DE1237112B - Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Vinyl-oestr-5(10)-en-17beta-ol-3-on - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Vinyl-oestr-5(10)-en-17beta-ol-3-onInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Description
C 07 J
Nummer: 1237112
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17*-Vinyl-östr-5(10)-en-17/J-ol-3-on.
Bei dieser Synthese werden folgende Ausgangsverbindungen verwendet: 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on, welches in der USA.·
Patentschrift 3 243 432 beschrieben ist, und 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(lO)-trien-170-ol, welches
in der USA.-Patentschrift 3 134 771 beschrieben ist.
Die Erfindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östral,3,5(10)-trien-17-on oder 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17/S-ol in flüssigem Ammoniak mit metallischem Lithium, Natrium oder Kalium
in Gegenwart von Tetrahydrofuran und tert.-Butanol oder mit metallischem Lithium in Gegenwart von »5
Äther reduziert, das erhaltene 3-(2'-Tetrahydropyranyl·
oxy)-östra-2,5(10>dien-17/9-ol mit Aluminiumisopropylat und Cyclohexanon im Stickstoffstrom oxydiert,
das erhaltene 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-2,5(10)-dien-17-on mit Acetylen und einem Kalium-
alkoholat äthinyliert, das erhaltene 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-17*-äthinyl-ö9tra-2,5(10>dien-17/9-ol anschließend mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium in Dioxan—Pyridin hydriert und das erhaltene
3-(2'«Tetrahydropyranyloxy)-17a-vmyl-östra-2,5(10)· »5
dien-17ji-ol mit Oxalsäure in Methanol oder Äthanol
hydrolysiert.
Bei dem Verfahren nach der Erfindung wird zum ersten Mal die Birch-Reduktion auf Tetrahydropyranylphenoläther angewandt. Die aus der Birch-
Reduktion und den folgenden Reaktionen erhaltenen Produkte, nämlich Enoltetrahydropyranyläther, sind
neu. Diese Enoltetrahydropyranyläther sind in den organischen Lösungsmitteln sehr stark löslich und
erleichtern daher die weiteren Verfahrensschritte.
Das Überraschende und Erfinderische liegt in der Tatsache, daß die Birch-Reduktion auf Tetrahydropyranylphenoläther anwendbar ist und daß die
erhaltenen Produkte für das weitere Verfahren besonders geeignet sind. Hinzu kommt, daß das Endprodukt,
ein Vinylöstrenolon, ein wertvolles progeetativ hochwirksames und östrogen fast unwirksames Pharmazeutikum darstellt, das auch als claudogenisches
Präparat außerordentlich wertvoll ist.
Die verfahrensmäßigen Vorteile ergeben sich aus einem Vergleich von Birch-Reduktionen, durchgeführt
nach der Methode von A. L. Wilds und N. A.
Nelson (J. Amer. Chem. Soc, 75, S. 5366 [1953]
an 3,17jff-östradiol-3-methyläther mit ähnlichen Birch-Reduktionen an dessen 3-C2'-Tetrahydropropyranyl- so
äther). Es zeigt sich, daß bei dem Verfahren nach der Erfindung beträchtlich geringere Mengen an Lösungs-
17ft-Vinyl-östr-5(l 0)-en-17/?-ol-3-on
Anmelder:
Vertreter:
mitteln erforderlich sind und daß auch die Lithiummengen beachtlich kleiner sein können. Die Verwendung des Misch-Lösungsmittels tert-Butanol und
Tetrahydrofuran gestattet die Verwendung von Natrium, die bisher nicht vorgesehen war. Die Preisunterschiede zwischen Lithium und Natrium sprechen
zugunsten der Wirtschaftlichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Ausbeuten sind unter sonst
gleichen Bedingungen höher, bei gleichem Gehalt an nicht reduziertem Material. Bei Anwendung der
Methode Wilds und Nelson führte der Zusatz des
Äthanols zum Reaktionsmittel während der Reaktion oft zur Entwicklung eines derart heftigen Aufbrausens,
daß die Reaktion nicht mehr kontrolliert werden kann. Die Reduktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann auch an 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10>trien-17-on auf Grund dessen größerer
