DE1251738B

DE1251738B -

Info

Publication number: DE1251738B
Application number: DENDAT1251738D
Authority: DE
Priority date: 1959-06-17
Also published as: GB878177A; DK105461C; DE1251740B; DE1251739B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUtSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Int. Ci.;

Deutsche KI.:

Nummer:

C07c

A61k

12 ο-17/03.
12 ή-13
30 h-2/36

1 251 738 .
Aktenzeichen: J 18293 IVb/12 ο
Anmeldetag: 16, Juni 1960
Auslegetag: 12. Oktober 1967
Ausgäbetag: 25. Aprill 968
Patentschrift stimmt mit der Auslegeschrift überein

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-DHthiöcarbamoyi)-hydrazinderivaten, die zur Modifikation des Endocrinstatus bei Menschen und Tieren verwendet werden können, der allgemeinen Formel 5

R₁ — NH · CS- NH - NH- CS ■ NHR_s

In dieser Formel bedeutet R₁ einen AHylrest, der durch einen Alkylrest mit. nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und R₁ einen Alkenylrest, iwobci R₁ und R_i, die gleich' oder verschieden sein können, zusammen mehr als 6 KohlenstofTatöme enthalten. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise ··,,·;:,

a) ein Isothiocyanat der allgemeinen' Formel

R₁-NCS

oder das entsprechende Dithiocarbamat der allgemeinen. Formel '

. . 'R₁- NH-CS -SR, .

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat und ,R_g eine Methyl- oder Athylgruppe bezeichnet, mit einem Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel

' ' ^H₁N-NH-CS-NH--R_a

in der Rj die vorstehend angegebene' Bedeutung hat, oder,

b) falls R₁ und R₁ gleich sind, ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel ' " '

R₁-NCS

in der R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat. mit Hydrazin

VcrfahrenzurHerstellungvon
N,N'-Di-(thioearbamoyI)-hydrazinderivaten

Patentiert für:

Imperial Chemical Industries Limited. London
Vertreter:

Dr.-Ing. H. Fmcke, Dipl.-Ing. H. Bohr
und Dipl.-Ing. S. Staeger, Patentanwälte.
München 5, Müllerstr. 31

Als Erfinder benannt:
George Edward Paget,
Dora Nellie Richardson.
Arthur Leonard Walpole,
Macclesfield, Cheshire (Großbritannien) ·
TT ¹ ; ~~~

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 17. Juni 1959 (20 758),

vom 23. November 1959 (39 627). vom 20. Mai 1960

in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels umsetzt. ' '
. Geeignete Reste R₁ sind ζ. B allyl-. 2-Methylallyl-, Büten-(2)-yl_: ten-(2)-y|, l-n-Pröp'ylallyl- und l*Methylbuten-(2)-yl.

Für R₂ kommen außer den vorstehend genannten Resten beispielsweise¹ noch ' Buten-(3)^:yl; 1-ÄthyI-2-methylallyl und PetVten-(4)-yl in Frage.

Vorzugsweise wird N'-AllyIthiocarbarfioyl-N ⁸-Iriethylallylthiocarbamoyl hydrazin hergestellt. - ^:

Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel ist z. B. Äthanol geeignet. ·''·>·

Allyl-, I-Methyl-. 1-Äthylallyl-, Pen-Hexen-(2)-yl- und Die erfindungsgemäß herstellbaren Hydrazinderivate können zur Bekämpfung von hormonabhähgigen Tumoren oder zur Regelung des Sexualzyklus und der Störungen desselben verwendet werden..

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen unterbinden die Sekretion von gonadptropen Hypophysenhormohen, und zwar das FollikeIreifungshormon als auch das Luteinisierurigshormon, wenn sie Warmblütern oral verabfolgt werden. Über die Untersuchung des N^l-(l-Methytallyl)-N*-methyHhiocarbamoylthiocärbamoylhydrazins im Laboratorium an Tieren und in der Klinik an Menschen vgl. P a g e t.

Walpo I e und R i c h a r d s ο n , Nature, Bd.i92 (1961), S. 1191, bzw. B r ο w n et al.. British Medical Journal, 28.12. 1963, S. 1630.

Die einzigen bekannten pharmazeutischen Präparate, welche in dieser Weise wirksam sind, sind Oestrogene

+5 sowie steroide Androgene und Progestangene, und unter diesen sind die Oestrogene am wirksamsten.

