DE1235946B

DE1235946B - Verfahren zur Herstellung von L-(í¬)-alpha-Methyl-beta-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-alanin

Info

Publication number: DE1235946B
Application number: DEB78032A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Erich Haack; Dr Phil Adolf Hagedorn; Dr-Ing Kurt Stach
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1964-08-08
Filing date: 1964-08-08
Publication date: 1967-03-09
Also published as: IL24094A; NL6510306A; ES316093A1; CH476686A; FI44005B; AT257581B; GB1050838A; FR1462253A; FI44005C; DK111621B; BE668028A; LU49278A1

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHT V ν Γ»

DEUTSCHES

P \ ΓΕΝ Γ VMT

AUSLEGESCHRIFT 'nt Cl.:

C07C 101/77

C 07 c

Deutsche Kl.. 12q-34

Nummer: 1 235 946

Aktenzeichen: B 78032 IV b/12 q

\nmeldetag 8. August 1964

Auslegetag: 9. März 1967

Das L - (—) - α - Methyl - β - (3,4 - dihydroxy - phenylalanin, welches auch unter der Bezeichnung »a-Methyl-DOPA« bekanntgeworden ist, hat in letzter Zeit eine besondere Bedeutung als blutdrucksenkendes Mittel erlangt Diese Verbindung in racemischer Form wurde erstmals von Stein et al , J Am. Chem Soc , 77, 1955, S. 700 bis 703, bzw. in der entsprechenden USA-Patentschrift 2 868 818 beschrieben Von den beiden zufolge eines Asymmetnezentrums am Ci-Atom der Propankette existierenden optisch aktiven Formen ist aber nur die l-( —)-Verbindung blutdruckaktiv (vgl hierzu belgische Patentschrift 620 113)

Das erfindungsgemaße Verfahren zur Herstellung von L - (- ) - a - Methyl - β - (3,4 - dihydroxy - phenyl) alanin ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Dimethoxy-phenylaceton mit einem Alkahcyanid und Benzylamin umsetzt, das erhaltene «-Benzylaminoa-(3,4-dimethoxy-benzyl)-propionitnl einer Racematenspaltung mit '/2 Mol ά-(-\ )-Camphersulfonsaure pro Mol Racemat unterwirft, wobei man die Racematenspaltung in wäßriger Suspension in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Losungsmittels bei Zimmertemperatur oder Temperaturen von 10 bis 15°C durchfuhrt und das ausgefallene d-(^)-camphersulfonsaure Salz des l-(+)-Benzylaminonitnls durch Zugabe einer Base in an sich üblicher Weise in das freie l-( ^l )-Benzylaminonitnl umwandelt, [das L-Isomere abtrennt und] das in der Mutterlauge verbliebene D-Isomere in alkalischem Medium zum D,L-Benzylaminonitnl racemisiert, welches erneut in die Racematenspaltungsstufe zurückgeführt werden kann, worauf man das L - (+) - α - Benzylamino - α - (3,4 - dimethoxy - benzyl)-propionitnl stufenweise durch saure bzw alkalische Verseifung nebst katalytischer Hydrierung in das L - ( —) - a - Methyl - ß- (3,4 - dihydroxy - phenyl) - alanin überfuhrt

Das neue Verfahren zur Herstellung von l-( — ία-Methyl-β-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin ist auf Grund seiner einfachen und wirtschaftlichen Durchführbarkeit — insbesondere hinsichtlich der Gewinnung im technischen Maßstabe — den bekannten Darstellungsmethoden überlegen Dabei ist besonders hervorzuheben, daß der gesamte Ablauf des erfindungsgemaßen Verfahrens praktisch in einem Gang, d h ohne Remdarstellung der Zwischenprodukte, durchgeführt werden kann und daß gleichwohl das Verfahrensprodukt mit vorzüglichen Ausbeuten und hohem Reinheitsgrad erhalten wird

Die erste Stufe des erfindungsgemaßen Verfahrens besteht dann, daß man 3,4-Dimethoxy-phenylaceton Verfahren zur Herstellung von L-( — )-<*-
Methyl-/?-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanm

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,

Mannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt:

Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg;

Dr. phil. Adolf Hagedorn, Mannheim-Waldhof;

