DE1216313B - Verfahren zur Herstellung von N, N'-Bis-(beta-aethylenimino-propionyl)-piperazinen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche Kl.: 12p-6

1216313
S90480IVd/12p
10. April 1964
12. Mai 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis-(^-äthylen-imino-propionyl)-piperazinen der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂

N-CH₂-CH₂-CO-N N-

C CH₂-CH₂

R/

^CO-CH₂-CH₂-N

^SR₂

/R₃

worin Ri, R₂, R3 und R4 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten.

Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel

CH₂-CH₂

CH₂=CH-CO-N

N-CO-CH=CH₂

CH₂-CH₂ II

mit einem Äthylenimin der allgemeinen Formel

RlX

Rb\

NH

III

umsetzt.

Die Umsetzung kann entweder durch Zusammengeben der Reaktionskomponenten oder vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels und in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder einer anderen Base, z. B. eines Alkalialkoholats, Alkalihydroxyds, Alkalicarbonate oder Alkalibicarbonate, durchgeführt werden.

Als inertes Lösungsmittel kann z. B. Methanol, Äthanol, Butanol oder Tetrahydrofuran benutzt werden.

Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis-(/?-äthylenimino-propionyl)-^iperazinen

Anmelder:

Sumitomo Chemical Co., Ltd.,

Kitahama Higashi-ku, Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr. W. Müller-Bore, Dipl.-Ing. H. Gralfs
und Dr. G. Manitz, Patentanwälte,
Braunschweig, Am Bürgerpark 8

Als Erfinder benannt:
Shigeho Inaba, Takarazuka City;
Atsuko Misaki, Ibaragi City;
Chiharu Saito, Toyonaka City (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 11. April 1963 (19 153)

Das Molverhältnis, in dem die Reaktionsteilnehmer eingesetzt werden, ist innerhalb eines weiten Bereichs variabel. Gewöhnlich werden 2 Mol oder mehr Äthylenimin pro Mol Ν,Ν'-Bis-acryl-piperazin angewandt.

Die Reaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbe/eichs durchgeführt werden, z. B. von etwa — 10 bis etwa 10O⁰C, man kann das Reaktionsgemisch auch 24 bis 72 Stunden bei Zimmertemperatur stehenlassen oder es auf eine Temperatur von etwa 5O⁰C erwärmen, wobei die Umsetzung innerhalb mehrerer Stunden abläuft.

Nach Beendigung der Umsetzung kann die entstandene Verbindung in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur 'Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand, also das Reaktionsprodukt, kann aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.

Die Ausgangsverbindung Ν,Ν'-Bis-acryl-piperazin der Formel II kann z. B. durch Kondensation von Piperazin mit Acrylsäurechlorid hergestellt werden.

609 568/546

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und zeigen eine unerwartete ausgezeichnete Antitumor-Wirksamkeit; sie weisen sehr geringe leukopenische und akkumulierende Eigenschaften auf.

Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse von Versuchen, bei denen ein Verfahrensprodukt mit einigen im Handel erhältlichen Antitumormitteln verglichen wurde.

Verbindung

Mäuse i. p.
(mg/kg)

Ehrlich-Carcinom

(hart)

M. E. D.

(mg/kg/Tag)

Ehrlich-Carcinom

(Ascites)

M. E. D.

(mg/kg/Tag)

1. N,N'-Bis-(jS-äthylen-imino-propionyl)-piperazin

2. Methyl-bis-(^-chloräthyl)-amin-N-oxyd-hydrochlorid

3. N,N-Bis-(|S-chloräthyl)-N',o-propylenphosphorsäureester-diamin

4. Mitomycin-C

41
96

etwa 500
6,6

1,0
10

40
1,0

0,5
wenig wirksam

40
0,25

Die in der obigen Tabelle angeführten Vergleichssubstanzen und deren Antitumorwirkung wurden in folgenden Arbeiten beschrieben:

Substanz2in: H. Arnold und Mitarbeiter, Die Naturwissenschaften, 45, S. 64 bis 66 (1958).

