H H H

Reaktion«- Irletallüationaaelt, 8td. lOaungaalttel

1Λ

1/3

1/4

t« Boh»
72

1/5

Cyolohexan

Propanol-2

Propanol-2

Propanol-2

Methanol

Propanol-2

52 (OH₃)₂IOH₂OH₂ H ■1t helaaoa Yaaaar rerrOhrt

■lt heleeeo Vaeeer TetTÜhrt

Propanol-2

ltothanol

Httbaaol

W· Vsvatnmg wird ohn· LOaungMlttel ait «in·· groaatn Ubanebuaa an AaIn und 30 Sekunden langra ftrhitstn auf Um Saapfbad durohfeftihrt.

-50-

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U70052

Aue-

Bei- beut·» ■plel +

22 23 24 25 26 27 28

29 30

31 32

78 98 93 64 66 93

97 100

96 40

tabelle I (Porteeteung)

Endprodukt

Enplrieohe
Formel

Analyse

72 100,5-102,5 C₁₁H₁-ClI-O₉ ber. 48,44 6,28 20,54

η 17 4 z _{g#f# 48f27 6f09 20e45}

132-133 C₁₀H₁-ClI^O₉ ber. 46,78 5*10 21,83

167-169 C₀H₁₁OH-O₉ ber. 44,54 4,57 23,09 *-" 4 Z _e._{f# 44f63 4f52 23t09}

119,5-121,5

157-158 112,5-114,5

136-137

ber. 48,80 5,58 20,70

eef. 48,91 5,39 20,59

her. 53,34 4,48 19,14

f. 53,46 4,46 19,22

133-154 155-157

265 257 O₈H₈I₄ClP₃O

₁₄H₁₅OlI₄O₂ b«r. 54,81 4,93 18,27 15 4 2 gef. 55,24 4,99 18.20

^In der nächsten Stufe

ohne Reinigung einge-

•et«t

ber. 33,76 2,83 19,69 («f. 34,10 3,08 19#57

In der näohsten Stufe

ohne Reinigung elnge-

eetet

O₈H₁₂OlI₅O₂* ber. 34,05 4,64 24,82 HOl I·'· 35,12 4,56 24,61

ber. 38,72 5,52 22,58 «·*· 39.25 5,55 22,33

HOl

-SI-

90980 7/ 1 063

sa

epl·!

tabelle I (Fortsetzung) ,6

R¹ H

H O₂H₅

Reaktioneseit, Std.

ν!/ 1-Pjrrrolidinylreet. w Hexahydro-1-aieplnylreet. 4-Metli/l~1-piperasinylrest.

1/2

1/2

1/2

V4

20

Kristallisation»- lOsungsinittal

in Säure gelöst, ■it Base ausgefällt

Propanol-2

Propanol-2

Propanol-2 Propanol-2 Propeaol-j Propanol-2

9 0 9 8 0 7/1063

I (Portsetzung) Bndprodukt Bel- beute, _ Eepirieche

•pie! + Fp, C Pornel O H

33 69 95-97 C₁₉H₁₉ClH₁-O₉ ber. 49,07 4,12 23,85

·— · — P * _mj ja cc c nt 4t »e

34 81 148-149 O₁₁B₁₁OlH₄O₈ ber. 46,73 3,92 19,82

35 73 102-104 O₀H_4xOU_xO₉ ber. 44,18 5,36 22,90 f

16 5,24 22,81

36 Xn der nächsten Stufe ohne Reinigung eingesetzt.

37 68 144-146 OJH₁₁OlH_xO_x ber. 38,95 4,50 22,72

38 95 168-171 O_1nH_1xOlH_xO₉ ber. 46,78 5,10 21,83

39 75 109-111 O₁₉H₁₇OlH_xO₉ ber. 50,61 6,02 19,68

40 88 186-188 O₁₁H₁^OlH-O₉ ber. 46,23 5,64 24,51

cef 46 36 5 49 24 02

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Alle in Tabelle I beschriebenen 3i5-Diamino-6-chlorpjraslnoarbonsäuremethylester reagieren mit Aminoguanidln unter Bildung des entsprechenden (3,5-Diamino-6-ohlorpyrftzinamido)-guanidlns nach dem Verfahren des Beispiele 1, Stufe C. In allen füllen wird der in Beiapiel 1» Stufe C, rerwendete 3~Amlno-6-ohlorpyraslnoarboseäureoethyleeter duroh einen 3,5-DianinopyraslnoarboneäureBetnyleeter der allgemeinen formel

•5

ersetst und naoh dem dort beaohriebenen Yerfahren mit Aminoguanidin reagieren gelassen» worauf man das Endprodukt der allgemeinen formel

Isoliert.

In allan fällen bleiben die Bsste B⁵ und B⁶ des al· Ausgangsstoff verwendeten Pyraslnoarboneäureesters unrerandsrt la das al· Bndprodukt anfallenden lyrasinamidoguanldin erhalten» und diese Beate aind in den Spalten 2 und 3 der Tabelle II angegeben· Während der 3»5-Diamlnopyraeiaoarboneäuremethyleater Und das Aminoguanidln-hydrochlorid im allgemeinen in den glelohen molaren Terhältnissen wie la Beispiel 1» Stufe C, angewandt warden» lat dieses Terhältnia jedoch nicht kritisch und kann

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innerhalb eines weiten Bereichs yar ii er en. Alle anderen Reaktionabedingungen sind in wesentlichen die gleichen wie in Beispiel 1, Stufe C.

