DE1222921B

DE1222921B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE1222921B
Application number: DEU8592A
Authority: DE
Inventors: David Glenn Martin
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1961-01-04
Filing date: 1962-01-03
Publication date: 1966-08-18
Also published as: CH400142A; US3221034A; GB966492A; GB966491A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer: 1 222 921

Aktenzeichen: U8592IVb/12o

Anmeldetag: 3. Januar 1962

Auslegetag: 18. August 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel

H₃C

H₃C

in der X den Rest

)C = O oder

/O

bedeutet, wobei R Wasserstoff oder ein aliphatischer gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, durch Umsetzung eines Sa-Androstan-n/J-ol-S-on-lV-acylats, dessen Acylgruppe von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen abgeleitet ist, in einem inerten Lösungsmittel mit mindestens 1 Mol Fluorwasserstoff und mindestens 2 Mol Schwefeltetrafluorid, worauf das erhaltene S^-Difluor-Sa-androstan-n^-ol-17-acylat in an sich bekannter Weise hydrolysiert, Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen

Anmelder:

The Upjohn Company,

Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff, Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:
David Glenn Martin,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 4. Januar 1961 (80 531) ■

gegebenenfalls zur 17-Ketoverbindung oxydiert und gegebenenfalls das erhaltene 3,3-Difluor-17-ketoderivat in ein 3,3-Difiuor-17a-alkyl- (bzw. -alkinyl)-17jS-hydroxy-derivat übergeführt wird. Die Reaktionsfolge ist aus dem nachstehenden Schema ersichtlich :

H₃C

OAc H₃C

OAc

H₃C

OH

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen bei geringer androgener Wirkung ausgesprochene anabolische Wirksamkeit. Sie eignen sich daher zur Steigerung des Gewichtes, zur Stär-

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kung der Muskeln und zur Erhöhung des allgemeinen Gegenstromextraktion oder eine Kombination dieser Wohlbefindens und beeinflussen bei Hypophysen- Maßnahmen gereinigt werden,
störungen das Stickstoffgleichgewicht in positiver Fluorwasserstoff wird in einer Menge von minde-Weise. Ferner wirken sie auf die Gonadotropin- stens 1 Mol je Mol zu fluorierender Verbindung versekretion und regulieren so die Ovulation sowie die 5 wendet. Die obere Konzentrationsgrenze ist nicht endometrische und placentare Entwicklung. In Ver- kritisch. Sie beträgt im allgemeinen etwa 200 Mol bindung mit östrogen wirkenden Stoffen, wie Äthinyl- je Mol Steroidverbindung. Vorzugsweise verwendet östradiol, und/oder androgen wirkenden Verbindun- man zwischen etwa 1,3 und etwa 20 Mol Fluorwassergen, wie 9a-Fluor-ll^-hydroxy-17-methyltestosteron, stoff je Mol Steroid.

setzen sie die Fruchtbarkeit herab. Ferner stellen 10 Das Schwefeltetrafluorid kommt in einer Menge

sie wirksame Therapeutika bei Dysmenorrhoe, von mindestens 2 Mol je Mol zu fluorierender Ver-

Amenorrhoe, Endometriose, drohendem Abort und bindung zur Anwendung. Die obere Grenze ist auch

ähnlichen gynäkologischen Störungen dar und eignen hier nicht kritisch und beträgt im allgemeinen etwa

sich außerdem als Sedativa und Anästhetika, 500 Mol je Mol Steroidverbindung. Vorzugsweise

Zur therapeutischen Verabreichung können die 15 verwendet man das Schwefeltetrafluorid in einer

Verfahrensprodukte in üblicher Weise, gegebenenfalls Menge von etwa 13 bis etwa 100 Mol je Mol Steroid,

zusammen mit anderen Wirkstoffen, in orale und Das Mengenverhältnis von Schwefeltetrafluorid zu

parenteral Dosierungsformen übergeführt werden. Fluorwasserstoff wird durch die oben angegebenen

Mit festen Trägern werden z. B. Tabletten, Pulver, Grenzkonzentrationen bestimmt und liegt zweck-

Kapseln, Pillen usw., zweckmäßig in Einheitsdosen, 20 mäßig im Bereich von 1 : 0,01 bis 1:3; vorzugs-

mit flüssigen Trägern Lösungen, Emulsionen, Suspen- weise beträgt es 1 : 0,22.