Diese.Stoffe haben aber den Nachteil, daß sie eine direkte trophische Wirkung auf die Zeugungsnebenorgane als auch auf die Hypophyse ausüben. So hai beispielsweise die Yerabfotgung eines Oestrogens eine tiefgreifende Änderung des Uterus und der Vagina hei-den meisten weiblichen Tieren zur Folge; Andro-

·.··.·■ 809 5«'410

Claims

gene beeinflussen die Samenblasen und die Prostata von männlichen Tieren, und Progestugene beeinflussen den Uterus von weiblichen Tieren. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen weisen jedoch solche direkten Einwirkungen nicht auf. Sie wirken lediglich auf die Hypophyse, und jede auf die änderen Organe beobachtete Wirkung .ist nur das Ergebnis einer verringerten Gonadotropinausschuttuiig von seiten der Hypophyse und nicht die Folge der direkten Wirkung dieser Verbindungen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Teile beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiell

Eine Lösung von 5,65 Teilen I-Methylallylisothio- i& cyanat in IOTeilen Äthanol wird tropfenweise einer gekühlten gerührten Lösung von 1,25 Teilen Hydrazinhydrat (100°/₀ig) in IOTiiIen Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird am RückflußkÜhler 30 Minuten lang erwärmt, Kohle wird zugesetzt, und die Mischung so wird filtriert. Das Piltrat wird abgekühlt und filtriert, und der Rückstand wird mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wird so N'.N'-Bis-fl-methylallylthiocarbamoyl)-hydrazin erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 186 bis Iil⁰C schmilzt, as

Das als Ausgangsmaterial verwendete I-Methylallyüsothiocyanat kann in hier nicht beanspruchter Weise durch Umsetzen von Crotylbromid [1-Brom buten(2)] und Amnioniumthiocyanat hergestellt werden. Bei diesem Verfahren erfolgt eine Umlagerung, die zu dem I-Methylallylisothiocyanat führt.

B e i κ ρ ie I 2

Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit 2-Mcthylallylisothiocyanat als Ausgaiigsmaterial wiederholt und dabei N\N²-Bis-i2-methylallylthiocarbamoyl)-hydrazin erhalten, das unter Zersetzung bei 200 bis 20ΓC schmilzt.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 2,6 Teilen 4-Allylthiosemicarbazid, 2,26 Teilen I-MethylalIylisothiocyanat und 15 Teilen Äthanol wird unter Rückflußkühlung I Stunde lang erhitzt Das Gemisch wird gekühlt und abfiltriert, und der feste Rückstand wird mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene N'-Allylthiocärbamoyl - N* - 2 ■■ methyiallylthiocarbamoylhydrazin schmilzt nach Umkristallisierung aus Äthanol unter Zersetzung bei 196 bis 198°C.

Betspiele 4 bis 11

Analog Beispiel 3 wurden die folgenden N¹-Allylthiocarbamoyl -Nⁱ- alkenylthiocarbamoylhydrazine hergestellt, wobei jedoch in den Beispielen 7 bis 11 die Ausgangsmaterialien 15 Minuten lang unter Rückflußkühlung zusammen erhitzt wurden.

Beispiel Alkenylrcst UmkrislaIIisIert aus Schmelzpunkt
(unter Zersetzung) 4 2-MethylallyI Äthanol 195 bis 196^UC 5 Buten-(3)-yl Äthanol 194 bis 196°C 6 Buten-(2)-yl SO⁰Z₀Iger wäßriger Äthanol 184 bis 186°C 7 l-Methylbuten-(2)-yl Äthanol 186 bis 188°C 8 ⁽ 1-n-Propylallyl OO ^aItfgjer wäßriger Äthanol 174 bis 175°C 9 Hexen-{2>yl Äthanol 174bisl76°C 10 l-Äthyl-2-methylallyl 50%iger wäßriger Alkohol 178 bis. 180°C 11 Penten-(4)-yl Äthanol 178 bis 180° C

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von N,NVDKthiocarbamoyi) - hydrazinderivate der allgemeinen Formel

R, — NH - CS · NH · NH · CS · NH — R_i

45

5»

in- der R₁ einen Allylrest₁ der durch einen Alkylrest mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und Rheinen Alkenylrest bedeutet, wobei R₁ und R₁, die gleich oder verschieden sein können, zusammen mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise

worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R₃ einen Methyl- oder Äthylrest bezeichnet, mit einem Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel

H₄N-NH-CS-NH-R,,

in der R_a die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder,

b) .falls Ri und R_s gleich sind, Isothiocyanat der allgemeinen Formel

R₁-NCS₁

in der R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Hydrazin ..

a) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel 6o in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels umsetzt.

R₁-NCS

oder das entsprechende Dithiocarbamat der allgemeinen Formel

. R, —NH-CS-S-R_s,

«5 In Betracht gezogene Druckschriften: Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 434 (1923), S. 289; Journal für praktische Chemie, N. F., Bd. 90 (1914), S.262.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (fünf Seiten) ausgelegt worden;

. 70S 671/417 10.67 9 BuiKkjKimdtcrciBcrlJn