DE1420978A1

DE1420978A1 - Neue Piperidinderivate

Info

Publication number: DE1420978A1
Application number: DE19611420978
Authority: DE
Inventors: Merz Dipl-Chem Dr Herbert; Zeile Dr Karl; Freter Dr Kurt
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1961-03-06
Filing date: 1961-03-06
Publication date: 1968-11-28
Also published as: NL275537A; GB950813A; BE614688A

Description

Dr. F, Zumstein - Dr. E. Assmann

Dr. R. Koenigsberger Dipl. V'rys. R. Hoizbauer

München 2, Bräuhausstralje 4/111 1 4 2 Q 9 7 8

Case 1/127

jW voliag

Anmeldetag; 6* März 1961 Aktenzeichen: P 1 420 31Ü.0

CH. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim am line in

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidinderivate der allgemeinen Formel:

' V ι 13,.« Z Jes Änderunus<je<5. v. 4. 9.

-oxid deren Säureadditionssalze. In dieser Formel bedeuten Κ., ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Acylrest,

lip einen niedrigen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und κ·. einen gegebenenfalls substituierten Furfuryl- oder Tetrahydrofurfurylrest

oder einen liest der allgemeinen Formel

-OH₂-CIi-O-CK₂-R"

H*

wobei H' und It¹ ' Wasserstoff oder Alkylgruppen mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen sind.

Die neuen Verbindungen werden nach üblichen Kethoden hergestellt, wobei sich folgende besonders bewährt haben:

1) Umsetzung eines sekundären Piperidinderivates der Formel II mit einer Verbindung R^-IIaI nach folgendem Schema:

worin die lies "te ■]■:-. , lip und L._:. die oben an^e^eoene -edentun^ besitzen.

BAD

öüqBlü/i2c3

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer sehwachen Base, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C, durchgeführt. Die lie aktionspar tner können hierbei im Molverhältnis 1 : 1 eingesetzt werden; vorzugsweise wird jedoch die Verbindung Ho-HaI im Überschuß angewendet.

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten sekundären Piperidinderivate der allgemeinen I'ormel II sind teilweise gleichfalls neu und können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

•2) Zur Herstellung von Verbindungen, worin der Rest E^ einen Furfurylrest, wie beispielsweise den 5-Alkyl-furyl~(2)-methylrest bedeutet,:

Umsetzung eines sekundären Piperidinderivates der Formel II in Gegenwart von Formaldehyd und einer CH-aciden Verbindung der Formel III nach folgendem Schema:

/4

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Die Reaktion wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart von Eisessig und wässriger Formaldehydlösung, bei Temperaturen zwischen 10 und 150⁰C durchgeführt» Die Eeaktionspartner können hierbei im Molverhältnis 1:1 eingesetzt werden, vorzugsweise wird jedoch der Formaldehyd und die CH-acide Verbindung im Überschuß angewendet,

3) Umsetzung von entsprechend substituierten <</,*»*—Dihalogenpentanen der Formel XV, mit entsprechend substituierten Aminoalkyl-derivaten der Formel V nach folgendem Schema

worin den Resten R.,, H^ und R, die oben angegebene Bedeutung zukommt* Me Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und eines basischen Kodensationsmittels, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Birnethylanilin, zweckmäßig bei Temperaturen von 50 bis 150⁰C, durchgeführt. ■

Sofern der Rest R^ einen Alkyl*- oder Acylrest bedeutet, kann dieser gegebenenfalls auch nachträglich nach üblichen Verfahren durch Alkylierung bzw. Acylierung in Verbindungen der Formel I mit R-I=H eingeführt werden. g^p ORIGINAL

809810/1283 ' /ς

Gegebenenfalls können die erfindungsgemäß erhaltenen tertiären Piperidinhydrohalogenide in üblicher Weise in Säureadditionssalze mit anderen nicht toxischen Anionen, wie "beispielsweise Sulfate, Methansulfonate, Tartrate und dergleichen umgewandelt werden.