Dr -Ing. Kurt Stach, Mannheim

mit einem Alkahcyanid und Benzylamin zur Reaktion bringt. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem Gemisch von Eisessig—Methanol oder Eisessig—Wasser bei leicht erhöhter Temperatur (etwa 50⁰C) durchgeführt Als Alkahcyanid kann man Kahumcyanid verwenden; das wohlfeilere Natriumcyanid ist jedoch vorzuziehen An Stelle des freien 3,4-Dimethoxy-phenylacetons kann auch dessen Bisulfitaddukt eingesetzt werden Auf diese Weise erhalt man das o-Benzylamino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitnl in kristalliner Form, welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden kann

In der zweiten Stufe des erfindungsgemaßen Verfahrens wird das a-Benzylamino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitnl einer Racematenspaltung mit einer wäßrigen Losung von d-( + )-Camphersulfonsaure'unterworfen, wobei pro Mol des Racemats ¹U Mol der optisch aktiven Saure verwendet wird Die Umsetzung erfolgt bei Zimmertemperatur oder unter Biskuhlung (bei etwa 10 bis 15 C) in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Losungsmittels, ζ B Methyhsobutylketon oder Toluol Das ausgefallene d-(+)-camphersulfon saure Salz des L-( + )-Benzylaminonitnls wird unter Kühlung in wäßriger Suspension in Anwesenheit eines mit Wasser nicht mischbaren Losungsmittels, ζ Β Methylenchlond, neutralisiert, vorzugsweise durch Zugabe von Calciumcarbonat oder Einleiten von Ammoniak Nach Abdampfen des Losungsmittels oder durch Fallung mit verdünnter Salzsaure erhalt man das optisch aktive l-(4 )-a-Benzylammoa-(3,4-dimethoxy-benzyl)-propionitnl bzw dessen Hydrochlond in vorzüglichen Ausbeuten. Fur die

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Weiterverarbeitung ist die Isolierung dieses N-Benzylaminonitrils jedoch nicht erforderlich; es kann die anfallende Lösung des L-( + )-Benzylaminonitrils eingesetzt werden.

In der dritten Stufe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird das bei der optischen Spaltung erhaltene D - a - Benzylamino - (3,4 - dimethoxy - benzyl)-propionitril in alkalischem Medium zum D,L-Benzylaminonitril racemisiert. Die nach der Abtrennung des d - ( + ) - camphersulfonsauren Salzes des L-(+)-Benzylaminonitrils anfallende Mutterlauge enthält das andere optische Isomere, welches nun durch Zugabe einer Base, z. B. konzentriertem Ammoniak, bei Raumtemperatur racemisiert wird. Das hierbei entstandene racemische N-Benzylaminonitril kann man durch Versetzen mit verdünnter Salzsäure als Hydrochlorid isolieren. Es läßt sich aber auch nach Entfernung des Ammoniaks (z. B. durch Ausschütteln mit Wasser) und Extraktion mit einem inerten organischen Solvens (z. B. Methylisobutylketon) die erhaltene Lösung des racemischen N-Benzylaminonitrils direkt wieder in eine erneute Racematenspaltung einsetzen.

Diese Art der Racematentrennung hat folgende Vorteile:

1. Das gewünschte optische Isomere fällt in praktisch reiner Form und vorzüglichen Ausbeuten an,

2. benötigt man erheblich geringere Mengen an optisch aktiven Säuren als üblich, nämlich nur V₂ Mol pro Mol Racemat.

Dadurch wird auch ermöglicht, daß auf äußerst einfache Weise das nicht gewünschte Isomere racemisiert und direkt für einen weiteren Spaltungsprozeß eingesetzt werden kann. Das Racematenspaltungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist deshalb im Vergleich zu anderen Verfahren wesentlich einfacher und wirtschaftlicher.

(D

Die vierte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man das l-( +- )-a-Benzylamino-(Z - (3,4 - dimethoxy - benzyl) - propionitril stufenweise durch saure bzw. alkalische Verseifung nebst katalytischer Hydrierung in das l-( - )-a-Methyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin überführt. Behandelt man das L-(+)-Benzylaminonitril, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels (z. B. Methylenchlorid), in der Kälte mit konzentrierter Schwefelsäure, so erfolgt eine partielle Hydrolyse zum Amid der Formel I

