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Verfahren zur Herstellung von Tropinestern, ihren Salzen und quaternären
Ammoniumverbindungen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
von Tropinestern der allgemeinen Formel
in der R, und R3 niedere Alkylreste, R2 und R4 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste
darstellen, ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man in an sich bekannter Weise Carbonsäurechloride der Formel
mit Tropin in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls den isolierten
Tropinester mit Verbindungen der allgemeinen Formel RzX, in der R5 ein Wasserstoffatom,
eine niedere Alkylgruppe oder einen Aralkylrest und X ein Säureanion bedeutet, behandelt.
Die Umsetzung des Tropins mit den Carbonsäuren wird vorzugsweise in wasserfreiem
Pyridin als Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele von Salzen sind Halogenide, Sulfate,
Phosphate, Zitrate, Tartrate, Nitrate und Methosulfate.
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Der in der Natur vorkommende Tropinsäureester des Tropins, das Atropin,
hat die Eigenschaft, die verschiedenen physiologischen Wirkungen von Acetylcholin
zu hemmen, herabzusetzen oder auszuschalten. Es sind viele Verbindungen synthetisch
hergestellt worden, welche ähnliche Eigenschaften wie Atropin aufweisen. Im allgemeinen
handelte es sich dabei um Ester von Aminoalkoholen. Man hat jedoch festgestellt,
daß die Tropinester der aliphatischen Carbonsäuren oder Oxysäuren keine atropinähnliche
Wirkung aufweisen. Im Gegensatz hierzu sind aber Tropinester zahlreicher aromatischer
Säuren und Oxysäuren gefunden worden, welche eine Wirksamkeit ähnlich wie Atropin
aufweisen, obwohl sie im allgemeinen nicht so stark wirksam sind. Dies ist z. B.
auch aus Introduction to Chemicai Pharmacology, New York, 1956, 1954 (?), S. 136,
Tabelle 36, ersichtlich, wo die mydriatische Wirksamkeit solcher Tropinester angegeben
wird.
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Es war daher zu erwarten, daß Tropinester aller aliphatischen einbasischen
-Säuren eine atropinähnliche Wirkung vermissen lassen würden. Im Gegensatz dazu
ist gefunden worden, daß die verfahrensgemäß erhaltenen Tropinester eine stark atropinähnliche
Wirksamkeit aufweisen und einige sogar um ein Mehrfaches wirksamer sind als Atropin.
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Die bisher hergestellten atropinähnlich wirksamen Tropinester werden
zudem im allgemeinen leicht hydrolysiert unter Bildung der betreffenden Säure und
von Tropinfragmenten, wodurch die atropinartige Wirkung verlorengeht. Dies ist ein
großer Nachteil für die Anwendung solcher Produkte. Die allgemeine Form zur Verabreichung
dieser Verbindungen ist eine Lösung oder ein Sirup. Werden Verbindungen in dieser
Form zubereitet. soll möglichst darauf geachtet werden, daß der pH-Wert des Lösungsmittels
so eingestellt wird, daß die Hydrolyse auf ein Mindestmaß herabgesetzt wird. Häufig
ist der pH-Weit für die optimale Beständigkeit mit der Stabilität oder auch mit
der Anwesenheit anderer pharmakologischer Stoffe in dem Präparat nicht in Ubereinstimmung
zu bringen. Es wird dann also unmöglich, eine an sich erwünschte Kombination zweier
synergistischer pharmakologischer Mittel in
Form eines Sirups oder
einer Lösung zu verwenden, weil diese nicht miteinander verträglich sind. Selbst
bei dem optimalen pH-Wert für die Beständigkeit tritt eine langsame Hydrolyse auf.
Um die außergewöhnliche Beständigkeit der neuen Ester gegenüber der Hydrolyse nachzuweisen,
wurde die Geschwindigkeit der Hydrolyse von Homatropinmethylbromid der Formel
mit der Hydrolysiergeschwindigkeit einer ausgewählten Gruppe der erfindungsgemäß
hergestellten Verbindung verglichen.