sionen, Sirupe und Elixiere hergestellt. Die nachfolgende Hydrolyse der 17jS-ständigen

Die Fluorierung wird erfindungsgemäß in einem Acyloxygruppe wird in üblicher Weise durchinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen geführt, z. B. durch Behandlung mit einer Mineraletwa 0 und etwa 100⁰C durchgeführt. Geeignete 25 säure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, in inerte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasser- wäßriger Lösung oder vorzugsweise in einer mit stoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol aromatische Kohlenwasserstoffe, wie BrombenzoL, oder Isopropanol, hergestellten Lösung. Vorteilhaft Chlorbenzol und Dichlorbenzol, gesättigte alipha- arbeitet man bei erhöhten Temperaturen, z. B. tische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, 30 beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Der freie Octan, Dodecan, Cyclohexan und Cycloheptan, sowie Alkohol wird auf bekannte Weise aus dem Reaktionspartiell halogenierte, gesättigte Kohlenwasserstoffe, gemisch isoliert, z. B. durch Verdünnen mit Wasser wie Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Äthyliden- und Einengen des Reaktionsgemisches. Die aus der chlorid, Propylenchlorid und Trimethylenchlorid. eingeengten Lösung auskristallisierende Verbindung

Die Fluorierung wird vorteilhaft in einem geschlos- 35 kann anschließend z. B. durch Umkristallisieren

senen Gefäß durchgeführt, dessen Innenwandung aus gereinigt werden.

einem gegen Fluorwasserstoff beständigen Material, Das erhaltene 3,3-Difluor-5a-androstan-17/?-öl

z. B. aus nichtrostendem Stahl, besteht. Die zu kann anschließend mit Chromsäure, Natriumbi-

fluorierende Verbindung, das inerte Lösungsmittel chromat, Kaliumbichromat oder ähnlichen bekann-

und der Fluorwasserstoff, werden in beliebiger Reihen- 40 ten Oxydationsmitteln in die entsprechende 17-Keto-

folge in das Reaktionsgefäß gegeben. Das Schwefel- verbindung umgewandelt, und die 17-Ketoverbindung

tetrafluorid wird im allgemeinen zuletzt eingeführt. in das entsprechende 17a-Alkyl-(bzw. -Alkinyl-)-

Der Fluorwasserstoff kann auch im Reaktionsgefäß 17/S-hydroxy-derivat übergeführt werden. Hierfür

in situ erzeugt werden, indem man entsprechend der eignen sich Alkyl- und Alkinyl-magnesium-halogenide

Gleichung 45 in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethyl-

ςρ , τι π cop j- 9 ttf ^{ätner oc}*^er Tetrahydrofuran. Vorzugsweise wird das

ar₄ -t- n₂yj ^r₂ -f j. nr Grignard-Reagenz in einem Überschuß von 10 Mol

so viel Wasser zusetzt, daß aus dem Schwefeltetra- je Mol Steroid verwendet. Das Reaktionsprodukt fluorid die erforderliche Menge Fluorwasserstoff kann durch Zersetzen des Reaktionsgemisches mit gebildet wird. Schwefeltetrafluorid ist bei gewöhn- 50 Wasser oder Ammoniumchlorid und nachfolgende licher Temperatur, d. h. bei etwa 25 ⁰C, gasförmig Lösungsmittelextraktion isoliert werden. Daran kann und kann auf bequeme Weise in das Reaktions- sich eine Reinigung durch Umkristallisieren, Chrogefäß eingeleitet werden, wenn man dieses z. B. in matographieren, Gegenstromverteilung oder eine einem Aceton-Kohlendioxyd-Bad kühlt. Die Menge Kombination dieser Maßnahmen anschließen,
des eingeführten Schwefeltetrafluorids kann durch 55 Die Alkylierung kann auch mit einer Alkyl-Messen des Druckabfalles in einem Behälter mit Lithium-Verbindung in Gegenwart eines inerten konstantem Volumen festgestellt werden. Lösungsmittels, wie Äther, Benzol oder Toluol, Die Fluorierung wird, wie erwähnt, zwischen etwa 0 erreicht werden. Die Lithiumverbindung wird hierbei und etwa 100⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 10 vorteilhaft im Überschuß und vorzugsweise in einer und etwa 25 ⁰C, durchgeführt. Die Reaktionszeit 60 Menge von mindestens 1,5 Mol je Mol des Steroids beträgt etwa 2 bis 60 Stunden. Das Fluorierungs- angewandt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei produkt kann nach bekannten Verfahren aus dem erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt Reaktionsgemisch isoliert werden, z. B. durch Ver- des verwendeten Lösungsmittels. Das Reaktionsdünnen mit vorzugsweise dem gleichen inerten produkt erhält man durch Zersetzung des Reaktions-Lösungsmittel, das für die Umsetzung verwendet 65 gemisches mit Wasser, anschließende Lösungsmittelwurde, Waschen der erhaltenen Lösung mit wäßrigem extraktion und Entfernung des Lösungsmittels. Es Alkali und Eindampfen zur Trockne. Der Rückstand kann anschließend, wie oben beschrieben, weiter kann durch Umkristallisieren, Chromatographieren, gereinigt werden.