Substanz 3 in: H. Druckrey und Mitarbeiter, Arzneimittel-Forschung, 6, S. 538 bis 550 (1956).

Substanz 4 in: Kanematsu S u g i u r a , Cancer Research, 19, S. 438 bis 445 (1959).

Die Mindestwirkungsdosis (M. E. D.) wurde folgendermaßen bestimmt:

1. Ehrlich-Carcinom (harter Typ):

Zellen des Ehrlich-Ascites-Tumors (harter Typ) (2 Millionen pro Tier) wurden subkutan in den inguinalen Bereich von 6 Wochen alten männlichen JCL-ICR-Mäusen injiziert. Nach 24 Stunden wurde die zu prüfende Verbindung intraperitoneal einmal täglich injiziert. 9 Tage nach der Transplantation der Tumore wurden die Tiere getötet und das Gewicht der Tumore der behandelten Tiere mit den Tumorgewichten unbehandelter Kontrolltiere verglichen. Die Hemmung des Tumorwachstums wurde nach folgender Gleichung bestimmt:

Hemmverhältnis (I. R.) =

Gewicht der Tumore der Kontrolltiere Gewicht der Tumore
der behandelten Tiere

Gewicht der Tumore der Kontrolltiere

100.

Die M. E. D. ist die Dosis, die einen I. R.-Wert von 40% bewirkt.

2. Ehrlich-Carcinom (Ascites):

Ehrlich-Ascites-Tumorzellen (2 Millionen pro Tier) wurden 6 Wochen alten männlichen JCL-ICR-Mäusen interperitoneal injiziert. Die zu testende Verbindung wurde ab der 2. Stunde nach der Impfung 7 Tage lang einmal täglich intraperitoneal injiziert und die Zunahme der Lebensdauer der behandelten Tiere gegenüber der Lebensdauer unbehandelter Kontrolltiere im Verlauf einer Beobachtungszeit von 35 Tagen aufgezeichnet:

Zunahme der Lebensdauer (I. L. S.) =

mittlere Lebensdauer
der behandelten Tiere

mittlere Lebensdauer
der unbehandelten Tiere

mittlere Lebensdauer der unbehandelten Tiere

100.

Die M. E. p. ist die Dosis, die einen I. L. S.-Wert von 50% bewirkt.

Außerdem sind die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zur Behandlung von Textilien brauchbar; sie verleihen den Textilien Knitterfestigkeit und verbesserte Anfärbbarkeit. Sie können auch als Vernetzungsmittel zur Erzielung einer erhöhten Wärmebeständigkeit bei Polymeren mit hohem Molekulargewicht und endlich als Rohstoffe für Farben und Klebstoffe dienen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgende Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 3,5 g N,N'-Bis-acryl-piperazin und 4,6 g Triäthylamin in 20 ml Methanol wurden tropfenweise unter Umschütteln 2,3 g Äthylenimin bei Zimmertemperatur unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Dunkeln etwa 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit trockenem Äther versetzt, 4,2 g einer weißen Substanz wurden abfiltriert.

Durch Umkristallisieren aus warmem Benzol unter Zugabe von Petroläther erhielt man 3,9 g N,N'-Bis-(iS-äthylen-imino-propionyi)-piperazin als hygroskopische weiße Substanz; F. 108 bis 109⁰C (unkorrigiert).

Das Produkt war löslich in Wasser, Methanol, Äthanol und Benzol und beinahe unlöslich in Petroläther und Hexan.