Löslichkeit durchgeführt werden, was nach der Methode Wilds und N e 1 s ο η bei 3-Methoxy-östral,3,5(10)-trien-17-on nicht möglich ist, es sei denn,
daß sehr große Volumen an Lösungsmitteln eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:
Beispiel 1
3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-2,5(10)-dien-17/?-ol
Eine Lösung aus 20 Teilen 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17/5-ol in einem Gemisch aus
709 520/462
3 4
250 Teilen Tetrahydrofuran und 250 Teilen tert.- Tetrahydrofuran und 60 Teilen tert.-Butanol wird auf
Butanol wird auf -100C abgekühlt und unter Rühren —100C abgekühlt und unter Rühren mit 300 Teilen
zu 700 Teilen flüssigem Ammoniak gegeben. wäßrigem Ammoniak versetzt. Man fügt 3 Teile
Zu dieser Lösung fügt man 27,6 Teile metallisches Kalium innerhalb 30 Minuten zu und anschließend
Natrium, wobei der Zusatz in 30 Minuten beendet 5 weitere 11,5 Teile desselben Metalls innerhalb 4 Stun-
und das Rühren bis zur Entfärbung fortgesetzt wird. den. Nach dem Entfärben werden 10 Teile reines
40 Teile wasserfreies Methanol werden dann vor- Äthanol zugesetzt, das Ammoniak mit Stickstoff
sichtig zugefügt, und das Ammoniak wird mit Stick- abgetrieben und das Gemisch mit 70 cm3 Wasser
stoff abgetrieben. Nachdem man mit 250 cm3 Wasser verdünnt. Das Tetrahydrofuran wird dann unter
verdünnt hat, wird das Tetrahydrofuran durch io Vakuum entfernt (60 mm/Hg). Weitere 100 Teile
Vakuumdestillation (60 mm/Hg) entfernt; dann werden Wasser werden zugesetzt, das Rohprodukt durch
weitere 350 cm3 Wasser zugefügt, und die Mischung Filtration gesammelt, unter Vakuum getrocknet und
wird filtriert. Man erhält 19,2 Teile 3-(2'-Tetrahydro- aus schwefelsaurem Äther umkristallisiert. Ausbeute:
pyranyloxy)-östra-2,5(10)-dien-17j9-ol,F. 115 bis 117°C 3,25 Teile 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-2,5(10)-
und [<x]o = +59° in Äthanol. 15 dien-17/S-ol, F. 115 bis 117°C und [φ = +58,5° in
Äthanol.
Beispiel 2
Beispiel 2
3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-2,5Ü0)-dien-17/S-ol Beispiel 5
Eine Lösung aus 9,35 Teilen 3-(2'-Tetrahydro- ,ο &) Χ
pyranyloxy)-östra-l,3>5(10)-trien-17-on in 125 Teilen
pyranyloxy)-östra-l,3>5(10)-trien-17-on in 125 Teilen
Tetrahydrofuran und 125 Teilen tert.-Butanol wird Im Stickstoffstrom werden 60 Teile des Lösungsauf
eine Temperatur von -1O0C abgekühlt und unter mittels aus einer Lösung von 12 Teilen des wie vor-Rühren
mit 500 Teilen flüssigem Ammoniak versetzt; stehend hergestellten 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-1,25
Teile Lithium werden innerhalb 15 Minuten der 25 östra-2,5(10)-dien-17/?-ols in 420 Teilen Toluol und
Lösung zugesetzt und darauf weitere 4 Teile desselben 33 Teilen Cyclohexanon destilliert; die Lösung ist auf
Metalls im Zeitraum von 3 Stunden. Nach dem Ent- diese Weise wasserfrei gemacht worden. Eine Lösung
färben setzt man 20 Teile reines Äthanol zu, treibt das von 12 Teilen Aluminiumisopropylat in 70 Teilen
Ammoniak mit Stickstoff ab und verdünnt das Toluol wird dann tropfenweise innerhalb von 15 Minu-Gemisch
mit 125 Teilen Wasser. Das Tetrahydrofuran 30 ten zugegeben. Nach 2stündigera Kochen in Stickstoffwird unter Vakuum abdestilliert, dann werden weitere atmosphäre am Rückfluß wird durch vorsichtiges
125 Teile Wasser hinzugefügt und das Rohprodukt tropfenweises Zusetzen einer Lösung aus 60 Teilen
durch Filtrieren gesammelt (9,05 Teile). Es hat einen Natrium-Kalium-Tartrat in 84 Teilen Wasser eine
Schmelzpunkt von 106 bis 109° C, aber durch Um- Zersetzung erreicht, wobei die Zugabe nicht länger als
kristallisieren aus Äthyläther werden 8,82TcUe 35 10 Minuten dauern soll.