Zur Alkinylierung kann man auch ein Alkalimetallderivat, z. B. das Natrium- oder Kaliumderivat eines Alkins, verwenden. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch kann durch Zusatz von Wasser zersetzt und das Reaktionsprodukt durch Lösungsmittelextraktion gewonnen und nachfolgend, wie oben angegeben, gereinigt werden.

Den Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man durch Acylierung von Androstan-17/9-ol-3-on mit einem Halogenid oder Anhydrid einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 465 331. Für seine Herstellung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:

Beispiel 1
a) 3,3-Difluor-5a-androstan-17/S-ol-17-acetat

Ein Gemisch aus 5 g 5a-Androstan-17/?-ol-3-on-17-acetat, 0,75 ml Wasser und 20 ml Methylenchlorid wurde in einen 100 ml fassenden Autoklav aus nichtrostendem Stahl gefüllt, der Autoklav verschlossen und in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. Dann wurden 46 g (0,43 Mol) Schwefeltetrafluorid eingeleitet. Der Inhalt des Autoklavs wurde 16 Stunden bei 15° C geschüttelt. Dann wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit wäßriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand über eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Kolonne wurde zuerst mit Hexankohlenwasserstoffen und dann mit kleinen Anteilen eines Gemisches aus gleichen Teilen Hexankohlenwasserstoffen und Methylenchlorid eluiert. Das mit diesem Gemisch erhaltene Eluat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Wasser umkristallisiert. Man erhielt 4,35 g 3,3-Difluor-5a-androstan-17/J-ol-17-acetat in Form eines kristallinen Feststoffes; F. = 132 bis 134°C. Durch weitere Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Wasser wurde eine Analysenprobe vom Schmelzpunkt 136,5 bis 138°C, [a]_a = 2° (Chloroform), erhalten.

Analyse für C21H32O2F2:

Berechnet ... C 71,15, H 9,10, F 10,72;

Schmelzpunkt 154 bis 156°C, [a]_£
form), erhalten.

Analyse für C19H30F2O:

= 9° (Chloro-

gefunden

C 71,08, H 9,39, F 10,37.

b) 3,3-Difluor-5a-androstan-17^-ol

Eine Lösung aus 3,20 g 3,3-Difluor-5a-androstan-17jS-ol-17-acetat in einem Gemisch aus 500 ml Methanol und 48 ml konzentrierter Salzsäure wurde ¹Iz Stunde unter Rückfluß erhitzt und anschließend mit 100 ml Wasser verdünnt. Dann wurde unter vermindertem Druck auf etwa 125 ml eingeengt. Die eingeengte Lösung wurde gekühlt, der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,76 g 3,3-Difluor-5a-androstan-i7/?-ol in Form eines kristallinen Feststoffes; F. = 153 bis 155 ⁰C Durch Umkristallisation aus wäßrigem Aceton wurde eine Analysenprobe vom Berechnet
gefunden

F 12,16;
F 12,03.