Analyse für C14H24N4O2:

Berechnet ... C 59,97%, H 8,63%, N 19,98%;
gefunden ... C 59,51%, H 8,70%, N 20,03%.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2,5 g N,N'-Bis-acryl-piperazin und 3,3 g Triäthylamin in 15 ml Methanol wurden tropfenweise unter Rühren 1,5 g Äthylenimin zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch allmählich auf 5O⁰C erwärmt und bei dieser Temperatur unter Stickstoff 5 Stunden gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es blieben 3,0 g N,N'-Bis-(ß-äthylen-imino-propionyl)-piperazin zurück. Durch Umkristallisieren aus Benzol—Petroläther erhielt man 2,8 g einer weißen Substanz; F. 108 bis 109⁰C. Die Identität dieser Verbindung mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt wurde durch Mischschmelzpunkt und Infrarotspektrum bestätigt.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 3,5 g Ν,Ν'-Bis-acryl-piperazin und 4,6 g Triäthylamin in 15 ml Methanol wurden tropfenweise unter Umschütteln 3,3 g 2,2-Dimethyläthylenimin bei Zimmertemperatur unter Stickstoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 48 Stunden bei Zimmertemperatur im Dunkeln stehengelassen. Dann wurde es im Vakuum zu einem färblosen Sirup eingedampft, der über Nacht unter Äther im Kühlschrank erstarrte. Die erhaltene Substanz wurde abfiltriert, mit kaltem Äther gewaschen und dann getrocknet. Erhalten wurden 2,1 g N,N'_rBis-[/S-(2,2-dimethyl-äthylen-imino)-propionyl]-piperazin als weiße Substanz, F. 84 bis 87°C, die in Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol, Äthylacetat und Tetrahydrofuran löslich und in Petroläther und n-Hexan fast unlöslich war. Das Infrarotspektrum zeigte eine Bande bei 6,16 μ (C = O) und keine (— CH = CH₂) Bande. Das Produkt lieferte bei der Dünnschichtchromatographie auf¹ Kieselgur mit Chloroform— Diäthylamin (9 : 1) und Entwickeln mit Dragendorffs Reagens oder Permanganat-Schwefelsäure einen Fleck (Rf = 0,35), und es zeigte sich keine Verunreinigung mit dem Ausgangsmaterial.

Analyse für C18H32N4O2:

Berechnet ... C 64,25%, H 9,59%, N 16,65%;
gefunden ... C 63,98%, H 9,92%, N 16,34%.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 3,5 g Ν,Ν'-Bis-acryl-piperazin und 4,6 g Triäthylamin in 20 ml Methanol wurden tropfenweise unter Rühren 2,6 g 2-Methyläthylenimin bei Zimmertemperatur unter Stickstoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Dunkeln etwa 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit trockenem Äther behandelt. Die erhaltene Substanz wurde abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden 2,2 g weiße Substanz. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol—Petroläther erhielt man 1,5 g N,N' - Bis - [ß - (2 - methyl - äthylen - imino) - propionyl]-piperazin als weißes Produkt, F. 82 bis 92°C, das in Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol und Äthylacetat löslich und in Petroläther fast unlöslich war. Das Infrarotspektrum zeigte eine Bande bei 6,15 μ (C = O) und keine (-CH = CH₂) Bande. Das Produkt ergab bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselgur mit Chloroform—Diäthylamin (9:1) und Entwickeln mit Dragendorffs Reagens oder Permanganat-Schwefelsäure einen Fleck (Rf = 0,25) und zeigte keine Verunreinigung mit dem Ausgangsmaterial.

Analyse für

Berechnet
gefunden

C 62,30%, H 9,15o/o, N 18,17%;
C 62,250/o, H 9,39%, N 17,76%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Ν,Ν'-Bis-(ß-äthylen-imino-propionyl)-piperazinen der allgemeinen Formel

   CH₂-CH₂

   N-CH₂-CH₂-CO-N >

   C CH₂-CH₂

   R/

   /Ri

   -CO — CH₂ — CH₂ — N

   /R₃
   R₄

   worin Ri, R₂, R3 und R4 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel

   CH₂-CH₂

   CH₂=CH CO-N N-CO CH=CH₂

   CH₂-CH₂

   mit einem Äthylenimin der allgemeinen Formel Ri\

   R/
   Rs\

   NH

   umsetzt.

   609968/546 5.66 ® Bundesdruckerei Berlin.