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U70052

Tabelle II

H₂IHH-C-HH₂

CO₂CH.

HH

!0HHHH-C-IH

HH.

Beispiel '■■■Μ

41

42

46

47

48

49

50

52

OB₅(OHg)₄-

¹Z-

HOCH₂CH₂-ester Beispiel

H H B H B B B B B B B B

22

r, F

24 25

26 27

29

30 31 32 33

- 36 -

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U70052

tabelle II (Forteetgung)

Φ 1-PyrroUdiiiylreit

Hexahydro - i-asepia/lreat Bei- · * säureester ge-

•piel H⁹ R° aäee Beispiel

53 Qr^" ^{H 34}

54 OH₅- O₂H₅ 35

55 OoP* 0H₀-OHOH₉ 36

56 OH, ΟΗ,Ο- 37

57 IhX^ 3β

■ >^w 39

® 40

- 57 -

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Claims (1)

1. UVUUb*

   P 1% 70 05^· 8 23. September I968

   Herok A Co., Inc, 8899 (M 58 701)

   Patentansprüche

   \Λ .{^-Aininopyrazinamido)-guanidine der allgeTnelnen Formel

   -CO-KH-NH-C-N
   NH

   \ind ihren phartuAzeutlsoh verwendbaren Salzen« in «reicher bedeuten

   R Wasserstoff oder Halogen, c

   R Waeeeratoff, Trihalogenaetnyl oder den Rest

   worin bedeuten

   R^ Waeeeretoff, nledrigea Alkyl oder niedriges Alkenyl

   und
   R Wasserstoff, niedriges Alkoxy, niedriges Alkyl, Hydrojcy-niedrig-alkyl, Halcgen-niedrig-alkyl, alkylalkyl, Aryl, niedrigen Cycloalkyl, Phenyl-nied rig-alkyl, niedrlg-Alkyl-(phenyiaikyl), Halo^onphenyl-niedrig^alkyl, Puryl-niedrig-alkyl, Pyridylniedrig-alkyl, Amino-niedrig-ulkyl oder Alkyl-(aminoalkyl),' wobei auch R^ und R

   BAD ORIGINAL

   ~ 58 - 909807/1063

   sara u.oc zusammen rait dem Sti cKstoffetou:., mit welchem F.tc verbunden sirvi, l-Pyrrolidin.yl, Hexahydro-l-aze-» pinyl oder ^-Methyl-l-piperezinyl bedeuten können, K" und R Wasserstoff., nioilriaea Alkyl, Hydroxy-nloirlgalkyl, .rbeny*,. Fh*nyl-iriedrig"O!\kyl oder Arcir.o, wobei auch R^y und R gcnoinsun Alkylen tedouten kunnon und dann zv.rftanneii wit o.a.) Stiekctofi'atcr>_f art t we3chetn sie vcr-Lcniipf'c sind, (Jen Rent eimsa het^irocycliachen Ringes Ml·«· do:i können.

   · (?* 5~DieniRO-6- chlor pyr&sift&rildc) - g

   . Verfahren aur Hcratellung von Verbindungen gernKss Ansprüchen 1 bis 5· dadurch gekirxinzeichnet, dass man (A) einen niedrigen AlUy lest ar einer J-Aminopyrazinoarb» ii - ä

   ¹¹^V

   R-L J «COO-niedri g- alkyl

   in welcher W v.nd R d?.· oben en gegebenen Bedeutungen aufweisen, p.it oinea Aminogueur.idln der Formel

   • 59· 909807/1063

   NH ^R

   T. b

   rasasetst, ticrin Ίτ und R die obon angegebenen Sedeutungen besitzen, oder
   (b) ein ^-Affllnopyrazlncarbonaäuretiydirazid der Formel

   R- Κ J-CO-NH-NH₂

   In welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben« »it einen? Feeudo thioharnstoff der Forael

   YS-C-R
   η

   in welcher Y Alkyl oder Aralkyl bedeutet und R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweißen, unaetzt, oder

   (C) sur Herstellung von O~Anino~6-chlcrpyras:ina»ido}-guwaldin 3-Araino-6-Qhlorpyrazinoarbonj3turehydrazi(l alt Cyanaaid unsetst« oder

   (D) mir Herstellung von (5-A«ino-6-ohlorpyrazina«ido)-guanidin

   .60«

   BAD ORKiJNAL

   oxazin-4~on mit Aminoguanidin umsetzt und das erhaltene (3-»Aoetamido°6-chlorpyrazinamido)-guanidin hydrolysiert, und gegebenenfalls die nach (A), (B), (C)
   oder (D) erhaltenen Verbindungen in an sieh bekannter Weise in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überfUhrt.

   5. Arzöeieittelwirketoff, bestehend aus einer Verbindung
   gearitse Ansprüchen 1 bis 3·

   - 61 - 9 0 9 8 0 7 / 1 0 %Äü