Die neuen Piperidinderivate sind therapeutisch wertvoll. Sie zeichnen sich durch eine starke ζ entralanal ge tische Wirkung aus, die bei erheblich geringerer Toxizität 5- bis 15-mal stärker als die des· Morphins ist. Auch die übrigen unangenehmen Nebenwirkungen des Morphins sind bei den vorliegenden Substanzen erheblieh geringer als bei Morphin selbstj so verursachen sie beispielsweise im Tierversuch keinen Spkinkter— Krampf bei Hatten. Darüberhinaus besitzen die neuen Verbindungen antitussive Eigenschaften, die gleichfalls die des Morphins übertreffen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

/6 BAD

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Beispiel 1 s

1 -ffurfuryl-4- (3^f -hydroxyphenyl) -4-propionyl-piperidin

23,3 g (0,10 Mol) 4-(3^f-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden unter Rühren mit 12,6 g (0,15 Mol) Natriumbicarbonat und 13 g (0,11 Mol) Furfuryl-chlorid versetzt und in einem G-emisch aus 100 ml Dimethylformamid und 250 ml absolutem Tetrahydrofuran 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Chloroform in einen Scheidetrichter gespült (etwa 500 ml) und durch dreimaliges Waschen mit je 300 ml Wasser von anorganischen Salzen befreit. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand, bestehend aus 1-Furfuryl-4-(3^f-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin, besitzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 116⁰C.

Hydro Chlorid;

Der Chlor of ormrückst and wird in etwa 300 ml Äthanol gelost, die Lösung mit Kohle behandelt und filtriert. Anschließend wird die Lösung mit alkoholischer Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion (Pu- etwa 2) versetzt und absoluter Äther bis zur Trübung zugefügt. Durch Anreiben und Stehenlassen im Kühlschrank kristallisiert das Hydrochlorid aus, das abgesaugt, getrocknet und aus Alkohol/Äther umkristallisiert wird. Es werden 27 g

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(77 P der Theorie) 1-i^lurf-uryl-4-(3*-byd.roxyph.enyl)-4-propionylpiperidin-hydrοChlorid vom F = 192⁰C erhalten.

Nach demselben Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt werden:

Aus 0,01 Mol 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden unter Verwendung von 1,26 (0,015 Mol) Natriumbicarbonat und 1,82 g (0,011 Mol) Tetrahydro-furfuryl-bromid nach 72-stündigem Erhitzen unter Rückfluß in 25 hü. Äthanol und.Umkristallisieren aus Alkohol/Äther 1,95 g (55 f=> der Theorie) 1-Tetrahydro-furfuryl-4— ( 3' --hydroxyphenyl) -4-propionyl-piperidin—hydr ochlorid vom F = 144 bis 146⁰C erhalten.

Aus 0,01 Mol 4~(3-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden unter Verwendung von 1,26 g (0,015 Mol) Natriumbicarbonat und 1,84 g (0,011 Mol) 2-Propoxy-äthyl-bromid nach 48-stündigem Erhitzen unter Rückfluß in 25 ml Äthanol und Umkristallisieren aus Alkohol/Äther 1,7 g (49,5 f° der Theorie) 1-(2^tf-Propoxyäthyl)-4-(3 *-hydroxy-phenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid vom!*= 122⁰C erhalten.

Aus 0,01 Mol 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden unter Verwendung von 1,26 g (0,015 Mol) Natriumbicarbonat und 1,68 g (0,011 Mol) Äthoxy-äthyl-bromid nach 24-stündigem Erhitzen unter Rückfluß in 25 ml Äthanol und Umkristallisieren aus Alkohol/Äther 1,5 g (44 f° der Theorie) 1-(2»-Äthoxy-äthyl)-4-'

/8

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(3^f-hydroxy-phenyl)^-propionyl-piperidin-hydrochlorid vom F = 128⁰C erhalten.

