DE1445003C

DE1445003C - Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden

Info

Publication number: DE1445003C
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. 8400 Regensburg Höhn
Original assignee: Chemische Fabrik von Heyden AG, 8000 München

Description

In der deutschen Auslegeschrift 1 118 788 ist ein Verfahren vorgeschlagen worden, bei dem man zwecks Herstellung von substituierten 7-Sulfamyl-3,4-dihydrol,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyden ein entsprechendes, in 5-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Methoxygruppe oder einen niederen Alkylrest substituiertes Anilindisulfochlorid in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einem organischen Lösungsmittel mit Hexamethylentetramin oder einer Mischung aus Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 3:2 bei Zimmertemperatur umsetzt. Durch Erwärmen des zunächst entstehenden Zwischenproduktes in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak) auf 50 bis 100° C erhält man unter Ringschluß die obengenannten Verbindungen. Falls dabei unerwünschte Methylolverbindungen oder Hexamethylentetraminsalze entstehen, werden diese gemäß dem in der genannten Auslegeschrift geschilderten Verfahren durch Kochen mit Wasser in die freien Verbindungen übergeführt. ; · :; : - : : ^: '■■'. '

In Weiterentwicklung dieses Verfahrens ergaben sich nun einige Verbesserungen bzw. Abwandlungen, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen. .

a) Bei dem Studium der Umsetzungen zwischen dem als Ausgangsmaterial dienenden m - substituierten Anilindisulfochlorid und Hexamethylentetramin bzw.

ίο Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 3:2 wurde gefunden, daß diese gemäß der deutschen Auslegeschrift 1118 788 bei Zimmertemperatur durchzuführende Reaktion in einem wesentlich erweiterten Temperaturbereich, und zwar zwischen —20 und

+35"C, durchgeführt werden kann, ohne daß die Ausbeute beeinträchtigt wird. -

Bei verhältnismäßig tiefen Temperaturen, d. h. bei — 20 bis —10"C, läßt sich ein einheitliches Zwischenprodukt isolieren, dem folgende Strukturformel zukommt:

H₂C

CH,

CH, Cl

CH₁OH

Als obere Temperaturgrenze für die Kondensationen gilt erfindungsgemäß +35 ¹C, da bei höheren Temperaturen die Gefahr eines vorzeitigen Ringschlusses besteht, an dem sich dann etwa vorhandene Lösungsmittel in unerwünschter Weise beteiligen könnten. Zwecks Einhaltung dieser Tempeniturgren/e muß gegebenenfalls (insbesondere bei größeren Ansätzen) gekühlt werden, da die Kondensation exotherm verläuft.

b) Weiterhin wurde gefunden, daß die Aufspaltung der bei der Ringschlußreaktion gegebenenfalls entstehenden Methylolverbindungen (wenn die Erwärmung des Zwischenproduktes auf 50 bis KK) C nicht gemäß Anspruch 2 der deutschen Auslegeschrift in Gegenwart von Ammoniak ausgeführt worden ist) auch durch Behandlung des Reaktionsprodukte mit wäßrigem Ammoniak bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 50" C erfolgen kann. Es hat sich gezeigt, daß freier Ammoniak bereits in der Kälte die Methylolverbindungen unter Abspaltung von Formaldehyd zersetzt, so daß die gesuchten Dihydrobenzothiadiazindioxyde frei werden.

c) Ferner konnte gefunden werden, daß sich die Hexamethytentetraminsalze, deren Bildung häufig, insbesondere bei Derivaten, die in 6-StelIung ein Halogenatom tragen, zu beobachten ist, besonders rasch und ergiebig aufspalten lassen, wenn mau sie zunächst mit Hilfe von Natriumhydroxyd in die Natriumsalze überführt, aus denen man dann durch Ansäuern mit Salzsäure die freien Verbindungen gewinnt.

