DE1445518B - l-(3-Chlorallyl)-piperidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
l-(3-Chlorallyl)-piperidine und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue l-(3-ChloraIlyl)-piperidine, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu
deren Herstellung.
Es wurde gefunden, daß Piperidin-Derivate der allgemeinen Formel I
HO
(I)
in der R eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze
wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen. Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter
Weise durch Allylierung eines sekundären Piperidin-Derivats der allgemeinen Formel II
HO
(II) Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Mineralsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure,
Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Capronsäure oder Propionsäure.
Die neuen Piperidin-Derivate zeichnen sich durch
eine morphinantagonistische und zentralanalgetische Wirkung aus. Sie können daher in der Humanmedizin
als nicht suchtmachende Analgetika Verwendung finden.
HS-ChlorallylM-P-hydroxyphenylH-acetylpiperidin-hydrochlorid
2,18 g (0,010 Mol) 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-acetylpiperidin, 1,26 g (0,015 Mol) NaHCO3 und 1,23 g
(0,011 Mol) 1,3-Dichlorpropen werden mit 10 ml Dimethylformamid
und 25 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Chloroform in einen Scheidetrichter
gespült. Nach dreimaligem Ausschütteln mit je 20 ml Wasser wird die Chloroformlösung mit Na2SO4 getrocknet
und danach das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen,
mit 4 ml 2,5normaler alkoholischer Salzsäure angesäuert und mit Äther bis zur Trübung
versetzt. Beim Reiben kristallisiert das obengenannte Hydrochlorid aus; man läßt über Nacht stehen,
saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet. Die Ausbeute beträgt 1,8 g (54,5% der Theorie). Die Substanz
hat den Fp. = 184° C (aus Methanol—Äther).
in der R die obigen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
,H
Z — CH, — CH = C
(III)
in der Z ein Halogenatom oder den Tosyloxyrest bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels und einer schwachen Base hergestellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C durchgeführt. Die Reaktionspartner können hierbei im Molverhältnis 1 :1 ein-
gesetzt werden; vorzugsweise wird jedoch das Allylierungsmittel im Überschuß angewendet. Als Lösungsmittel
werden Alkohole oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, als schwache
Base Natriumbicarbonat bevorzugt.
Es wird, wenn nicht besonders erwähnt, ein Gemisch von eis- und trans-(3-Chlorallyl)-verbindungen verwendet.
Man erhält dann als Endprodukt ebenfalls ein cis-trans-Gemisch, das gewünschtenfalls nach
üblichen Methoden, z. B. durch Kristallisation, in seine Stereoisomeren aufgespalten werden kann.
Man kann aber auch wie in den Beispielen beschrieben, bereits von einer reinen eis- bzw. trans-(3-Chlor-.
allyl)-verbindung ausgehen und erhält dann das entsprechende eis- bzw. trans-«(3-Chlorallyl)-piperidin.
Gewünschtenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in physiologisch unbedenkliche
Säureadditionssalze umgewandelt werden, z. B. durch
Trans-l-(3-Chlorallyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid
5,44 g (0,02 Mol) 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid,
4,2 g (0,05 Mol) NaHCO3 und 2,46 g (0,022 Mol) trans-l,3-Dichlorpropen
werden mit 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml
Chloroform in einen Scheidetrichter gespült. Nach dreimaligem Ausschütteln mit je 20 ml Wasser wird
die Chloroformlösung mit Na2SO4 getrocknet und
danach das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, mit
4 ml 2,5normaler alkoholischer Salzsäure angesäuert und mit Äther bis zur Trübung versetzt. Nach Stehenlassen
und Abfiltrieren der ausgefallenen Kristalle erhält man 5,9 g (74,5% der Theorie) des Hydrochlorids
vom Fp. = 217 bis 218° C (aus Methanol—
Äther).
Cis-l-^-ChlorallylH-^-hydroxyphenylH-methoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid
5,44 g (0.02 Mol) 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid,
4,2 g (0,05 Mol) NaHCO3 und 2,46 g '(0,022 Mol) cis-l,3-Dichlorpropen
werden mit 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml
Chloroform in einen Scheidetrichter gespült. Nach dreimaligem Ausschütteln mit je 20 ml Wasser wird
die Chloroformlösung mit Na2SO4 getrocknet und
danach das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen,
mit 4 ml 2,5normaler alkoholischer Salzsäure angesäuert
und mit Äther bis zur Trübung versetzt. Man läßt stehen, filtriert die ausgefallenen Kristalle
ab und erhält so '6,1 g (77,0% der Theorie) ■
cis-1 -(3-ChIorallyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid.
vom Fp. = 197 bis 198 C (aus Methanol—Äther). ·
B e i s ρ i e 1 4
l-(3-Chlorallyl)-4-(hydroxyphenyl)-4-äthoxycarbonyl- '5
piperidin-hydrochlorid
2,86 g ((),()Γ Mol) 4-(3-Hydroxyphenyi)-4-äthoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid,
2,10 g (0,025 Mol) NaHCOj und 1,23 g 1,3-Dichlorpropen werden mit
10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend
wird das Lösungsmittel im - Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Chloroform in einen Scheidetrichter
gespült. Nach dreimaligem Ausschütteln mit je 20 ml Wasser wird die Chloroformlösung mit
Na2SO4 getrocknet und danach das Lösungsmittel
im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, mit 4 ml 2,5normaler alkoholischer
Salzsäure angesäuert und mit Äther bis zur Trübung versetzt. Man erhält 2,3 g (64% der
Theorie) des genannten Hydrochlorids vom Fp. = 207"C (aus Äthanol—Äther).