Aus 0,01 Mol 4-(3'Hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin werden unter Verwendung von 1,26 g (0,015 Mol) Natriumbicarbonat und 1,84 g (0,01 Mol) 1 -Brom-2-äthoxypropan nach 48-stündigem Erhitzen unter Rückfluß in 25 ml Äthanol und Umkristallisieren aus Alkohol/Äther 2,4 g (69 ^ der Theorie) 1-(2*-Äthoxy-propyl)-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid vom F = 157 bis 159°C erhalten.

Aus 2,19 g (0,01 Mol) 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-aeetyl-piperidin (F = 213⁰C) werden unter Verwendung von 1,26 g (0,015 Mol) NatriumMcarbonat und 1,3 g (0,011 Mol) Furfurylchlorid nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 15 ml Tetrahydrofuran und Umkristallisieren aus Alkohol/Äther 2,2 g (65,5 f» der Theorie) 1 -Furf uryl-4- (3' -hydroxyphenyl )-4-acetyl-piperidin-hydrochlorid vom F = 194⁰C erhalten.

Aus 2,47 g (0,01 Mol) 4-(3^fHydroxyphenyl)-4-butyryl-piperidin (F = 178⁰C) werden unter Verwendung von 1,26 g (0,015 Mol) Natriumbicarbonat und 1,3 g (0,011 Mol) Furfurylchlorid nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß in einem lösungsmittelgemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran und

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/9

6AD ORIGINAL

-- Q ·—

Umkristallisieren aus Alko&ol^Ätlier 2_S,4 g (SS fo 'Set· 1 ~Furfuryl-4-(3^f ^J^äroigF^eiüy^A·^^

vom F = 213°e erhalten.

Beispiel 2;

1 - (5«»-MeirhylfurfTxryl) -4- (3. * --

^-hydr ο Chlorid

2,33 g (0,01 Mol) 4-(3^f-Hydroxyphenyl)-4«prQpionyl-|)iperidin werden in 4 ml Eisessig gel<Js*fc land unter Kühlung mit 1,5 ml 30^oiger Formaldehydlösung (0,015 Mol CH₂O) versetzt. Änschließeiid werden unter Umschütteln 0,9 g (0,011 Mol) 2-Methylfuran zugefügt und es wird 30 Minuten "bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Heaktionsgemisch 4 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt und anschließend im Vakuum "bis zur Sirupkonsistenz eingedampft. Der Sirup wird in 40 ml Wasser und 5 ml 2n Salzsäure gelöst, die KJsung mit Äther ausgeschüttelt, mit 20 ml 2n Ammoniak ammoniakalisch gemacht und viermal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten CKteroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Alkohol gelöst, mit Kohle "behandelt, filtriert und mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Anschließend wird absoluter Äther bis zur Trübung zugefügt. Nach einigem Stehen kristallisiert das Hydrochlorid aus, das aus Alkohol/Äther umkristallisiert wird.

BAD ORiGIWAL °

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— ίο ^-

-Es werden 1,5 g (41 fo der Theorie) T-(5'*^e1;]iylfurfuryl)-4--(3 * ^hydr&jQrphenyl) -^pr^ vom

F = 164*0 erhalten.

Beispiel 3:

Chlorid

3,13 g (0,01 Mol) 1^Furfuryl-4~( 3*-hydroxyphenyl }^^^ piperidin werden in 25 ml trockenem Äther unter Zusatz von 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Die Losung Wird mit einer ätherischen lösung von Diazomethan (0,0125 Mol Diazomethan) versetzt und unter Ausschluß von Feuchtigkeit 3 Tage bei Zimmer^ temperatur aufbewahrt. Danach wird das Re akt ions gemisch mit 50 ml 2n Salzsäure versetzt und nach Schütteln im Scheidetrichter getrennt. Die wässrige Schicht wird noch zweimal mit Äther -ausgeschüttelt. Anschließend wird die wässrige Phase mit Fatriumhydroxyd alkalisch gemacht, (dreimal mit je 25 ml) Chloroform ausgeschüttelt und die vereinigten Öhloroformextrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und das XÖsungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, mit Kohle behandelt und filtriert. Die Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion (p^ etwa 2) versetzt und absoluter Äther bis zur Trübung zugegeben. Nach Anreiben und Stehenlassen kristallisiert das Hydrochlorid aus, das abgesaugt und.aus Alkohol/Äther umkristallisiert wird. Es werden 1,5g

r; BAD OBlGIHAL

/ 11

80 98 10/12 83 '_

(41 i° der Theorie) 1-Furfuryl-4-(3^f-met]ioxyphenyl)-4— propionyl-piperidin-hydrochlorid vom F = 146⁰C erhalten.