Der Hrfindungsgegenstand besteht dementsprechend in einem Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfauiyl-3,4-dihydro-l;2,4-benzothiadia/in-l,l-dioxyden der allgemeinen Formel

Il

.N-

R -γ ; CIL

ILNO₁S . '; NH

O.O

in der R ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Nitro- oder Methoxygruppe oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzen von Anilindisulfochloridcn der allgemeinen Formel

R -<^y V-NH,

i I! ^: '■

ClO₂S-V ¹MSO₂Cl

in der R die oben angegebene Bedeutung hat. mit Hexamethylentetramin oder einer Mischung aus Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 3:2 in Gegenwart von Wasser und oder einem organischen Lösungsmittel, Erwärmen des so erhaltenen Zwischenproduktes in Wasser und oder einem organischen Lösungsmittel auf 50 bis 100 C und Abspalten der gegebenenfalls voihandencn Methylolgruppen sowie

der gegebenenfalls vorhandenen Hexamethylentetraminreste, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ,

a) die Umsetzung zwischen den Anilindisulfochloriden und Hexamethylentetramin bzw. Formaldehyd und Ammoniak bei von Zimmertemperatur abweichenden Temperaturen im Temperaturbereich von -20 i>is +35 C vornimmt.

gegebenenfalls unter Isolierung des Zwischen-' Produktes, und/oder

b) zur Spaltung der Methyiolverbindung das gesamte Reaktionsgemisch aus der Ringschlußreaktion bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 50 C mit wäßrigem Ammoniak

- : behandelt und/oder \

c) zur Spaltung der Hexamethylentetraminsalze diese mit Natronlauge behandelt und die erhaltenen Natriumsalze in bekannter Weise mit Salzsäure in die freien Verbindungen überführt.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Abwandlungsmöglichkciten der verschiedenen Verfahrensschritte gelingt es, das in der deutschen Auslegeschrift 1 118 788 vorgeschlagene Verfahren den jeweils herrschenden Verhältnissen leichter anzupassen und die Ausbeuten sowohl quantitativ als auch qualitativ zu verbessern.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren, wobei das Beispiel 1 auch dem Nachweis dient, daß bei tiefen Temperaturen eine einheitliche, isolierbare Kondensationsverbindung entsteht. <■ .

Beispiel 1

In einem Dreihalskolben bereitet man aus 2,8 g Hexamethylentetramin und 170 ml Alkohol (99.5" „ig) eine klare Lösung und kühlt sie auf —15 C ab. Dazu tropft man unter Rühren eine ebenfalls auf —15 C gekühlte Lösung von 3,2 g 5-Chloranilin-2,4-disuIfochlorid in 90 ml Alkohol (99,5%ig). Nach dem Aus-Rillen des Kondensationsproduktes wird noch 2 Stunden lang im Kältebad weitergerührt, anschließend abgesaugt und mit Alkohol (99,5%ig) nachgewaschen. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird im Trockenschrank bei 60 C getrocknet und zeigt einen Schmelzpunkt von 170 bis 175 C unter Zersetzung. Die Ausbeute ist unter Einbeziehung des Mutterlaugenanteils nahezu quantitativ; sie beträgt 6,2 g. Der Kondensationsverbindurig kommt gemäß Analyse die in der Beschreibung dafür angegebene Strukturformel zu.

C H O-N. SiCU (622,55). ^:: "'""

Berechnet:

C 34,7, H 5,3, N 20,2, S 10,3. Cl 11.4%;
gefunden: ; , λ ; ,

C 35.0, H 5,06, N 20,29, S 10,35, CM 1,45%.

Zu 6,2 g der vorangehend gewonnenen Kondensationsverbindung fügt man in einem 200 ml fassenden 1 rlenmeyerkolben 100 ml Wasser und erhitzt das Gemisch unter mehrmaligem Umschütteln langsam zum Sieden. Nach etwa 10 bis 15 Minuten ist die Kondensationsverbindung gelöst und damit der Ringschluß zum 6 - Chlor - 7 - sulfamyl - 3,4 - dihydrol,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd vollzogen. Zwecks Spaltung der Methylolverbindung fügt man der auf 50"C abgekühlten Lösung etwa 5 bis 10 ml 10%iges Ammoniak zu und beläßt die Lösung 3 Stunden lang bei der angegebenen Temperatur. Die leicht opaleszierende Lösung klärt man durch Verrühren mit ein wenig Absorptionskohle und filtriert dann über ein zur Verhinderung der Kristallisation auf etwa 50°C beheiztes Filter ab. Beim Abkühlen kristallisiert das Hexamethylentetraminsalz des 6 - Chlor - 7 - sulfamyl - 3,4 - dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin-l,l-dioxyds in therapeutisch bereits anwendbarer Form aus; Ausbeute: 2.6 g: Fp.: 208 bis 210 C unter Zersetzung. ..'.' . ι :/";,_ä r ,:: ^ "

Durch .Einengen der Mutterlauge erhöht sich die Ausbeute auf 3,0 g = 91% der Theorie:' v