CH₃O

SO₃H

CH₃

CH₂ — C — CONH₂ (I)
NH — CH₂C₆H₅

Aus dieser Verbindung kann anschließend durch katalytische Hydrierung in an sich üblicher Weise die Benzylgruppe abgespalten werden; vorteilhaft arbeitet man hierbei in wäßrig-alkalischer Lösung bei Zimmertemperatur und Normaldruck unter Verwendung von Palladium-Kohle als Katalysator. Die entbenzylierte Verbindung läßt sich dann durch Behandlung mit Alkali und/oder konzentrierter Halogenwasserstoffsäuren zum L - ( -) - α - Methyl-/i-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin verseifen, wobei je nach der Reihenfolge der angewandten Hydrolysemittel gleichzeitig oder nacheinander die Amidgruppe in die freie Säurefunktion und die Methoxygruppen in Hydroxylgruppen übergeführt werden sowie die kernständige Sulfonsäuregruppe abgespalten wird. Man kann aber auch die Benzylverbindung I durch Behandlung mit Alkali und/oder konzentrierter Halogenwasserstoffsäuren stufenweise hydrolysieren und die Entbenzylierung an einer beliebigen Stufe Zwischenschalten. Als besonders vorteilhaft haben sich bislang die folgenden Wege erwiesen :

CH₃O

(II) CH₃O

NaOH

H₂/Kat.

SO₃H

CH₃

CH₂-C- CONH₂
NH₂

CH₃O

SO₃H

NaOH

CH₃O

(III) CH₃O

(IV) HO

CH₃
CH₂ — C — COOH

NH — CH₂C₆H₅

(V)

H₂/Kat.

In den nachstehenden Beispielen ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung näher erläutert.

Beispiel

Stufe 1

Herstellung von D,L-«-Benzylamino-a-a-(3,4-dimethoxy-benzyl)-propionitril (D,L-Benzylaminonitril)

Zu 194 g (1 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenylaceton, 1 1 Methanol, 150 ml Benzylamin und 60 g Natriumcyanid läßt man unter Rühren und Kühlen 80 ml Eisessig zutropfen, wobei die Reaktionstemperatur 55°C nicht überschreiten soll. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der ausgeschiedene Kristallbrei abgesaugt. Auf diese Weise erhält man 301 g (97°/o der Theorie) D,L-a-Benzylamino-a-(3,4-dimethoxy-benzyl)-propionitril vom Fp. 95 bis 97°C.

Stufe 2

Racematentrennung von D,L-a-Benzylaminoa-(3,4-dimethoxy-benzyl)-propionitril

Eine Suspension von 124 g D,L-a-Benzylaminoa-(3,4-dimethoxy-benzyl)-propionitril (0,4 Mol) in 800 ml Methylisobutylketon wird mit einer Lösung von 48 g d-( J- l-Camphersulfonsäure-monohydrat (0,193MoI) in 100 ml Wasser bei +10 bis +15⁰C verrührt (etwa 1 Stunde). Es fällt das Salz des L-( f-)-Benzylaminonitrils mit der d-(-f )-Camphersulfonsäure aus, welches abgesaugt, mit 400 ml Methylisobutylketon 1 Stunde unter Eiskühlung ausgerührt und abgesaugt wird (Aufarbeitung der Mutterlauge A s. Beispiel 3); Ausbeute: 89,5g (85,5% der Theorie, bezogen auf Camphersulfonsäure), Fp. 123 bis 126³C. [a]l° = -h24,2+0,5 (c = 2°/o in Methanol).

Das Salz wird in Methylenchlorid—Wasser suspendiert und unter Kühlung und Rühren mit Calciumcarbonat neutralisiert. Durch Einengung des getrockneten Methylenchloridextraktes im Vakuum erhält man das freie L-(+)-a-Benzylamino-«-(3,4-dimethoxy-benzyl)-propionitril vom Fp. 110 bis 112°C in praktisch quantitativer Ausbeute (95% der Theorie, bezogen auf Salz); [a]² ₀° = +16+0,5° (c = 1% in Methanol).

Stufe 3

Racemisierung des D-a-Benzylamino-(3,4-dimethoxy-benzyl)-propionitrils

Die gemäß Beispiel 2 erhaltene Mutterlauge A wird mit 50 ml konzentriertem Ammoniak versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser trennt man die organischen Anteile ab, fügt 30 ml konzentrierte Salzsäure unter Eiskühlung hinzu, rührt nach und saugt den Kristallbrei ab. Auf diese Weise erhält man 69,5 g D,L-a-Benzylamino-a-(3,4-dimethoxy-benzyl)-propionitril (50,2% der Theorie, bezogen auf das zur Racematentrennung eingesetzte D,L-Benzylaminonitril) vom Fp. 136 bis 139°C (Zersetzung).