Beispiel 4;

1 -Furfuryl-4- (3 * -acetoxyphenyl) -4-projiionyl-piperidin-hydroclilorid

3,13 S (O,Q1 MoI) 1-Furfuryl-4-(3*-hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidin werden in 30 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 1,1 g (0,011 Mol) Acetanhydrid versetzt. Wach dreitägigem Aufbewahren bei Zimmertemperatur wird das Pyridin. im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Chloroform in einen Scheidetrichter gespült und die Chloroformlösung zweimal mit eiskalter 1n Natronlauge (in Gegenwart von' Eisstückchen) ausgeschüttelt. Anschließend wird mit Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt«, Der Bückstand wird in Äthanol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und mit Äther bis zur Trübung versetzt. Beim Eeiben und Stehenlassen im Kühlschrank kristallisiert das Hydrochlorid aus, das aus Alkohol/Äther umkristallisiert wird. Es werden 2,6 g (65 fo der Theorie) 1 -Furfuryl-4-(3*-acetoxyphenyl)-4-propionylpiperidin-hydrochlorid vom F = 131 C erhalten.

BADORfGINAL /12

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Vergleich s versuche

Die Prüfung der Verbindungen auf analgetisehe Wirkung erfolgte nach der Methode von F. Haffner (Dtsch. Med. Vfoehensehrift Band 54, Seiten 731 - 733 /JS^ )-. Als Versuchstiere dienten weiße Mäuse, pro Dosis wurden jeweils 10. Mäuse verwendet. Die zu untersuchenden Substanzen wurden subkutan injiziert und die EDf-Q (Dosis, die bei 50 i> der Tiere eine zentrale Analgesie hervorruft) graphisch ermittelt.

Für einzelne VerbindungenTvurde zusätzlich die Prüfung.auf anaige tische Wirksamkeit nach der von N.B. Eddy, J. of Pharmacology and exp. Therapeutics Band 98, Seite 121 (1950) vorgeschlagenen Methode der heißen Platte durchgeführt; dieser Methode, die wesentlich empfindlicher als die von Haffner beschriebene ist, liegt folgende Versuchsanordnung zugrunde: Die Versuchstiere (weiße Mäuse) werden auf eine Metallplatte gesetzt, deren Temperatur konstant auf 55°C gehalten wird. ; Nach einigen Sekunden zeigen die Tiere deutliches Unbehagen j' \ sie lecken sich die Pfötchen und versuchen, durch einen Sprung von der Platte zu entfliehen. Durch Injektion eines Analgetikums läßt sich das Auftreten der Schmerzreaktion "verzögern. Diese Verzögerung der Reaktionszeit wird gemessen, als Bezugswert dient die ED^~q, d.h. diejenige Substanzmenge in mg/kg, die

/ 13 809810/1283 WP

eine Verlängerung der Beaktiionszeit tun TOO

Die IiDc₀ wurde nach der Methode iron G* -Kerber (a&^eiiiv· if» ex;p» Pathologie imd Pharmakologie Band 162, Seite 48ö £}B^^) graphisch ermittelt.