Zur überführung des Hexamethylentetraminsalzes in die freie Verbindung suspendiert man 13.3 g des nach der vorstehenden Vorschrift gewonnenen Hexamethylentetraminats des 6-ChIor-7-sulfamyl-3:4-dihydro -1,2;4 - benzothiadiazin -1,1 - dioxyds in 50 ml Wasser und löst sie durch eine weitere Zugabe von 36 ml 2,5 η-Natronlauge. Die klare Lösung säuert man sodann unter guter äußerer Kühlung und Rühren mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert 4 bis 5 an, beläßt das freie 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd noch 2 bis 3 Stunden in der Mutterlauge und saugt anschließend ab. Ausbeute: 10,8 g = 91",,, der Theorie. Durch eine nach 2 bis 3 Tagen beendete Nachkristallisation kann die Ausbeute noch um etwa 0,5 g vermehrt werden, wodurch sich die Gesamtausbeute auf 95% der Theorie erhöht; Fp.: 262 C.

B e i s ρ i e 1 2

. Zu einer Lösung von 6.5 g 5-Chloranilin-2,4-disulfochlorid in 30 ml Alkohol wird unter Rühren und Kühlen auf 0 C eine Lösung von 7 g Hexamethylentetramin in 30 ml Wasser zugetropft. Es entsteht eine Kondensationsverbindung, die anschließend durch Kochen unter Rückfluß innerhalb von 20 bis 30 Minuten wieder in Lösung gebracht wird. Zwecks Spaltung von gebildeter Methylolverbindung wird die Reaktionslösung, nachdem sie auf 50 C abgekühlt ist, mit 7,2 ml 25%iger wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Man rührt anschließend noch 2 Stunden lang bei 50 C. Nach einer Abkühlungszeit von 3 bis 4 Stunden saugt man ab, wäscht das entstandene Hexamethylentetraminsalz des 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1.2.4-benzothiadiazin-I,l-dioxyds mit 10 ml kaltem Wasser nach und trocknet bei 60 bis 75 C:

Fp.: 199 bis 200 C unter Zersetzung; Ausbeute: . 4,65 g = 70% der Theorie. ; _; · \ :

Zur Gewinnung des noch in Lösung befindlichen Anteils dampft man die Mutterlauge auf die Hälfte ein, versetzt sie mit 2 ml wäßriger Ammoniaklösung und läßt die Lösung 1 bis 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Zur Vertreibung des Ammoniaks wird die Lösung bei 50' C gerührt. Nach dem Erkalten erhält man eine Nachkristallisation von 1,1 bis 1,3 g, wodurch sich die Ausbeute auf 87 bis 90% der Theorie

erhöht. -^:.--.: : ■ -.■ ■■■■->, >i^-■■ . - -,ja',-■■-.

Das, Hexamethylentetraminsalz kann mit einer Ausbeute von 95% der Theorie in der Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, wie es inv Beispiel 1 beschrieben ist. . . : -i>-"'

Beispiels

Zu einer Lösung von 6,5 g 5-ChloraniIin-3,4-disuIfochlorid in 30 ml Alkohol wird unter Rühren eine Lösung von 7,0 g Hexamethylentetramin in 30 ml <>5 Wasser zugefügt. Die entstandene Suspension wird dann 12 Stunden lang bei 50° C gerührt, wobei die gebildete Kondensationsverbindung wieder in Lösung geht. Um die hierbei gebildeten Methylol verbindungen

wieder abzubauen, werden der Reaktionslösung bei Raumtemperatur 7,2 ml 25%ige wäßrige Ammoniaklösung zugefügt. Nach Stehenlassen über Nacht fällt das ö-Chlor^-sulfamyJ^^-dihydro-l^-benzothiadiazin-l.l-dioxyd in Form seines Hexamethylcntetraminsalzes aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 75 C getrocknet: Ausbeute: 4.3 g = 65" „ der Theorie, bezogen auf

(C-H»CIN,O₄S,)₄ · C₁₁HpN₄

■ -

Fp.: 199 bis 200 C unter Zersetzung.

Durch Einengen des Filtrates auf die Hälfte werden noch 1.5 bis 1.7 g Hexamethylentetraminat gewonnen und so die Ausbeute auf 87 bis 90% gesteigert. Die freie Verbindung läßt sich daraus nach den im Beispiel 1 angegebenen Methoden gewinnen.