Methode I

Überführung des l-( + )-u-Benzylamino-

a-(3,4-dimethoxy-benzyl)-propionitrils in das

L-( — )-u-Methyl-/H3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin

a) 25,5 l-( f)-a-Benzylamino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril, gelöst in 40 ml Methylenchlorid, werden unter Rühren und Kühlen in 125 ml konzentrierter Schwefelsäure bei - 5 bis — 10^rC zugetropft. Man rührt mehrere Stunden bei 5 bis -2°C nach und gießt den Kolbeninhalt auf Eiswasser. Der ausgeschiedene Kristallbrei wird abgesaugt. Auf diese Weise erhält man 31,0g des Amids der Formell (87,5%, der Theorie), Fp. 288 bis 29Γ C. [α]ί° = +14° (c =- 1 % in Wasser, als Ammoniumsalz).

b) 21,3 g der Verbindung I werden in 250 ml

ίο 0,2 η-Natronlauge gelöst, mit 1,5 g 10%iger Palladium-Kohle versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Man saugt ab, säuert mit verdünnter Salzsäure an und engt im Vakuum auf etwa 75 ml ein. Nach dem Erkalten wird der ausgeschiedene Kristallbrei auf einer Nutsche gesammelt und mit wenig Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhält man 14,8 g der entbenzylierten Verbindung II (85% der Theorie), Fp. 320 bis 321 C. [a]i? = -45° (c =- 1% in Wasser, als Ammoniumsalz).

c) 15 g der Verbindung II werden mit 30 ml Wasser und 15 ml 10 n-Natronlauge 4 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Man stellt die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,2 ein und saugt nach beendeter Kristallisation ab. Auf diese Weise erhält man 11,8g der Carbonsäure III in Form des Dihydrats (90% der Theorie), Fp. 269 bis 274°C. [a]l° = -54,8° (c = 1% in Wasser, als Ammoniumsalz).

d) 11,8g der Verbindung III werden mit 118 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde auf 80°C und 5 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung im Vakuum trocken destilliert. Der Destillationsrückstand wird in 25 ml Wasser gelöst und mit Aktivkohle geklärt; der pH-Wert der Lösung wird auf 3,2 gebracht. Nach ltägigem Stehen im Kühlschrank wird das erhaltene L-( — )-a-Methyl-/ii-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin (IV) abgesaugt und im Vakuumexsikkator bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; es enthält nach dieser Trocknungsweise 1,5 Mol Wasser, Ausbeute: 7 g (89% der Theorie); Fp. 296 bis 299⁰C. [a]l° = -13,6° (c = 1% in Wasser).

Methode II

a) Diese Stufe wird wie oben unter I beschrieben durchgeführt.

b) 57,6 g der Verbindung I in Form des Monohydrats werden mit 180 ml Wasser und 58 ml 10 n-Natronlauge 3 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Durch Ansäuern der erkalteten Reaktionslösung läßt sich die Carbonsäure der Formel V als Dihydrat ausfällen. Ausbeute: 51,6 g (86% der Theorie); Fp. 262 bis 264°C. [a]f =_ ^40° (c = 1% in Methanol).

c) Eine Lösung von 25 g der Verbindung V in 250 ml Wasser +10 ml 10 n-Natronlauge wird nach Zusatz von 1,5 g eines 10%igen Palladium-Kohle-Katalysators bei Raumtemperatur unter gewöhnlichem Druck hydriert. Man saugt den Katalysator ab, das Filtrat wird angesäuert und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 75 ml eingeengt. Nach dem Erkalten kann man das Dihydrat der entbenzylierten Verbindung III abtrennen. Ausbeute: 18,6 g (92% der Theorie); Fp. 268 bis 270'C. [a]f = -27,2° (c = 1% in Methanol).

d) Diese Stufe wird wie oben unter I beschrieben durchgeführt.

Methode III

a) Diese Stufe wird wie oben unter I beschrieben durchgeführt

b) Diese Stufe wird wie oben unter II beschrieben durchgeführt

c) 17,5 g der Verbindung V in Form des Dihydrats werden mit 170 ml 48%iger Bromwasserstoffsaure 3 Stunden unter Ruckflußkuhlung auf 80 bis 100 C (Badtemperatur) erhitzt und anschließend weitere 3 Stunden am Ruckfluß zum Sieden erhitzt Die Reaktionslosung wird im Vakuum eingeengt, der Destillationsrückstand in 80 ml Wasser gelost, die Losung mit Aktivkohle geklart und mit 80%igem Hydrazinhydrat auf einen pH-Wert von 3,0 gebracht Nach 16stundigem Stehen bei +1⁰C werden die Kristalle abgesaugt Auf diese Weise erhalt man 10,2 g (87% der Theorie) L-( + )-a-Benzylammoa-(3,4-dihydroxy-benzyl)-propionsaure vom Fp 274 bis 277^UC Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlond zeigt eine optische Drehung von [a]² _D° = -J- 58 (c = 1% in Methanol)