Im einzelnen wurden folgende Versuche- durchgeführt j · '

a) Ton den unter die in der englischen Patentschrift 841 120 angegebene allgemeine Pormel fallenden Verbindungen wurden das l-I^lurfuryl'-4-phenyl-4-pröpionyl-piperidin und- das l-ietrahydro fiirfuryl-4-phenyl-4-pröpionyl-pip-eridin untersucht. Die nachstehende Tabelle z«igt die Prüfukgsergefenisse ϊ "

Tabelle 1 -

Verbindung ^EI>50 ^m^-^ ^³³100 ^m^^ -^50 ^s*^c*

1 -Purfuryl-4-phenyl- bis 200 mg/kg bis 200 mg/kg 225 4-propionyl-piperi— keine ünalgesie keine Anaigesie din-hydrochlorid ·

1-Tetrahydrofurfuryl- bis- 30 mg/kg bis 30 mg/kg 88,75

4-phenyl-4-prΌpionyl- keine itoalge- keine Anaige-

piper idin-hydr ο chlo- sie ■*>) sie*.) , ■ rid

*) Beim 1-Tetrahydrofurfuryl-4-phenyl-4-ρropionyl-piperidinhydröChlorid traten ab 30 mg/kg bei Berührung starke Krämpfe auf, so daß kein Wert mehr abgelesen werden konnte.

/ 14

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"b) Von den unter die .aligemeine Formel der belgischen Patentschrift 552 401 fallenden Verbindungen wurden das 1~{4-Methoxyplienylpropyl)-4-(3-iiy!äroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-h.ydroehlorid, T-(3-HydrOxyphenylpropyl)-4-(3-nydroxyp]ienyl)~4-pro-_; pionyl—piperidin-liydroclilorid und 1 -(3-Phenylpr.opyl)-4-(3—nietliylpnenyl)-4-propionyl-piperidin-liydrobroniid vergleichend geprüft.; Die folgende tabelle gibt die Ergebnisse der Prüfung wieder:

Tabelle II

Verbindung

100

mg/kg

s.e»

1-(4-Methoxyphenylpropyl)-4-(3-hydroxypiienyl )-4-propionylpiperldin-hydroclilorid

1-(3-Hydroxyphenylpropyl)-A-(3-hydroxyplienyl }-4-pr opionylpiperldin—hydrochlorid

bis

Iceine Anaigesie

bis mg/kg keine Analgesie

1-(3-Phenylpropyl)-4- bis 80 mg/kg (3-methylphenyl)—4—pro— keine Analpionyl—piperidin-hygesie drobromid

bis 100 mg/kg 200 mg/kg keine Anaige—

sie

1000 mg/kg

95 mg/kg

c) Aus der belgischen Patentschrift 570 307 wurden die folgenden Verbindungen geprüft: 1-(3-o-Cresyloxy-2-hydroxypropyl)-4— phenyl—4-propionyl-piperidin, 1 - (3-Phenoxy—2—hydroxypr opyl)—4-phenyl-4-phenylcarbonyl-p Ip eri din, 1 -/J— (p-T olyloxy) -2—hy dr oxypropyl7-4-phenyl-4-propIonyl-piperidin. In der nachfolgenden

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/15 BAD ORiGINAL

Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt;

Tabelle III

Verbindung -⁰¹¹SO Bemerkungen

1-(3-o-Cresyloxy-2-hy- 200 mg/kg Alle Tiere sind stark droxypropyl)-4'-phenyl- sediert, ein Tier ist

4-propionyl-piperidin gestorben

1-(3-Phenoxy-2-hydroxy- bis 300

propyl)-4-phenyl-4-phe- mg/kg keine

nylearbonyl-piperidin Analgesie

1-Z3-(p-Tolyloxy)-2-hy- bis 200 ' -

droxypropyl/'-'i—phenyl- mg/kg keine

4-propionyl-piperidin Analgesie

d) Prüfung einiger der nach dem erfindungsgemäß en Verfahren erhaltenen Verbindungen;

