DE1227190B

DE1227190B - Verfahren zur Herstellung von haltbaren und injizierbaren Loesungen der Salze des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids mit organischen Saeuren

Info

Publication number: DE1227190B
Application number: DEF40289A
Authority: DE
Inventors: Chusaku Tomita; Jun Kozatani; Seiji Inokawa
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1962-08-02
Filing date: 1963-07-20
Publication date: 1966-10-20

Description

Verfahren zur Herstellung von haltbaren und injizierbaren Lösungen der Salze des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids mit organischen Säuren Das 4-Amino-5-imidazolcarboxamid ist eine bekannte Verbindung (vgl. C. S. M rille r et al, Science, 112, S. 654 [1950]; M. P. S cli u 1 man et al, J. Biol.
Chem., 196, S. 513 [1952]). Weiter ist bekannt, daß das 4-Amino-5-imidazolcarboxamid im menschlichen Urin vorkommt und im lebenden Körper vorhanden ist (vgl. A. E. Vraunstein et al, Bickhimiya (USSR), 23, S. 889 [1958]; P. L. Mc Ge er et al, Can. J. Biochem. Physiol., 39, S. 591 [1961]). Eine therapeutische Verwendung für das 4-Amino-5-imidazolcarboxamid wurde bisher nicht vorgeschlagen.
Das gleiche gilt für die bisher bekanntgewordenen Salze des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids mit organischen Säuren.
Die wäßrigen Lösungen des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids sind instabil und neigen zu allmählichen Verfärbungen, während die wäßrigen Lösungen der Salze des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids mit anorganischen Säuren sehr niedrige pH-Werte besitzen, so daß diese Lösungen für Injektionen nicht geeignet sind. Wenn man den pH-Wert solcher Lösungen an den Neutralpunkt annähert, führt dies in der Regel zur Ausfällung der freien Base.
Die bisher unbekannten Salze des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids mit organischen Säuren, die von deren Erfinder erstmals hergestellt wurden, sind in Wasser relativ schwer löslich. Außerdem neigen diese Lösungen bei längerem Stehen oder beim Sterilisieren zur Bildung braungefärbter Niederschläge, was möglicherweise auf der Bildung von Oxydationsprodukten des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids beruht.
Die Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung geht dahin, die Herstellung von haltbaren und injizierbaren Lösungen des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids und der Salze dieser Verbindung mit organischen Säuren zu ermöglichen.
Das den Gegenstand des vorliegenden Patents bildende Verfahren beruht auf der Erkenntnis, daß die Löslichkeit der erwähnten Produkte in Wasser erhöht wird, wenn man als Lösungsvermittler ein Alkylamin mit einer oder mehreren niedrigen Alkylketten verwendet, wobei jede Alkylkette durch eine Oxygruppe substituiert sein kann. Die Alkylketten können 1 bis 3 C-Atome enthalten. Geeignete Alkylamine sind beispielsweise Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Diisopropylamin, Äthylendiamin, Diäthylaminoäthanol, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin und 2-Amino-2-oxymethyl-1,3-propandiol.
Es wurde weiterhin gefunden, daß es zweckmäßig ist, zu den so erhaltenen wäßrigen Lösungen ein Antioxydationsmittel zuzusetzen. Als Antioxydations- mittel kann man beispielsweise Thiomilchsäure und Thioglykolsäure verwenden. Die Wirkung des Antioxydationsmittels kann, sofern dies gewünscht wird, verstärkt werden, indem man die Luft in dem die Lösung enthaltenden Behälter durch Stickstoff ersetzt.
Dies ist eine an sich bekannte Maßnahme.

Die nachfolgende Tabelle zeigt am Beispiel des Salzes des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids mit der Orotsäure, das ein therapeutisch besonders wertvolles Produkt ist, welche Mengen von Aminen benötigt werden, um 0,5 g dieses Salzes in Wasser zu lösen.