3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-2,5(10)-dien-17/?-ol Die wäßrige Schicht wird nun abgetrennt, die
gewonnen. Das umkristallisierte Produkt hat einen organische Schicht mit 150 Teilen Wasser gewaschen
Schmelzpunkt von 116 bis 1180C und [*]d = +59° und der größte Teil des Lösungsmittels durch Destilla-
in Äthanol. tion in Stickstoffatmosphäre, der eine Dampfdestilla-
B e i s ρ i e 1 3 4° ti°n i°^&, abgetrieben. Das Rohprodukt wird durch
„ /Λ. _ , , . ^ „ „ ν .. ..-n ', Filtration gesammelt und aus Aceton umkristallisiert.
3-(2 -Tetrahydropyranyloxtf-ostra-^UO^dten-n/i-ol Auf diese Wdse erhält man 95 Tcüe 3.(2'.Tetrahydro-
1000 Teile flüssiges Ammoniak werden einer Lösung pyranyloxy)-östra-2,5(10)-dien-17-on, F. 167 bis 170° C
von 20 Teilen 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra- und [<x]D = +206° in Chloroform.
l,3,5(10)-trien-17/?-ol in 500 Teilen wasserfreiem Äther 45 ,. , ,., _, . , , '
zugesetzt, worauf man unter kräftigem Rühren b) .^-Tetrahydropyraiiyloxy)-
2OTeUe Lithium hinzufügt. Dieser Zusatz soll etwa 17«-äthinyl-ostra-2,5(lO)-dien-170-ol
in 20 Minuten beendet sein. Nach 20minutigem Eine Lösung aus 4 Teilen 3-(2'-Tetrahydropyranyl-
Rühren wird die dunkelblaue Lösung mit 210 Teilen oxy)-östra-2,5(10)-dien-17-on in 34 Teilen wasserfreiem
absolutem Äthylalkohol entfärbt, welcher tropfen^ 50 Toluol und 270 Teilen Äthyläther wird bei 00C
weise in 20 Minuten zugegeben wird. Die Lösung wird 30 Minuten im Stickstoffstrom entlüftet und anschlie-
dann mit Stickstoff abgetrieben. Dann werden ßend mit Acetylen gesättigt. Dann fügt man 60 Teile
800 Teile Wasser vorsichtig der Lösung zugefügt, die einer 13°/oigen Lösung von tert.-Kaliumbutylat in
organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige tert.-Butanol innerhalb 15 Minuten zu. Das entste-
Phase mit 200 Teilen einer Äther-Benzin-Mischung im 55 hende Gemisch wird 8 Stunden bei O0C unter Acetylen
Verhältnis 1:1 rückextrahiert. Die vereinigten Äther- und dann 5 Tage im Kühlschrank bei —5°C
Benzin-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, gehalten. Der entstandene Niederschlag wird durch
wasserfrei gemacht und im Vakuum zur Trockne Filtration gesammelt, mit 20 Teilen wasserfreiem
verdampft. Nach dem Umkristallisieren aus schwefel- Äthyläther gewaschen, unter Vakuum getrocknet, in
saurem Äther erhält man 16,8 Teile 3-(2'-Tetrahydro- 60 einem Mörser mit 50 Teilen einer 12,5°/oigen Ammo-
pyranyJoxy)-östra-2,5(10)-dien-17j3-ol, F. 116 bisll8°C niumchloridlösung vermählen, nochmals durch Filtra-
und [oc]d = +59,5° in Äthanol. tion gesammelt, mit Wasser bis zur Neutralisation
gewaschen und zum Schluß im Vakuum getrocknet.
