DE1282651B

DE1282651B - 3-[Bis-(acetoxymethyl)-amino]-6-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1, 2, 4-triazin

Info

Publication number: DE1282651B
Application number: DET28429A
Authority: DE
Inventors: Yukichi Kishida; Isamu Saikawa; Yasuyuki Suzuki; Yoshio Suzuki; Akira Takai; Katsumi Tanabe
Original assignee: Toyama Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1964-04-23
Filing date: 1965-04-21
Publication date: 1968-11-14
Also published as: GB1075202A; US3338894A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WTWWb PATENTAMT Int. Cl.:

C07d

AUSLEGESCHRIFT

A 61k

Deutsche Kl.: 12 ρ-10/05
30 h- 2/36

Nummer: 1282 651

Aktenzeichen: P 12 82 651.6-44 (T 28429)

Anmeldetag: 21. April 1965

Auslegetag: 14. November 1968

Die Erfindung betrifft 3 - [Bis - (acetoxymethyl)-amino] - 6 - [2 - (5 - nitro - 2 - furyl) - vinyl] -1,2,4 - triazin der Formel

O₁N

CFl = CH

(I)

— C

Il

H
C

N^:

C N

CH₂OCOCH,

CH₂OCOCH.,

Das 6-Nitrol'uryhriazinderivat der obigen Formel I ist eine neue Verbindung, die kräftige antibakterielle Aktivitäten besitzt und eine ausgezeichnete Stabilität aufweist.

Eine erhebliche Zahl von 6-Nitrofuryltriazinderivatcn ist bereits hergestellt und auf ihre chemotherapeutischen Wirkungen untersucht worden. Einige von ihnen sind praktisch angewendet worden für die Behandlung gewisser Typen bakterieller Infektionen. Insbesondere ist bekannt. da(3 3-[Bis-(hydroxymetliyl)-amino]-6-[2-(5-nitro-2-luryl)-vinyl]-1.2.4-triazin ein wirksames chemotherapeutisches Mittel ist. Dieses Triazinderivat hat zwar kräftige antibakterielle Aktivitäten im lebenden Körper. Wie sich jedoch aus seiner chemischen Struktur ergibt, war zu erwarten, daß dieses bekannte Triazinderivat bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen 40 und 50 C. unstabil ist. und in der Tat wurde gefunden. daß es bisweilen bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 40 bis 50 ('. dem Zerfall unterliegt.

Im Hinblick auf die obenerwähnten Nachteile des bekannten Stoffes mußte es in hohem Maße erw üiischt erscheinen, w irksamere und stabilere 5-\itrofurvltriazindcrivatc zu erhalten.

Als 1 i'Ji'bnis umfangreicher Versuche wurde gefunden. daB das O-Nitrofiirvhriazmderivat der obigen Formel I klüftige antibakterielle Nklivitäten besitzt und aiiUeidem sehr stabil imtei Λ η I "mgebungsbcilmsnniL'en ist.

D.i". < >-Nitro!ur>ltriaziiukTi\.it dei obigen Formel I wird be\o!/ii!'t hergestellt, indini man l-(Bis-{hydii>\\nicthy!i-amino]-f >-[2-(5-n!tr<>-_-ftir>Ii-\in\l ]-I ."".4-tii.izm nach üblichen Methoden aeeulieit. ,<■

Die Iκι dem voigenaiintcn VeifaliKt! verwendeten \ici\ In? Hin« Hiiitel kniiiK'n üivtidw· K hedei iibliihen 3-[Bis-(acetoxymethyl)-amino]-6-[2-(5-nitro-2-f uryl)-vinyl] -1,2,4-triazin

Anmelder:

Toyama Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha,

Sankyo Company, Limited, Tokio

Vertreter:

Dipl.-Ing. K. Kiekeben, Patentanwalt,

1000 Berlin 19, Kaiserdamm 28

Als Erfinder benannt:

Akira Takai,

Isamu Saikawa,

Yasuyuki Suzuki, Toyama-City;

Katsumi Tanabe,

Yukichi Kishida,

Yoshio Suzuki, Tokio (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 23. April 1964 (39-22 648)

Mittel sein, die man zur Acetylierung der OH-Gruppe verwendet. Typische Beispiele der bei diesem Verfahren anwendbaren Acetylierungsmittel sind das Anhydrid oder die Halogenide der Essigsäure sowie K et en.