Konzentration

des Amins

in der wäßrigen Wäßrige

Verwendetes Arnin Lösung (g des Aminlösung

Amins/ccm

der wäßrigen

Aminlösung) (ccm)

0,1 1,0

Dimethylamin.. .. 0,05 2,0

0,01 15,0

0,1 1,7

Trimethylamin .. .. 0,05 3,2

0,01 17,0

Äthylamin . . 4 0,05

0,01 10,0

Konzentration
des Amins
in der wäßrigen Wäßrige
Verwendetes Amin Lösung (g des Aminlösung
Amins/ccm
der wäßrigen
Anun sung) (ccm)
0,1 2,0
Diäthylamin ....... 0,05 3,0
0,01 9,0
0,1 -
Triäthylamin ....... 0,05 4,0
0,01 40,0
Diisopropylamin.. .. 0,05 5,7
0,01 30,0
0,1 6,0
Äthylendiamin .. ... 0,05 8,0
0,01 23,0
Dimethylamino- 0,1 2,0
äthanol ..........
0,01 8,0
0,1 2,8
Diäthylamino-
# 0,05 4,0
äthanol ..........
0,01 25,0
0,1 5,0
Äthanolamin q 0,05 14,0
0,01 50,0
0,1 2,1
Diäthanolamin ...... 0,05 3,7
0,01 16,0
0,1 3,2
Triäthanolamin ..... # 0,05 5,5
0,01 28,0
2-Amino-2-hydroxy- 0,1 2,5
methyl-1,3-propan- # 0,05 3,0
diol .............. 0,01 12,0

Die Herstellung der Salze-des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids mit organischen Säuren erfolgt in an sich bekannter Weise. Nachfolgend werden einige Eigenschaften solcher Salze angegeben: Neutrales Salz des 4-Amino-5-amidazolcarboxamids mit Weinsäure (Dihydrat): weißes kristallines ProduktFp. 196 bis 197° C (unter Zersetzung).

Weinsaures Salz des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids (Monohydrat): Fp. 214 bis 215°C (unter Zersetzung).
Neutrales Salz des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids mit Bernsteinsäure: weißes kristallines Produkt Fp. 184 bis 185°C (unter Zersetzung).
Salz des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids mit Bernsteinsäure: Fp. 194 bis 195°C (unter Zersetzung).
Salz des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids mit Orotsäure (Dihydrat): weißes kristallines Produkt Fp. 284°C (unter Zersetzung).
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Lösungen gemäß der Erfindung.
Beispiel 1 9,2 g des Salzes des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids mit der Orotsäure (Dihydrat) und 4,0 g Diäthanolamin werden in 100 ccm destilliertes Wasser unter Rühren gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung werden 0,8 g Thiomilchsäure unter Schütteln zugegeben. Dann wird das Volumen der Lösung durch Zugabe von destilliertem Wasser auf 400 ccm aufgefüllt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat in Ampullen abgefüllt. Die Luft in den Ampullen wird durch Stickstoff nach bekannten Verfahren ersetzt.
Beispiel 2 Eine Injektionslösung des Salzes des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids mit Orotsäure wird hergestellt, indem man wie im Beispiel 1 verfährt, jedoch 0,8 g Thioglykolsäure an Stelle der im Beispiel 1 verwendeten 0,8 g Thiomilchsäure verwendet.
Beispiel 3 3,65 g 4-Amino-5-imidazolcarboxamid und 5,03 g Orotsäure (Monohydrat) werden in 100 ccm destilliertes Wasser suspendiert. Zu der Suspension werden 4,0 g Diäthanolamin zugegeben und das Ganze unter Rühren in Lösung gebracht. Dann wird entsprechend den Angaben des Beispiels 1 die Lösung in Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von stabilen und injizierbaren wäßrigen Lösungen der Salze des 4-Amino-5-imidazolcarboxamids mit physiologisch verträglichen organischen Säuren, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß als Lösungsvermittler ein Alkylamin verwendet wird, das eine bis drei Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen enthält und dessen Alkylreste durch Oxygruppen substituiert sein können.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 900 486; F i scher, »Triäthanolamin und andere Äthanolamine«, Berlin, 1940, S. 18/19; H a u 5 c h i 1 d, »Pharmakologie und Grundlage -der Toxikologie«, Leipzig, 1956, S. 434, 972/973, 635.