Beispiel 4 Ausbeute: 3,6 Teile 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-
3-(2'-TetrahydrOPvranyloxy)-östra.2)5(10)-dien-17^-ol 6 ^ ^ °
Eine Lösung von 4,70 Teilen 3-(2'-Tetrahydro- Alternativ kann man folgendermaßen arbeiten:
pyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on in 60 Teilen Eine Lösung aus 1,5-Teilen 3-(2'-Tetrahydropyranyl-
oxy)-östra-2,5(10)-dien-17-on in 13 Teilen Toluol und 98 Teilen Äthyläther wird 20 Minuten im Stickstoff-Strom
entlüftet, auf 00C abgekühlt und mit Acetylen gesättigt. 17,5 Teile einer 14%igen Lösung aus tert.-Kaliumamylat
in tert.-Amylalkohol werden dann 15 Minuten tropfenweise zugefügt. Nun läßt man
7 Stunden fortlaufend Acetylen durch das Reaktionsgemisch perlen und hebt es anschließend 24 Stunden
bei —51C auf. Das Gemisch wird dann dreimal mit
50 Teilen einer gesättigten Ammoniumchloridlösung to und danach mit Wasser bis zur Neutralisation gewaschen.
Nun wird es zur Trockne eingedampft, und man erhält durch Umkristallisieren aus wasserhaltigem
Methanol 1,05 Teile 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-17«-
äthinyl-östra-2,5(10)-dien-17/?-ol, F. 89 bis 91c C und
[a)D = +87° in Pyridin.
c) 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-17«-vinyl-östra-2,5(10)-dien-17/3-ol
3,82 Teile 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-17«-äthinyl- ao
östra-2,5(10)-dien-17/?-ol werden in 54 Teilen Pyridin
und 48 Teilen Dioxan gelöst und unter dem Druck von 1 at in Gegenwart von 3,8 Teilen 5% Palladium auf
Calciumcarbonat als Katalysator hydriert. Wenn 10~2 Mol Wasserstoff absorbiert worden sind, wird
das Gemisch filtriert und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren aus verdünntem Methanol
erhält man 3,75 Teile 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-17a-vinyl-östra-2,5(10)-dien-17/?-ol,
F. 90 bis 920C und [<x}d — +123 in Pyridin.
d) 17<x-Vinyl-östra-5(10)-en-17/9-ol-3-on
Eine Lösung aus 12,96 Teilen Oxalsäuredihydrat in 170 Teilen Wasser wird mit 10,9 Teilen 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-17
<x-vinyl-östra-2,5(10)-dien-l7/}-ol,
die in 850 Teilen Äthanol gelöst sind, versetzt, Man hält die Lösung 45 Minuten auf 250C, fügt dann
Teile Wasser hinzu und filtriert das Gemisch. Auf diese Weise erhält man 8,5 Teile Rohprodukt,
F. 144 bis 146° C. Nach dem Umkristallisieren aus Äthyläther erhält man 8,1 Teile 17«-Vinyl-östra-5(10)-en-17|3-ol-3-on,
F. 148 bis 1510C und Ho = +161° in Chloroform.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von ΠΛ-Vinyl-östr-5(10)-en-17jtf-ol-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3-(2'-Tetrahydiopyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on oder 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17/?-ol in flüssigein Ammoniak mit metallischem Lithium, Natrium oder Kalium in Gegenwart von Tetrahydrofuran und tert.-Butanol oder mit metallischem Lithium in Gegenwart von Äther reduziert, das erhaltene 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy) - östra - 2,5(10) - dien -17β - öl mit Aluminiumisopropylat und Cyclohexanon im Stickstoffstrom oxydiert, das erhaltene 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy) - Östra - 2,5(10) - dien -17 - on mit Acetylen und einem Kaliumalkoholat äthinyliert, das erhaltene 3-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-17«- äthinyl-östra-2,5(10)-dien-17/?-ol anschließend mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium in Dioxan—Pyridin hydriert und das erhaltene 3 - (2' - Tetrahydropyranyloxy) -17« - vinyl - östra-2,5(10)-dien-17j8-ol mit Oxalsäure in Methanol oder Äthanol hydrolysiert.709 520/462 3.67 O Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DEO9391A Pending DE1237112B (de) | 1962-05-12 | 1963-05-02 | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Vinyl-oestr-5(10)-en-17beta-ol-3-on |
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-
1963
- 1963-05-02 DE DEO9391A patent/DE1237112B/de active Pending
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