DE1296628B - 2-Oximino-17ª‰-hydroxy-17ª‡-methyl-3-ketosteroide der Androstanreihe und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

2-Oximino-17ª‰-hydroxy-17ª‡-methyl-3-ketosteroide der Androstanreihe und ein Verfahren zu deren Herstellung

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DE1296628B
DE1296628B DEM61524A DEM0061524A DE1296628B DE 1296628 B DE1296628 B DE 1296628B DE M61524 A DEM61524 A DE M61524A DE M0061524 A DEM0061524 A DE M0061524A DE 1296628 B DE1296628 B DE 1296628B
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hydroxy
methyl
oximino
ketosteroids
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Mrozik Helmut Matawan
Hirschmann Ralph Franz Plains
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Merck and Co Inc
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Merck and Co Inc
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
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Description

Die Erfindung betrifft 2-Oximino-17/?-hydroxy- 17a-methyl-3-ketosteroide der Androstanreihe der Formeln
und HO —N
und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Diese neuen 2-Oximino-17/i-hydroxy-17a-methyl-3-ketosteroide sind als anabole Mittel wertvoll. Außerdem ist das Verhältnis von anaboler zu androgener Wirksamkeit in diesen 2-Oximino-3-ketosteroidverbindungen gleich oder größer als dasjenige bei den entsprechenden I-Hydroxymethylen-S-ketosteroiden.
Erfindungsgemäß werden diese neuen 2-Oximino-17)3-hydroxy-17a-methyl-3-ketosteroide der Andro-
HO
stanreihe hergestellt, indem man 2-Hydroxymethylen-17ß-hydroxy-17a-methyl-androstan-(bzw. -androst-4-en)-3-on mit etwa 1 Moläquivalent salpetriger Säure in wäßriger Lösung in einer inerten Atmosphäre unter' Eiskühlung umsetzt, wobei das entsprechende 2 - Oximino -Πβ- hydroxy -17α - methyl-3-ketosteroid gebildet wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann wie folgt dargestellt werden:
HO-
. + HONO
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 2-Hydroxymethylen - 3 - ketosteroide der Androstanreihe werden hergestellt, indem das entsprechende 3-Ketosteroid bzw. S-Keto-zl^-steroid mit einem Formylierungsmittel, beispielsweise einem niedrig-Alkylformiat, z. B. Äthylformiat oder Methylformiat, unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise eines Alkali-niedrig-alkylats, z. B. Natriumäthylat, eines Alkaliamids, z. B. Kaliumamid, oder eines Alkalihydrids, z. B. Natriumhydrid, kondensiert wird. Dabei wird das Steroid vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Benzol, gelöst und die erhaltene Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äthylformiat behandelt. Die Luft in dem System wird durch Stickstoff ersetzt; es wird Natriumhydrid zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur mehrere Stunden gerührt.
Die erfindungsgemäße Umsetzung des Ausgangssteroids mit salpetriger Säure wird durchgeführt, indem etwa äquimolare Mengen der Reaktionskomponenten in wäßriger Lösung in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, Helium oder Argon, zusammengebracht werden. Das Ausgangssteroid wird in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan oder Trichloräthan, und einer organischen Säure, beispielsweise einer niedrigen Alkansäure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, und einer kleinen Menge Wasser gelöst. Die Lösung des Steroids wird in einem Eisbad abgekühlt und eine Lösung eines Metallnitrits, beispielsweise eines Alkalinitrits, wie Natrium- oder Kaliumnitrit, in Wasser zugegeben. Dieses Gemisch aus der Steroidlösung und der Alkalinitritlösung wird bei Eisbadtemperatur vorzugsweise V2 bis 6 Stunden gerührt,