Analyse (Ci₇Hi₉NOi)

Berechnet C 67,9, H 6,31, N 4,66,

gefunden C 67,99, H 6,35, N 4,69

d) 18,1 g der gemäß c) erhaltenen Verbindung werden in 300 ml Methanol unter Zusatz von 20 ml konzentrierter Salzsaure gelost Die Losung wird mit 1 g 10%igem Pd-Kohle-Katalysator in der Schuttelente unter Bestrahlung mit Rotlicht hydriert In etwa 6 Stunden wird die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum trocken destilliert, der Destillationsruckstand in 40 ml Wasser gelost und mit 80%igem Hydrazinhydrat auf einen pH-Wert von 3,0 gebracht Das l( )-«-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenylalanin (IV) fallt in farblosen Kristallen aus Die Kristalle werden nach 1 tagigem Stehen im Kühlschrank abgesaugt, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und dann im Vakuum bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet Das Produkt enthalt bei dieser Trocknungsweise 1,5 Mol Kristallwasser Ausbeute 113 g (79% der Theorie), Fp 306 bis 308 C (Zersetzung), [a]² _D° = -14,2 (c = 1% in Wasser)

Analyse (Ci„HuNO₄ 1,5 H₂O)

Berechnet Äquivalentgewicht 238,

H₂O 11,34, C 50,4, H 6,7, N 5,87, gefunden Äquivalentgewicht 238,

(n/10-HClOi in Eisessig),
H₂O 11,9 J-0,2%, C 50,47, H 6,49, N 5,88

Aus der Mutterlauge können auf folgende Weise Restmengen von l-( )-a-Methyl-/J-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin isoliert werden

Man versetzt die Mutterlauge mit 3 ml konzentrierter Salzsaure, engt die Losung im Vakuum völlig ein und extrahiert den Destillationsruckstand mit rund 75 ml Methanol Der Methanolextrakt wird trocken destilliert und der Ruckstand in 10 bis 12 ml Wasser gelost Die Losung wird mit 80%igem Hydrazinhydrat auf einen pH-Wert von 3,2 bis 3,5 gebracht, nach 1 tagigem Stehen bei 0⁰C wird das L - ( ) -11 - Methyl - β - (3,4 - dihydroxy - phenyl) - alanin abgesaugt

Die obigen Stufen c) und d) können auch in vorteilhafter Weise zu einem »Eintopfverfahren« vereinigt werden Hierbei verseift man zunächst, wie unter c) angegeben, mit Bromwasserstoffsaure und entfernt aus der eingeengten Reaktionslosung den überschüssigen Bromwasserstoff Der Destillationsrückstand wird dann mit 80 ml Wasser aufgekocht, die Losung mit Aktivkohle geklart und 1 Tag im Kühlschrank aufbewahrt Das Hydrobromid der L-( + )-a- Benzylamino - a - (3,4 - dihydroxy - benzyl )-propionsäure fallt hierbei nahezu quantitativ aus Es wird abgesaugt und in Methanollosung, wie unter d) beschrieben, zum l-( )-a-Methyl-/i-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin hydriert

Methode IV

a) Diese Stufe wird wie oben unter I beschrieben durchgeführt

b) 50 g der Verbindung I in Form des Monohydrats werden in 500 ml Wasser suspendiert und unter Ruhren mit 30 g Natnumbicarbonat versetzt Die Suspension wird V2 Stunde im Wasserbad von 50⁰C und dann 1 Stunde im Wasserbad von 80°C gerührt Die heiße, wasserklare Reaktionslosung wird mit konzentrierter Salzsaure angesäuert Nach dem Erkalten saugt man farblose Kristalle ab, die an der Luft getrocknet bei 295 bis 297 C unter Zersetzung schmelzen, [a]² _D° +14,5 + 0,5 (c - 1% im Wasser, Ammoniumsalz) Ausbeute 41,8 g

Analyse (C₁₉H₂₆N₂O₇S H₂O)