■';. B e i s ρ i e I 4

Man stellt die Kondensationsverbindung her. indem man eine Lösung von 7.0 g Hexamethylentetramin in 30 ml Wasser langsam zu einer Lösung von 6.5 g 5-ChloraniIin-2.4-disulfochlorid in 30 ml Alkohol zulaufen läßt. Die Suspension wird 7 Stunden lang bei 50 C gerührt. Dabei geht die Kondensationsverbindung in Lösung. Um den Abbau der Mcthylolverbindungen zu beschleunigen, fügt man dann unter Aufrcchterhaltung der Reaktionstemperatur 7,2 ml 25%igc wäßrige Ammoniaklösung hinzu und rührt bei gleicher Temperatur 2 Stunden lang weiter. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen, dann abgesaugt, mit etwas kaltem Wasser gewaschen und bei 75 C getrocknet. Man erhält eine Ausbeute von 5.8 g = 87",, der Theorie an Hexamethylentetraminat, das. wie im Beispiel 1 beschrieben, mit einer Ausbeute von 95" „ der Theorie in die freie Verbindung übergeführt werden kann.

Man kann die Ausbeute noch um 6 bis 8",, erhöhen, wenn man die Reaktionslösung zwecks Gewinnung der Nachkristallisation 2 bis 3 Tage lang stehenläßt.

Beispiels

Aus dem Filtrat wird durch das Waschwasser Methylolverbindung ausgefällt. Man saugt ab und behandelt die Methylolverbindung mit Ammoniak, um den überschüssigen Formaldehyd zu binden. Es kristallisieren noch 0.85 g des Hexamethylcntetraminats aus. so daß die Gcsamtausbeute 91% der Theorie beträgt. ,

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3.4-dihydro-1.2.4-benzothiadiazin-1.1 -dioxyden der allgemeinen Formel

⁴°

In eine Lösung von 6.5 g 5-Chloranilin-2.4-disulfochlorid in 75 ml Äthanol werden 7.0 g fcingcpulveitcs Hexamethylentetramin eingetragen. Die Suspension wird 7 Stunden lang unter Rückfluß und Rühren ^ erhitzt. Nachdem die so entstandene klare Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist. werden 20 ml. 25"„ige wäßrige Ammoniaklösung unter Ruinen hinzugefügt. Die Losung wird 15 Minuten lang weitergerührt und dann über Nacht stehengelassen. Danach 5» wird die Reaktionslösung im Wasserbad bei 25 C unter Vakuum eingeengt, bis ein dicker Kristallbrei entsteht. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 75 C getrocknet.

Man erhält so 5.2 g Hexamcthylentctraminat des 6 - Chlor - 7 - sulfamyl - 3.4 - dihydro -1.2.4 -ben/othiadia/in-l.l-dioxuK ( - ST",, der Theorie). das. _vwic im Beispiel 1 beschrieben, mit einer Ausbeute von 95" „ der Theorie in die freie Verbindung umgewandelt wird. '·"

R —

H,NO,S

V\.

CH,

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NH

O O -

in der R ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-. Nitro- oder Methoxygruppc oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzen von Anilindisulfochloriden der allgemeinen Formel

R -;-' it- NH,

CKXS

- S(XC!

in der R die oben angegebene Bedeutung hat. mit Hexamethylentetramin oder einer Mischung aus Formaldehyd und Ammoniak im Molverhältnis 3:2 in Gegenwart von Wasser und oder einem organischen Lösungsmittel. Erwärmen des so erhaltenen Zwischenproduktes in Wasser und oder einem organischen Lösungsmittel auf 50 bis KH) C und Abspalten der gegebenenfalls vorhandenen Methylolgruppen sowie der gegebenenfalls vorhandenen Hcxamethylentetraminrcstc. d a d u rc Ii gekennzeichnet. (IaK man

a) die Umsetzung /wischen den Anilindisulfochloriden und Hexamethylentetramin bzw. Formaldehyd und'Ammoniak bei \on Zimmertemperatur abweichenden Temperaturen im Temperaturbereich son -20 bis +35 C \ornimmt. gegebenenfalls unter Isolierung des Zwischenproduktes, und oder

b) zur Spaltung dei McMn lötverbindung das gesamte Rcuklioiwicmisc'h aus der Ringschlußreaklion -bei lemperaluren /wischen Zimmertemperatur und 50 C mit wäßrigem' Ammoniak 'behandelt und oder

c) zur Spaltung der lk'\amctlnlcntc(raminsal/c diese mit Natronlauge behandelt und die erhaltenen Natriumsal/c in bekannter Weise mit Salzsäure in die freien Verbindungen überführt. ■ .