Bei Ausführung des bevorzugten Verfahrens wird das Ausgangsmaterial. nämlich 3-['Bis-(hydroxymethyl)-amino]-6-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1.2.4-triazin. zweckmäßig in einem inerten organischen lösungsmittel suspendiert oder gelöst, worauf ein geeignetes Acetylierungsmittel zu dem erhaltenen Gemisch hinzugefügt wird.

Bei Abwesenheit eines solchen inerten organischen ösiingsmittels kann alternativ das Aiisgangsmaterial mit einem geeigneten \eet\Iienmgsmittel zur Reaktion gebracht werden. Das hei dem beschriebenen

Verfahren verwendete inerte organische Lösungsmittel kann irgendeines der Lösungsmittel sein, die bei der üblichen Acylierung benutzt werden. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Aromaten, wie Benzol und Toluol, Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Amide, wie Dimethylformamid, Ketone, wie Methyläthylketon und Aceton, Nitrile, wie Acetonitril, und halogeniert© Kohlenwasserstoffe, wie Äthylendichlorid und Tetrachloräthan.

Es ist zweckmäßig, daß Acylierungskatalysatoren, wie organische Basen, beispielsweise Pyridin, Pikolin, Dimethylanilin oder Triäthylamin oder Natriumacetat, bei der Reaktion zugegen sind, und im Falle der Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels dienen diese Katalysatoren als Reaktionsmedium.

Als weitere Reaktionsbedingungen, beispielsweise die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit, können die üblichen Bedingungen der Acylierung angewendet werden, im allgemeinen ist es aber vorteilhaft, die Reaktion bei Zimmertemperatur (falls gewünscht, kann die Temperatur auch erniedrigt oder erhöht werden) während etwa 1 bis 6 Stunden auszuführen, da bisweilen bei dem vorliegenden Verfahren eine exotherme Reaktion eintritt.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch irgendeine der üblichen Methoden zurückgewonnen werden, beispielsweise durch Entfernen des Lösungsmittels oder durch Verdünnen mit Wasser und anschließende Filtration.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

3-[Bis-(acetoxymethyl)-amino]-6-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-l ,2,4-triazin

Ein Gemisch aus 18 g 3-[Bis-(hydroxymethyl)-amino] - 6 - [2 - (5 - nitro - 2 - furyl) - vinyl] -1,2,4 - triazin, 18 ml Pyridin und 23,4 ml Essigsäureanhydrid wird bei Zimmertemperatur gerührt, wobei eine exotherme Reaktion stattfindet und die Reaktionstemperatur sich allmählich erhöht. Die kristalline Substanz löst sich im wesentlichen bei 25° C, und danach scheidet sich eine große Menge einer gelben kristallinen Substanz ab, so daß man einen Brei erhält. Der Brei wird 4 Stunden auf 40 bis 50⁰C gehalten und hierauf mit Wasser verdünnt; dann wird der Niederschlag mit Wasser gewaschen, wobei man 20,3 g der rohen gelben kristallinen Substanz erhält, die dann aus 160 ml Toluol umkristallisiert wird und 16 g des gewünschten Produktes als gelbe Nadeln ergibt, die bei 147° C schmelzen. Eine zusätzliche Menge des gewünschten Produktes, nämlich 1,4 g, wird aus der Toluolschicht zurückgewonnen.

anhydrid verwendet werden, wobei man 16,8 g des gewünschten Produktes als gelbe Nadeln erhält, die bei 147° C schmelzen.