wobei das entsprechende 2- Oximino-17/J-hydroxy-17a-methyl-3-ketosteroid gebildet wird. Letzteres wird zweckmäßigerweise durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser und Extraktion des erhaltenen wäßrigen Gemisches mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, gewonnen. Der Halogenkohlenwasserstoffextrakt wird von sauren Verunreinigungen freigewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Äthyläther, umkristallisiert. Man erhält so in praktisch reiner Form das gewünschte 2 - Oximino -1 Iß - hydroxy -17α - methy 1-3-ketoandrostan bzw. -androst-4-en.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
Beispiel 1
250 mg 2-Hydroxymethylen-17/9-hydroxy-17α-methyl-androstan-3-on in 3 ml Methylenchlorid und 15 ml Eisessig und 1 ml Wasser werden in einer Stickstoffatmosphäre auf 20C abgekühlt. Das Gemisch wird gerührt, und 60 mg Natriumnitrit, gelöst in 3 ml Wasser, werden tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei 2° C gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten bei 00C stehengelassen. Die Reaktionslösung wird dann mit 30 ml eiskaltem Wasser verdünnt und das so erhaltene wäßrige Gemisch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man praktisch reines 2-Oximino-17/J-hydroxy-17a-methyl-androstan-3-on erhält, das bei 252 bis 2560C unter Zersetzung schmilzt.
2-Oximino-17/3-hydroxy-17a-methyl-androstan-3-on (I)
Verbindung Subkutan
Dosis je Tag
Kg		 Körper-
gewichts-
zunahme
g		 Levator ani
mg
Keine (Kontrolle)
I		 0
200
400
800		 39
42
42
44		 30
37
34
42
IO
Beispiel 2
Wird 2 - Hydroxymethylen -17/3 - hydroxy -17α - methyl-androst-4-en-3-on mit salpetriger Säure gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, so erhält man 2-Oximino-17ß-hydroxy-17a-methyl-androst-4-en-3-on, das bei 225 bis 2280C unter Zersetzung schmilzt.
Pharmakologischer Versuchsbericht
Die anabolische Wirksamkeit von 2-Oximino-17/3 - hydroxy - 17α - methyl - androstan - 3 - on und 2 - Oximino -17/3 - hydroxy -17α - methyl - androst - 4 - en-3-on wurde nach folgender Arbeitsweise bestimmt:
21 Tage alte, männliche Ratten wurden 24 Stunden vor der Behandlung kastriert. Die Verbindungen wurden täglich während 7 Tagen auf dem angezeigten Wege verabreicht. Am 8. Tage erfolgte die Autopsie. Das Gewicht des Levator ani und das Gesamtkörpergewicht wurden gemessen:
Aus den obenstehenden Meßwerten geht hervor, daß die Verbindungen I und II wirksame Anabolika sind.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 2-Oximino-17/8-hydroxy- 17a-methyl-androstan-3-on.
2. 2- Oximino-17/3-hydroxy-17a-methyl-androst-4-en-3-on.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Oximino-17/3 - hydroxy -17α - methyl - 3 - ketosteroiden der Androstanreihe der allgemeinen Formel
HO
20
2-Oximino-17a-hydroxy-17a-methyl-androst-4-en-3-on (II)
Verbindung Oral
Dosis je Tag
mg Körper
gewichts-
zunahme
g Levator ani
mg Keine (Kontrolle)
II 0
0,4
1,6 35
36
40 24
26
39
30
35
40
45
HO-N
worin die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 eine eventuelle Doppelbindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
HO
worin die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung hat, mit etwa 1 Moläquivalent salpetriger Säure in wäßriger Lösung unter Eiskühlung in einer inerten Atmosphäre umgesetzt wird.
DEM61524A 1963-06-28 1964-06-26 2-Oximino-17ª‰-hydroxy-17ª‡-methyl-3-ketosteroide der Androstanreihe und ein Verfahren zu deren Herstellung Pending DE1296628B (de)

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GB (1) GB1065237A (de)
NL (1) NL6407322A (de)
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SE308719B (de) 1969-02-24
NO123758B (de) 1972-01-10
DK113918B (da) 1969-05-12
BR6460340D0 (pt) 1973-09-20
NL6407322A (de) 1964-12-29
CH475967A (de) 1969-07-31
GB1065237A (en) 1967-04-12
US3462464A (en) 1969-08-19

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