DE1271718B - N-tertiaer-Butyl-1, 4-butandiamin und seine pharmakologisch nicht toxischen Salze - Google Patents
N-tertiaer-Butyl-1, 4-butandiamin und seine pharmakologisch nicht toxischen SalzeInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
- C07C209/48—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of nitriles
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WTWW^ PATENTAMT
Int. Cl.:
C 07c
AUSLEGESCHRIFT
A61k | |
Deutsche Kl.: | 12q-3 |
30 h-2/36 | |
Nummer: | 1271 718 |
Aktenzeichen: | P 12 71 718.9-42 (P 30321) |
Anmeldetag: | 8. Oktober 1962 |
Auslegetag: | 4. Juli 1968 |
Es wurde gefunden, daß N-tertiär-Butyl-l,4-butandiamin und seine pharmakologisch nicht toxischen
Säureadditionssalze eine hervorragende ganglienblokkierende wie auch eine blutdrucksenkende Wirksamkeit
besitzen, falls sie parenteral oder oral verabreicht werden. Gemäß dem Testverfahren nach C h e η et al.,
Arch Int. Pharmacodyn., 96, S. 291 (1954) konnte beispielsweise gefunden werden, daß eine intravenöse
Dosis von weniger als 1 mg pro kg im Hund die durch eine Standarddosis von Dimethylphenyl-Piperaziniumjodid
hervorgerufene Blutdrucksteigerung um 50% blockiert. Die erfindungsgemäßen Produkte sind relativ
nicht toxisch.
Es wurde weiter ein Verfahren zur Herstellung von N-tertiär-Butyl-l,4-butandiamin und seinen pharmakologisch
nicht toxischen Säureadditionssalzen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
4-tertiär-Butylaminobutyronitril in an sich bekannter
Weise entweder mit Lithiumaluminiumhydrid in wasser- und hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmitteln
umsetzt und das gebildete Produkt in einem wäßrigen Medium zersetzt oder mit Wasserstoff
und Ammoniak unter Druck in Gegenwart von üblichen Metallkatalysatoren oder in Gegenwart eines
niedrigmolekularen Alkohols mit einem Alkalimetall reduziert und gegebenenfalls das jeweilige Reduktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
Für die Durchführung der Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid eignen sich neutrale Lösungsmittel
wie verschiedene cyclische und alicyclische Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran sowie Gemische
aus diesen Lösungsmitteln mit Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol. Nach vollständigem
Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit einem wäßrigen Medium wie Wasser, verdünnten
wäßrigen anorganischen Säuren oder Basen und anderen wasserhaltigen Medien zersetzt, wobei
im allgemeinen die vorliegende Wassermenge mindestens 4 Mol pro Mol Lithiumaluminiumhydrid betragen
soll.
Entsprechend einer anderen Durchführungsweise wird das 4-tertiär-Butylaminobutyronitril mit Wasserstoff
in Gegenwart von Ammoniak und einem metallischen Hydrierungskatalysator, im allgemeinen Raney-Nickel,
reduziert. Die Reduktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von ungefähr 50 bis 1000C und
bei einem Wasserstoffdruck von etwa 50 und 100 at durchgeführt.
Gemäß einer anderen Durchführungsweise der Erfindung wird die Reduktion von 4-tertiär-Butylaminobutyronitril
mit Hilfe von naszierendem Wasserstoff, der im Reaktionsgemisch durch Reaktion eines Alkali-N-tertiär-Butyl-l,4-butandiamin
und seine
pharmakologisch nicht toxischen Salze
pharmakologisch nicht toxischen Salze
Anmelder:
Parke, Davis & Company,
Detroit, Mich. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, 8000 München 9, Schweigerstr. 2
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, 8000 München 9, Schweigerstr. 2
Als Erfinder benannt:
Robert W. Fleming,
Ann Arbor, Mich. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 9. Oktober 1961 (143 594)
metalls, wie Natrium oder Kalium mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, Isopropanol, oder
Butanol, erzeugt wird, durchgeführt.
Von den Salzen des N-tertiär-Butyl-l,4-butandiamins werden im allgemeinen die Salze vorgezogen, wenn
feste und im wesentlichen neutrale Produkte wie auch eine gesteigerte Wasserlöslichkeit erwünscht sind.
Salze, die wegen ihrer Toxizität nicht zur Verwendung geeignet sind, lassen sich ohne weiteres auf an sich
bekannte Weise in nicht toxische Salze umwandeln.
Eine Lösung von 56 g 4-tertiär-Butylaminobutyronitril
in dem gleichen Volumen trockenem Äther wurde im Verlauf einer Stunde tropfenweise einer Lösung von
19,0 g Lithiumaluminiumhydrid in ungefähr 11 trokkenem Äther zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde
unter Rühren während weiteren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend durch vorsichtige
Zugabe der Reihe nach von 20 ml Wasser, 15 ml 20%iger Natriumhydroxydlösung und 60 ml Wasser
zersetzt. Danach wurden die Salze abfiltriert und das gebildete N-tertiär-Butyl-l,4-butandiamin durch Zugabe
von überschüssigem Isopropanol-Chlorwasserstoff als Dihydrochlorid ausgefällt.