Beispiel 3

3-[Bis-(acetoxymethyl)-amino]-6-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,2,4-triazin

Ein Gemisch aus 6 g 3-[Bis-(hydroxymethyl)-amino]-6-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-l,2,4-triazin und 15 ml Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden unter Rühren auf 50"C erwärmt, wobei die kristalline Substanz allmählich gelöst wird und eine klare Lösung bildet. Diese Lösung wird über Nacht stehengelassen, um eine große Menge einer kristallinen Substanz abzuscheiden, und danach wird das Gemisch mit Wasser verdünnt. Die kristalline Substanz wird durch Filtration zurückgewonnen und mit Wasser gründlich gewaschen, wobei sich 6,6 g einer rohen gelblichbraunen kristallinen Substanz ergeben, die dann aus 50 ml Toluol umkristallisiert werden und 5 g des gewünschten Produktes als gelbe feine Nadeln ergeben, die bei 146 bis 148°C schmelzen.

Beispiel 4

30 2-furyl)-vinyl]-1,2,4-triazin

Zu einem Gemisch aus 6 g 3-[Bis-(hydroxymethyl)-amino]-6-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-l ,2,4-triazin und 20 ml Pyridin werden langsam, tropfenweise und unter Eiskühlung 4,8 g Acetylchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wird 2 weitere Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, wobei sich eine rohe gelblichbraune kristalline Substanz abscheidet, die dann aus Toluol umkristallisiert wird und 4,3 g des gewünschten Produktes als gelbe feine Nadeln ergibt, die bei 146 bis 148°C schmelzen.

Beispiel 2 Beispiel 5

3-[Bis-(acetoxymethyl)-amino]-6-[2-(5-nitro-2-furyl)-yinyl]-l ,2,4-triazin

In ein Gemisch aus 6 g 3-[Bis-(hydroxymethyl)-amino]-6-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-l,2,4-triazin, 1 ml Pyridin und 40 ml Benzol wird langsam bei Zimmertemperatur und unter Rühren gasförmiges Keten eingeleitet. Nach der Sättigung mit Keten wird das Ge* misch auf 40"C erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch filtriert, um unlösliche Substanzen zu entfernen; die Benzolschicht wird abgeschieden und mit Wasser gründlich gewaschen; danach wird η-Hexan hinzugefügt, wobei man 5,4 g des gewünschten Produktes als gelbe Kristalle erhält, die bei 145 bis 147°C schmelzen.

Versuchsbericht

3-[Bis-(acetoxymethyl)-amino]-6-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-l ,2,4-triazin

65 3-Amino-6-[2'-(5"-nitrofuryl-(2"))-vinyl]-l,2,4-tri-Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1 wird wie- azin = I.

derholt mit der Ausnahme, daß 20 ml Dimethylform- 3-[Bis-(acetoxymethyI)-amino]-6-[2-(5-nitro-2-furyl)-amid an Stelle von Pyridin und 24 ml Essigsäure- vinyl]-!,2,4-triazin = II.

	1. Akute	Toxizität
Substanz		LD₅₀ (Mause, oral)
I II		440 mg/kg 2 450 mg/kg

3. Adsorptionskapazität an Blutserum*)

Substanz	K onzent rat ionsverhält nis (in Serum / in Puffer)
I II	3,3 ' 1,7

2. Stabilität

Wirkung von Cystein

auf bakteriostatische Wirksamkeit in vitro

IO

	Bakterienart	Minimale wachstums hemmende Konzentration	normales Agar-Medium unter Zusatz von Cystein (1/32 m)
	Staphylococcus aureus (209 P)	!ig/ml	10
Substan;	Escherichia coli (0-6)	normales Agar-Medium	10
■I	Staphylococcus aureus (209 P)	0,05	1,58
[	Escherichia coli (0-6)	0,05	0,7
	0,39
I	0,19

*) Konventionelle Dialysemethode mit einem Zellophanröhrchen.

4. Anstiegsgeschwindigkeit des wirksamen Blutspiegels nach oraler Verabreichung an Kaninchen

20

Substanz

Blutspiegel nach 10 Minuten nach 25 Minuten

0 0,2

0 0,12

Claims

Patentanspruch:

3-[Bis-(aeetoxymethyl)-amino]-6-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,2,4-triazin.

In Betracht gezogene Druckschriften: Französische Patentschrift Nr. 1 310 114.

809 637/1286 11. 6t O Bundesdruckerei Berlin