35.
B e i s ρ i e I 5
l-(3-ChloralIyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-propionylpipcridin-hydrochlorid
Analog der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise wurde ausgehend von
2,33 g 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin und 1,23 g 1,3-Dichlorpropen-(2) nach einer Reaktionszeit
von 2 Stunden 1,8 g· (entsprechend 52,5% der Theorie) der oben bezeichneten Verbindung vom
Schmelzpunkt 194° C erhalten.
45
Versuchsbericht
' Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke
Analgctika und zeichnen sich durch eine sehr starke morphinantagonistische Wirkung aus. Die morphinantagonistische
Wirkung ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen viel ausgeprägter als bei den Verbindungen
der belgischen Patentschrift 614 689. Während
sich im Morphinantagonismus bei der Maus noch keine wesentlichen Unterschiede zeigen, sind bei
Affen ganz bedeutende Unterschiede festzustellen.
Morphinsüchtige Affen, die alle 6 Stunden 3 mg Morphin pro Kilogramm erhielten, zeigten nach
Gaben von I-(3-ChloraIIyI)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-carbomethoxy-piperidinmethansuIfonat
Morphin-Entziehungserscheinungen. Nach Gaben von 1-Cinnamyl
-4-(3 - hydroxyphenyl) -4 - propionyI - piperidinmethansulfonat
(vgl. belgische Patentschrift 614 689) waren keine Morphin-Entziehungserscheinungen festzustellen.
Geprüft wurde jeweils an fünf Affen. Bei ejner Dosis
von 2,5 mg/kg 1 -(3-ChloralIyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-carbomethoxy
- piperidinmethansulfonat wurden milde, bei 5,0 mg/kg mittelstarke und bei 10,0 mg/kg
schwere Entziehungserscheinungen festgestellt. l-(3-Chlorallyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidinmethansulfonat
zeigt die gleichen, Ergebnisse.
Unter gleichen Bedingungen konnte mit 1>-Cinnamy
1 - 4 - (3 - hydroxyphenyl) - 4 - propionyI - piperidinmethansulfonat
kein Morphin-Antagonismus festgestellt werden.
Die in der belgischen Patentschrift 614 688 beschriebenen Verbindungen besitzen keine morphinantagonistische
Wirkung. In der angezogenen Patentschrift werden Verbindungen beschrieben, die stark
zentralanalgetisch wirken und geringere unangenehme Nebenwirkungen besitzen als Morphin. So verursachen
die in der belgischen Patentschrift 614 688 beschriebenen Verbindungen beispielsweise keinen
Sphinkter-Krampf bei Ratten und besitzen eine geringere Toxizität als Morphin. .
Die Prüfung auf analgetische Wirksamkeit der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen
erfolgte nach dem Haffner- und nach dem Hot--. Plate-Test. '
Bei der Analgesieprüfung nach Haffner (vgl.
Dtsch. Med. Wschr., 55,.S. 731 bis 733 [1929]), wird nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung
durch subcutane Injektion das Schmerzempfinden der Tiere mit Hilfe einer Schwanzklemme geprüft.
Die ED50 ist diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere
keinerlei Schmerzreaktionen mehr zeigen.
Bei der Methode der heißen Platte (vgl. Eddy, J.
Pharmacol, exp. Therap., 98, S. 121 [1951J), werden
die Versuchstiere auf eine 55° C heiße Metallplatte gesetzt und die Zeit bestimmt, die bis zum Auftreten
der SchmeTzreaktion verstreicht. Die ED100 bedeutet
diejenige Substanzmenge in mg/kg, die eine Verlängerung der Reaktionszeit auf den Schmerzreiz um
100% bewirkt.
| Haflher-Test | Analgesie-Prüfung . | LD30 | • | 1 | 7*2 | |
| Verbindung | ED30, mg/kg | Hot-Plate-Test |
Maus, s. c.
mg/kg |
137 | / | |
| (allgemeine Formel I) | 1,9 . | ED11n, mg/kg | 260 | 183 | 162 | |
| R = C2H5 | 1,8 | 1,6 | 330 | 100 | 35 | |
| R = OCH3 | 3,5 | 9,5 | 350 | 7,8 | 6,6 | |
| R = OC2H5 | 16,0 | 53 | 125 | ~1 | ||
| Pentazocin | LD5„/Haffner-Test | >100 | ||||
| T1 : Quotient | LDjo/Hot-Plate-Wert | |||||
| T1 : Quotient | ||||||
Claims (2)
1. I-(3-ChIo'raIIyl)-pipcridine der allgemeinen Formel I
(D
IO
'5
CI
in der R eine Methyl-, Äthyl-, Mcthoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein sekundäres Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel II
HO
(H)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel IH ,,
(iii)
XCI
in der Z ein Halogenatom oder einen Tosyloxyrcst bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels und einer schwachen Base am Stickstoffatom allyiiert und gegebenenfalls das
so erhaltene Reaktionsprodukt in ein physiologisch unbedenkliches Säurcadditionssalz überführt.
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