Das Produkt wurde isoliert und zur Umkristallisation in ungefähr 500 ml Isopropanol in Suspension
gebracht, zum Sieden erhitzt und zur Erhaltung einer
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klaren Lösung mit der hierzu gerade notwendigen Methanolmenge versetzt. Die durch Abkühlung gebildeten
Kristalle wurden isoliert und getrocknet. Sie hatten einen Schmelzpunkt von 217,5 bis 218° C.
Die im Beispiel 1 verwendete Ausgangssubstanz war wie folgt hergestellt worden:
In einem mit einem Rührer, einem Tropf trichter und einem wirksamen Kühler ausgestatteten Dreihalskolben
wurde eine Lösung von 750 ml tert.-Butylamin in 1500 ml trockenem Benzol unter Rückfluß erhitzt.
Dieser Lösung wurden 454 g 4-Brombutyronitril mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß ein
schwaches Rückfiußkochen beibehalten wurde. Gewöhnlich erfordert diese Zugabe ungefähr eine Stunde.
Damit die Reaktion vollständig ablaufen konnte, wurde das Rühren bis zum nächsten Tag während
20 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurden 600 ml Wasser zugesetzt und die
wäßrige Schicht abgetrennt.
Die organische Schicht wurde mit 600 ml Äther verdünnt und viermal mit 300 ml Wasser gewaschen.
Diese Waschlaugen wurden mit der vorher abgetrennten wäßrigen Schicht vereinigt und mit einem
starken Überschuß von 6 bis 8 Mol Natriumhydroxyd stark basisch gemacht. Die organische Substanz wurde
mit 11 Äther extrahiert und die Lösung ausgiebig viermal mit 400 ml Wasser gewaschen. Dieser Ätherextrakt
wurde mit der früheren Benzol-Äther-Lösung vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumnitrat getrocknet
und filtriert. Das Filtrat wurde über eine Vigraux-Kolonne destilliert. Die Fraktion von 4-tertiär-Butylaminobutyronitril
ging bei 19 mm Hg bei 102 bis 105° C über.
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In einem mit Hilfe von Kohlensäureschnee in Alkohol abgekühlten Rotier-Autoklav mit einem Fassungsvermögen
von 11 wurden 420 g 4-tertiär-Butylaminobutyronitril,
200 ml flüssiges Ammoniak und 25 g Raney-Nickel W 7 miteinander vermischt. Dann
wurde der Autoklav mit Wasserstoff bis zu einem Druck von 110 at aufgefüllt und auf eine Temperatur
von 60 bis 65° C erhitzt. Die Wasserstoffabsorption verlief schnell. Nachdem ein Druckabfall auf ungefähr
40 at erfolgt war, wurde der Autoklav von neuem mit Wasserstoff aufgefüllt. Die Hydrierung dauerte insgesamt
ungefähr 6 Stunden. Nach erfolgter Hydrierung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck destilliert. Die Fraktion von N-tertiär-Butyl-1,4-butandiamin
ging bei 15 mm Hg bei 80 bis 82° C über.
400 g des Produkts wurden in 21 Isopropanol aufgelöst
und der erhaltenen Lösung eine gesättigte methanolische Chlorwasserstofflösung in einer Menge
von weniger als 500 ml bis zur schwachsauren Reaktion zugesetzt. Das nach einigen Minuten als farblose
Kristalle ausfallende N-tertiär-Butyl-l,4-butandiamindihydrochlorid wurde abfiltriert. Es hatte einen
Schmelzpunkt von 215 bis 2180C.
Eine Lösung von 28 g 4-tertiär-Butylaminobutyronitril
in 400 ml heißem absolutem Äthanol wurde mit 36 g Natriummetall behandelt, das in kleinen Stücken
so schnell wie möglich zugesetzt wurde. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Lösung durch Vakuumdestillation
auf ein geringes Volumen eingeengt und der Rückstand vorsichtig in ungefähr 200 ml
klares Wasser gegeben. Die dabei erhaltene stark basische Lösung wurde dreimal mit 250 ml Äther
extrahiert, die Ätherextrakte miteinander vereinigt und einmal mit 100 ml kaltem Wasser gewaschen. Nach
Trocknen über Kaliumcarbonat wurde der Äther abdestilliert, wobei die Fraktion von N-tertiär-Butyl-1,4-butandiamin
bei 14 mm Hg bei einer Temperatur von 80 bis 82° C erhalten wurde.
Claims (2)
1. N-tertiär-Butyl-l,4-butandiamin und seine pharmakologisch nicht toxischen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von N-tertiär-Butyl-l,4-butandiamin
und seine pharmakologisch nicht toxischen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,
daß man 4-tertiär-Butylaminobutyronitril in an sich bekannter Weise entweder mit
Lithiumaluminiumhydrid in wasser- und hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmitteln umsetzt
und das gebildete Produkt in einem wäßrigen Medium zersetzt, oder mit Wasserstoff und Ammoniak
unter Druck in Gegenwart von üblichen Metallkatalysatoren, oder in Gegenwart eines
niedrigmolekularen Alkohols mit einem Alkalimetall reduziert und gegebenenfalls das jeweilige
Reduktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
809 568/565 6.68 © Bundesdruckerei Berlin
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-
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Also Published As
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