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Beispielsweise wird Homatropinmethylbromid in einer Konzentration
von 0,0025 Mol bei Zimmertemperatur durch eine 0,005molare Natriumhydroxyd-, Lösung
mit einer solchen Geschwindigkeit hydrolysiert, daß 500% des Esters in 2,2 Minuten
verschwunden sind. Wenn die Verbindung gemäß Nr. 7 der Tabelle der Hydrolyse unter
den gleichen Bedingungen hinsichtlich Konzentration und Temperatur unterworfen wird,
ist jedoch die Geschwindigkeit des Verschwindens des Esters zu gering, um in üblicher
Weise gemessen zu werden. Wenn die Konzentrationen erhöht werden auf 0,025 Mol für
den Ester und auf 0,05 Mol für die Natriumhydroxydlösung, dann ist die Hydrolysegeschwindigkeit
so groß, daß 50% des Esters in 32,6 Stunden verschwinden. Diese Geschwindigkeit
wird mit einer solchen Konzentration der Reaktionskomponenten erreicht, daß die
Hydrolysiergeschwindigkeit im Falle von Homatropinmethylbromid auf das 10fache erhöht
werden würde und zu einer Halbwertzeit für die Lebensdauer von 13,2 Sekunden führen
würde. So ist z. B. die Geschwindigkeit der Hydrolyse der Verbindung gemäß Nr. 7
der Tabelle um das 8400fache niedriger als die von Homatropinmethylbromid. Selbst
bei 37°C ist die Hydrolysiergeschwindigkeit der Verbindung Nr. 7 bei einer 0,025molaren
Konzentration und mit 0,05molarem Natriumhydroxyd derart, daß eine 50%ige Hydrolyse
erst in etwa 10 Stunden eintritt und damit um das 2700fache langsamer verläuft als
bei Homatropinmethylbromid bei Zimmertemperatur.
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Bei einer Prüfung anderer Verbindungen, z. B. Nr. 13, 17, 21, 25 und
28 der Tabelle hinsichtlich der Stabilität gegenüber der Hydrolyse unter den Bedingungen,
wie sie für die Prüfung von Nr. 7 verwendet worden ist, ergab sich, daß in allen
diesen Fällen die Hydrolyse in einem ähnlichen Geschwindigkeitsbereich liegt wie
bei Nr. 7 und um ein Vielfaches langsamer verläuft als bei Homatropinmethylbromid.
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Wie weitere Versuche deutlich gezeigt haben, ist das verfahrensgemäß
hergestellte Di-n-propylacetyltropiniumbrommethylat in erheblich geringerem Maße
durch Hydrolyse zersetzlich als das bekannte Xanthen-9-carbonsäureestermethyltropiniumbromid.
So haben sich unter vergleichbaren Bedingungen von dem Verfahrensprodukt nach 4
Stunden erst 1,50% hydrolytisch- zersetzt, während der bekannte Ester bereits zu
85,5% durch Hydrolyse zersetzt ist.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 Diäthylacetyltropiniumcitrat Zu einer Lösung von 17,25
g (0,128 Mol) Tropin in 1000 ccm wasserfreiem Pyridin werden 19,6g
(0,145
Mol) Diäthylacetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt.
Es wird anschließend abgekühlt, und das Pyridin wird bei einem verminderten Druck
von 50 bis 75 mm Hg unter schwachem Erwärmen entfernt. Der feste Rückstand wird
in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit 10%iger Salzsäure extrahiert.
Die wäßrige saure Lösung wird basisch gemacht, und der gebildete basische Ester
wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und bis zur Trocknung
verdampft, wobei als Reaktionsprodukt Ester zurückbleibt. Dieses Produkt wird dann
mit einer äquimolekularen Menge Zitronensäure, gelöst in Äthanol, behandelt. Das
Zitrat kristallisiert fast sofort aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert und
schmilzt bei 155'C. Beispiel 2 N-Methyl-diäthylacetyltropiniumbromid
Es wird eine Lösung von 2,62 g (0,011 Mol) Diäthylacetyltropin, das gemäß Beispiel
l durch Behandlung mit Ammoniak, Extrahieren mit Äther, Trocknen und Verdampfen
des Ätherextraktes erhalten worden ist, in 50 ccm Aceton hergestellt. Zu der Acetonlösung
der freien Base wird eine Acetonlösung zugegeben, die einen Uberschuß an Methylbromid
enthält. Innerhalb weniger Minuten beginnt das Methylbromid auszukristallisieren.
Man läßt das Gemisch mehrere Stunden stehen. Der auskristallisierte Niederschlag
wird abfiltriert, und ein weiterer Anteil des Reaktionsproduktes wird durch Verdampfen
des Filtrates gewonnen. Die Ausbeute ist beinahe quantitativ. Nach dem Umkristallisieren
aus Aceton schmilzt das Produkt bei 318'C.
