DE1245975B

DE1245975B - Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2-amino-propan-pchlorphenoxyacetat

Info

Publication number: DE1245975B
Application number: DENDAT1245975D
Authority: DE
Inventors: Riom Puy-de-Döme Nguyen Dat Xuong Antony Seine Roland-Yves Mauvernay (Frankreich)
Original assignee: Laboratoire D'Analyses et de Recherches Biologiques Mauvernay, C. E. R. M., Riom, Puy-de-Döme (Frankreich)
Publication date: 1967-08-03

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KL: 12 q -14/04

Nummer: 1245 975

Aktenzeichen: L 46384IV b/12 q

Amneldetag: 20. November 1963

Auslegetag: 3. August 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des p-Chlorphenoxyacetats von 1-Phenyl-2-amino-propan (= Amphetamin). ^v

Das Verfahren der Erfindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise p-Chlorphenoxyessigsäure mit l-Phenyl^-amino-propan umsetzt. Das Verfahrensprodukt wird in Form feiner, farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 110⁰C erhalten, die in warmem Wasser mäßig und in Äthanol und Glykolen löslich sind. Die Umsetzung erfolgt in einem gemeinsamen Lösungsmittel für die p-Chlorphenoxyessigsäure und das l-Phenyl-2-amino-propan und wird durch mäßiges Erwärmen begünstigt.

Das nach dem Verfahren der Erfindung erhältliche Salz der p-Chlorphenoxyessigsäure besitzt bei ausgezeichneter Verträglichkeit eine sehr gute appetitzügelnde Wirkung und ist in dieser Hinsicht dem Amphetamin sowie dem Amphetaminalginat überlegen.

Amphetamin ist ein bekannter Appetitzügler. Seine therapeutische Anwendbarkeit ist bei den hierfür erforderlichen Mengen jedoch durch .Toxizität und unangenehme Nebenerscheinungen begrenzt. Die Toxizität des nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Amphetamin-p-chlorphenoxyacetats beträgt bei vergleichbaren Nebenerscheinungen und wesentlich besserer appetitzügelnder Wirkung nur etwa ein Fünftel bis ein Siebtel der des Amphetamins. Das Verfahrensprodukt erlaubt also eine wesentlich wirksamere und risikolosere Behandlung von Fettleibigkeit als Amphetamin.

Die Verabreichung von Amphetamin und Amphetamin-p-chlorphenoxyacetat an Mäuse und Ratten ergab die folgenden Toxizitätswerte:

Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-amino-propan-p-chlorphenoxyacetat

Anmelder:

Laboratoire D'Analyses et de Recherches Biologiques Mauvernay, C. E. R. M., Riona, Puy-de-Döme (Frankreich)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte, Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:
Roland-Yves Mauvernay,
Riom, Puy-de-Dome;
Nguyen Dat Xuong,
Antony, Seine (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 21. November 1962 (44 030)

um gleiche Amphetaminmengen zu gewährleisten. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

LD₆₀ oral, Mäuse...
LD₁₀₀ i. v., Ratten ..

DL-Amphetamin

25 mg/kg
. 76,5 mg/kg

DL-Amphetamin-p-chlorphenoxyacetat

316,7 mg/kg 126,4 mg/lcg

Berücksichtigt man hierbei, daß das Verfahrensprodukt 39 % DL-Amphetamin enthält, so ergibt sich hieraus eine Toxizität von höchstens ein Fünftel der Toxizität des Amphetamins.

Ferner wurde die Gewichtsveränderung bei Ratten untersucht, denen man oral DL-Amphetamin, eine physiologische Kochsalzlösung und DL-Amphetaminp-chlorphenoxyacetat verabreichte. Die Amphetamin mengen betrugen 4 bis 8 mg/kg, die Mengen an Amphetamin-p-chlorphenoxyacetat 10 bis 25 mg/lcg,

35	physiol. Kochsalzlösung ..	Gewichtsveränderung
	DL-Amphetamin	keine
	DL-Amphetamin-p-chlor-	keine
	phenoxyacetat
40		durchschnittliche
		Gewichtsabnahme
	um 10 bis 15%

■ Bemerkenswert ist, daß der mit dem Verfahrensprodukt erzielte Gewichtsverlust am 15. Tage einen Höhepunkt erreichte und bei den männlichen Tieren größer war als bei den weiblichen. Bezüglich der Nebenerscheinungen ergab sich für das Verfahrensprodukt sowohl beim unbehandelten als auch beim mit Barbitursäure behandelten Tier eine geringere stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem als für Amphetamin.
:: - :i " . _.. c:. 709 619/685

Claims

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Hervorragende Verträglichkeit und gute thera- Beispiel
peutische Wirksamkeit des Verfahrensprodüktes bei

der Behandlung von Fettleibigkeit wurde auch in 37,3 g (¹I₅ Mol) ρ - Chlorphenoxyessigsäure (F.

klinischen Versuchen festgestellt, die 8 Wochen lang = 15O⁰C) _wurden in einer Mischung aus 50 ecm

mit dem bekannten Appetitzügler Amphetaminalginat 5 95%igern Äthanol und 100 ecm destilliertem Wasser

und Amphetamin-p-chlorphenoxyacetat durchgeführt gelöst. Der pH-Wert dieser Lösung beträgt etwa 3.

wurden. · Unter Rühren wurde nach und nach etwa VsMoI

Das nach dem Verfahren der Erfindung erhältliche DL-Amphetamin zugefügt. Der pH-Wert der so her-

Amphetamin-p-chlorphenoxyacetat wurde in Mengen gestellten Lösung beträgt 7 bis 7,2. Dann engt man auf

von zweimal 10 mg täglich verabreicht, das Amphet- i₀ dem Wasserbad im Vakuum ein, zentrifugiert und

aminalginat in Mengen von zweimal 30 mg täglich. kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält feine farb-

Diese Mengen enthielten jeweils die gleiche Menge lose Kristalle vom Schmelzpunkt 110 bis 111° C.

Amphetamin. In diesen Versuchen zeigte sich, daß das ·

Verfahrensprodukt nicht nur wesentlich besser ver- .Patentanspruch:
träglich ist, sondern auch stärker appetitzügelnd wirkt ₁₅ Verfahren zur Herstellung eines Salzes der als Amphetaminalginat. Während die bekannte Ver- ρ - Chlorphenoxyessigsäure, dadurch gebindung Verdauungsstörungen, Veränderungen im kennzeichnet, daß man p-Chlorphenoxy-Blutdruck und Schlafstörungen hervorrief, war das essigsäure mit l-Phenyl-2-amino-propan in an sich Verfahrensprodukt von diesen Nebenwirkungen voll- bekannter Weise umsetzt.

kommen frei. Gleichzeitig führte es bei einer größeren 20 -

Anzahl von Patienten zu einer wirksameren Gewichts- In Betracht gezogene Druckschriften:

abnähme als das Amphetaminalginat. Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 069 636,1124 296;

Das nachfolgende Beispiel erläutert das Verfahren britische Patentschrift Nr. 857 063;

der Erfindung. USA.-Patentschrift Nr. 2 906 665.

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