c) 3,3-Difluor-5a-androstan-17-on

Eine Lösung von 2,76 g 3,3-Difluor-5a-androstan-17/S-ol in 150 ml Aceton wurde bei einer Temperatur von 15 bis 20⁰C unter starkem Rühren mit 4 ml einer Lösung versetzt, die aus 26,72 g Chromtrioxyd und 23 ml konzentrierter Schwefelsäure mit nachfolgendem Auffüllen mit Wasser auf 100 ml erhalten worden war. Das Gemisch wurde noch 5 Minuten gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt. Die eingeengte Lösung wurde mit weiteren 250 ml Wasser versetzt und das Gemisch auf 0⁰C gekühlt. Der ausgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,69 g 3,3-Difluor-5a-androstan-17-on in Form eines kristallinen Feststoffes vom Schmelzpunkt 119 bis 120⁰C Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton wurde eine Analysenprobe vom Schmelzpunkt 123 bis 125⁰C, [a]_D = 83° (Chloroform), erhalten.

d) 3,3-Difluor-17a-methyl-5a-androstan-17^-ol

Eine Lösung von 2,49 g 3,3-Difluor-5a-androstan-17-on in 70 ml Tetrahydrofuran wurde im Laufe von 10 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff zu 25 ml einer 3molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde destilliert, bis die Dampftemperatur 6O⁰C erreicht hatte. Das zurückbleibende Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde gekühlt, sorgfältig mit 10 ml Wasser behandelt, mit Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die gewaschene Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und über eine Säule aus

• synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Hexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen Aceton enthielten, eluiert. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund des IR-Spektrums keine 17-ständige Ketogruppe aufwiesen, wurden vereinigt und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Man erhielt 1,355 g 3,3-Difluor-17a-methyl-5a-androstan-17/S-ol in Form eines kristallinen Feststoffes;

F. = 183°C (unter Zersetzung); [a]_D = -10° (Chloroform).

Analyse für C20H32F2O:

Berechnet ... C 73,58, H 9,88, F 11,64;
gefunden ... C 73,79, H 10,11, F 11,56.

Beispiel2
3,3-Difluor-17a-äthinyl-5a-androstan-17/?-ol

15 ml einer 20%igen Suspension von Natriumacetylid in Xylol (hergestellt durch Einleiten von Acetylen in eine Lösung von Natrium in flüssigem Ammoniak, Verdampfen des flüssigen Ammoniaks,

langsamen Zusatz von Xylol zur Suspension während des Verdampfens und Zugabe von Xylol bis zum entsprechenden Volumen) wurde zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert und der Rückstand unter Verwendung von 30 ml Dimethylsulfoxyd in einen Kolben gespült. Der erhaltenen Aufschlämmung wurde unter Rühren ein Gemisch aus 3 g 3,3-Difluor-5a-androstan-17/?-on, hergestellt nach Beispiel 1, c), in 75 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Der Kolben wurde vor Luftfeuchtigkeit geschützt und das Gemisch bei etwa 25 ⁰C 2¹^ Stunden gerührt. Dann wurde es auf Eis gegossen, mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit Essigsäure auf 6,0 eingestellt. Der ausgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Material (2,58 g) wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung über eine Säule aus g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit 11 Methylenchlorid eluiert, das Eluat auf etwa 75 ml eingeengt und dann mit einem Überschuß an Hexankohlenwasserstoffen behandelt. Man erhielt 1,82 g 3,3-Difluor-17a-äthinyl-5a-androstan-17/S-ol in Form eines kristallinen Feststoffes; F. = 238 bis 240⁰C, [a]„ = -35° (Chloroform).

Analyse für C21H30F2O:

Berechnet ... C 74,96, H 8,99, F 11,29;
gefunden ... C 75,25, H 9,09, F 11,63.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel

H₃C

H₃C

/OH

in der X den Rest C = O oder )C(

bedeutet, wobei R Wasserstoff oder ein aliphatischer gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5a-Androstan-17)S-ol-3-on-17-acylat, in dem der Acylrest von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen abgeleitet ist, in einem inerten Lösungsmittel mit mindestens 1 Mol Fluorwasserstoff und mindestens 2 Mol Schwefeltetrafluorid umsetzt und darauf in an sich bekannter Weise das erhaltene 3,3-Difluor-5a-androstan-17|8-ol-17-acylat hydrolysiert, gegebenenfalls die Inständige Hydroxylgruppe zur Ketogruppe oxydiert und gegebenenfalls die erhaltene 3,3-Difluor-17-ketoverbindung mit einem Alkylierungsmittel bzw. einem Alkinylierungsmittel umsetzt.