Tabelle IV

Verbindung ED₅₀ ED₁₀₀ LD₅₀

mg/kg mg/kg s.G. th. Index

1-Furfuryl-4-(3'-hydroxy- 1,2 0,4 145

phenyl)-4-propionyl-piperidin-hydr0Chlorid

1-Tetrahydrofurfuryl-(3^f-hydro--

xyphenyl)-4-propionyl-piperi- 3,3 - 325 98,5 din-hy dr ο chi or id

1-Purfuryi-4-(3'-hydroxyphenyl) 2,5 - 205 -4—butyry1-piperidin-hydrοchiorid

1-Purfuryl-4-(3-ac e t oxy-phenyl)-3,1-4-propionyl-piperidin-hy-. -, drochlorid ^ό'^χ "

BAD ORiSlNfAL

/16

80 9810/ 128 3

1 _ (511 -Me-bhylfurfuryl) 4-(3'-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin-hydrochlorid . 5,5 - 145 26,4

1-(2·'-Äthoxyäthyl)-4»

(3 *-hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidin-hydro-

chlorid 3,3 - 325 98,5

Weitere Verbindungens

1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureäthyl-HCL

(Dolantin) 22,25 - 150 6,74

Morphin 16_yO - 277 17,3

Es ist deutlich zu erkennen, daß die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen hinsichtlich ihrer analgetisehen Wirksamkeit bekannten Verbindungen überlegen sind.

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/

BAD OBlGINAL

Claims

Pat entansprüche

1 ♦) Yerfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der allgemeinen Formel

— JSr

worin E- ein Wasserstoff atom, einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Aeylrest, K₂ einen niedrigen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R^ einen gegebenenfalls substituierten Furfuryl- oder Tetrahydröfurfurylrest oder einen Rest der Formel

-GH₂-GH-O-CH₂-Ii"

bedeuten» wobei R-* um! R'* Wasserstoff oder Älkylgruppen mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen sind,; sowie von deren Säures€ditions~ salzen, dadurch ge-lcennzeichnet, daß

a) ein sekundäres Piperi&inderivat der Formel

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. 4.S,

/ 18

II

mit einer Verbindung R-,-Hal umgesetzt wird, oder

b) ein entsprechend substituiertes u/,uA-Dihalogenpentan der Formel .

""* JuLr

IV

Hai

mit einem entsprechend substituierten Amino-alkylderivat der Formel

umgesetzt wird, wobei die Reste R-., Rp und R-. die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen, in denen der Rest R^ den Furfurylrest bedeutet» ein sekundäres Pipderidinderivat der Formel II in Gegenwart von Formaldehyd und einer CH-aciden Verbindung der Formel " __Ar

■8ilQftin/i9pq' /19

HC

Il

HC

III

- AIk

umgesetzt wird und daß die so erhaltenen Produkte gegebenenfalls in üblicher Weise in ihre Saureadditionssalze überführt werden.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzelehnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 10 - 15O⁰C vornimmt. ·
3.) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Eeaktion bei den Verfahren a) und b) gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer basischen Substanz durchführt.
4.) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet daß man das Verfahren c) in Gegenwart von Eisessig und Wasser ■ durchführt.

( 5y) Piperidin-Derivate der Formel

BAD OFU01NAL

/ 20

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-ZQ-

worin R.J Wasserstoff oder einen niedrigen Alkyl- oder Aeylrest, R₂ einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ■ Ε-, einen gegebenenfalls substituierten Furfuryl- oder Tetrahydrofurfurylrest oder ein Rest· der Formel

R»

bedeutet, wobei R^f und R^f· Wasserstoff oder Alkylgruppen mit bis zu zwei Kohlenstoffatomen sind»

6. 1-Furfuryl-4-(3^f-hydroxyphenyl)-4-propionyl-piperidin

7. 1 —nietrahydrof urf uryl- (3 * -hydroxyphenyl) -4-propionyl-piperidin

8. 1-Furfuryl-4-(3 *-hydroxyphenyl)-4-butyryl-piperidin

9. 1-Furfuryl-4-(3^f-acetoxyphenyl)-4-propionyl-piperidin

10. 1-(5^f *-Methylfurfuryl)-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidin

11. 1-(2**-Äthoxyäthyl-4-(3 *-hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidin.

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