Berechnet Molgewicht 426,

H₂O 4,2, C 53,4, H 6,09, N 6,57, S 7,50,
gefunden Molgewicht 423,

(n/10-NaOH, CH₃OH-H₂O),

H₂O 4,2 + 0,2, C 53,22, H 6,08, N 6,51, S 7,6

c) Die gemäß b) erhaltenen Kristalle werden in 418 ml 48%iger Bromwasserstoffsaure durch Erhitzen am Dampfbad gelost Die Losung wird 3 Stunden am Dampfbad und weitere 3 Stunden unter Ruckflußkuhlung und Luftausschluß zum Sieden erhitzt Hierauf wird zur Trockene eingeengt, der Destillationsrückstand durch Destillation mit Wasser weitgehend von der überschüssigen Bromwasserstoffsaure befreit und in 250 ml heißem Wasser gelost Die Losung wird mit Aktivkohle geklart und unter Kühlung mit 80%igem Hydrazinhydrat auf pH 3,9 gebracht Nach 1 tagigem Stehen werden die Kristalle abgesaugt Man erhalt 29,8 g (86% der Theorie) L-( )-a-Benzylamino-a-(3,4-dihydroxybenzyl) - propionsäure vom Fp 277 bis 278 ⁰C Optische Drehung des Hydrochloride [a]² _D° +57° (c — 1% in Methanol

Analyse (Ci₇Hi₉NO₄)

Berechnet C 67,9, H 6,31, N 4,66,
gefunden C 67,99, H 6,34, N 4,69

d) Diese Stufe wird wie oben unter III beschrieben durchgeführt

Methode V

Bei dieser Arbeitsweise wird weitgehend auf die Isolierung der Zwischenprodukte verzichtet

Zunächst wird das l-( <-)-«-Benzylamino-a-(3,4-dimethoxy-benzyl)-propionitnl, wie unter I, a) beschrieben, in das Amid der Formel I übergeführt

100 g der Verbindung I werden mit 1 1 Wasser und 60 g Natriumbicarbonat ¹J₂ Stunde im Wasserbad von 50⁰C und 1 Stunde im Wasserbad von 80°C unter Rühren erhitzt. Noch heiß wird die Reaktionslösung in konzentrierter Salzsäure auf pH 1,3 gebracht. Die anfallenden Kristalle werden bei Raumtemperatur abgesaugt und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 91,7 g). 46g dieses Produkts werden in 350 ml Wasser unter Zusatz von 10 ml 10 η-Natronlauge und 1,5 lO°/oigem Pd-Kohle-Katalysator auf 50⁰C erhitzt. Die Mischung wird in einer Schüttelente bei 45 bis 50⁰C hydriert. In 43 Minuten wird d theoretische Menge Wasserstoff, die zur Entbenzylierung der Aminogruppe nötig ist, aufgenommen. Hierauf wird der Katalysator abgesaugt, das Filtrat im Vakuum trocken destilliert und der Destillationsrückstand mit 400 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden am Dampfbad und weitere 3 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird, wie unter I, d) beschrieben, aufgearbeitet. Ausbeute 22,8 g (88,4% der Theorie) L-(-)-a-Methyl-/3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin (IV).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von l-(—)-α - Methyl - β - (3,4 - dihydroxy - phenyl) - alanin, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Dimethoxy-phenylaceton mit einem Alkalicyanid und Benzylamin umsetzt, das erhaltene α - Benzylarnino - α - (3,4 - dimethoxy- benzyl) - propionitril einer Racematenspaltung mit Va Mol d-( + )-Camphersulfonsäure pro Mol Racemat unterwirft, wobei man die Racematenspaltung in wäßriger Suspension in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels bei Zimmertemperatur oder Temperaturen von 10 bis 15°C durchführt und das ausgefallene d-( + )-camphersulfonsaure Salz des L-( + )-Benzylaminonitrils durch Zugabe einer Base in an sich üblicher Weise in das freie L-( + )-Benzylaminonitril umwandelt, [das L-Isomere abtrennt ,und] das in der Mutterlauge verbliebene D-Isomere in alkalischem Medium zum D,L-Benzylaminonitril racemisiert, welches erneut in die Racematenspaltungs-Stufe zurückgeführt werden kann, worauf man das L-(i-)-a-Benzylamino - α - (3,4 - dimethoxy - benzyl) - propionitril stufenweise durch saure bzw. alkalische Verseifung nebst katalytischer Hydrierung in das L-( — )-a-Methyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin überführt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das L-(+)-a-Benzylamino - α - (3,4 - dimethoxy - benzyl) - propionitril durch Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure, katalytische Hydrierung, alkalische ■ Verseifung und Behandlung mit konzentrierten Halogen wasserstoffsäuren in das l-( — )-a-Methyl-/3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin überführt.