Beispiel 3 N-Butyl-diäthylacetyltropiniumbromid
Eine Lösung von 4,13 g (0,0124 Mol) Diäthylacetyltropin in Aceton wird gemäß Beispiel
2 hergestellt. Diese Lösung wird am Rückfluß zusammen mit 5 cm n-Butylbromid erhitzt.
Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird aus Aceton umkristallisiert
und schmilzt bei 232°C.
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Beispiel 4 Di-n-propylacetyltropinhydrochlorid 11,12g Tropin werden
in 100 ccm wasserfreiem Pyridin gelöst, und zu dieser Lösung wird 15,64 g
Di-n-propylacetylchlorid
zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird dann
gekühlt und das Pyridin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst.
Die Chloroformlösung wird mit lOo%iger Salzsäure gewaschen, um die restlichen Spuren
von Pyridin zu entfernen. Das Hydrochlorid des erhaltenen Esters ist löslich in
Chloroform und wird aus Chloroform durch Salzsäure nicht extrahiert. Dieses außergewöhnliche
physikalische Verhalten ist neben der pharmakologischen Wirkung ein deutliches Kennzeichen
der meisten erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen.
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Die Chloroformlösung des Hydrochlorids wird über wasserfreiem Caleiumsulfat
getrocknet und bis zur Trockne verdampft, wobei ein halbfester Rückstand verbleibt,
der das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes darstellt. Dieses Produkt wird aus einem
Chloroform-Hexan-Gemisch kristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Kristalle
beträgt 186°C.
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Aus der analog Beispiel 2 freigesetzten Esterbase wird das Citratsalz
gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus
Äthanol schmilzt es bei 182°C.
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Beispiel 5 N-Methyl-di-n-propylacetyltropiniumiodid Es wird die freie
Base gemäß Beispiel 4 hergestellt und mit einem öberschuß von Methyljodid in siedendem
Aceton behandelt, so daß Di-n-propylacetyltropiniummethiodid erhalten wird. Nach
dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt es bei 315°C. Es ist in Wasser und den
üblichen organischen Lösungsmitteln nur wenig löslich. Beispiel 6 N-Methyl-di-n-propylacetyltropiniumchlorid
Das gemäß Beispiel 5 hergestellte Methiodid wird in Methanol 6 Stunden lang mit
einer Suspension von Silberchlorid im überschuß erhitzt. Der feste Körper wird abfiltriert,
und das Filtrat wird verdampft. Es wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt
dann bei 289°C.
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Beispiel 7 N-Methyl-di-n-propylacetyltropiniumbromid Die gemäß Beispiel
4 erhaltene freie Base wird mit Methylbromid, wie im Beispiel 2 beschrieben worden
ist, behandelt. Das N-Methyl-di-n-propylacetyltropiniumbromid wird aus Aceton umkristallisiert
und schmilzt bei 329°C.
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Beispiel 8 N-Äthyl-di-n-propylacetyltropiniumbromid Die gemäß Beispiel
4 erhaltene freie Base wird in Acetonitril zusammen mit einem Uberschuß an Äthylbromid
zum Sieden erhitzt. Das quaternäre Salz hat einen Schmelzpunkt von 299°C.
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Beispiel 9 N-Butyl-di-n-propylacetyltropiniumbromid Unter Anwendung
der Arbeitsweise des Beispiels 8, aber unter Ersatz von Athylbromid durch n-Butylbromid,
wird die obengenannte Verbindung erhalten. Sie besitzt den Schmelzpunkt von 245°C.
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Beispiel 10 N-Benzyl-di-n-propylacetyltropiniumchlorid Nach der Arbeitsweise
des Beispiels 8, aber Ersatz des Äthylbromids durch Benzylchlorid, wird die vorstehend
angegebene Verbindungerhalten. Schmelzpunkt 250°C.
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Auf ähnliche Weise sind auch andere Tropinester und die quaternären
Tropiniumsalze der allgemeinen Formel
hergestellt worden. Durch die Anwendung eines geeigneten Alkyl- oder Aralkylhalogenids
werden gemäß der durch Beispiel 8 erläuterten Arbeitsweise Verbindungen hergestellt,
in denen R5 variiert ist. Sie werden mit den bereits in den Beispielen 1 bis 10
beschriebenen in der folgenden Tabelle angeführt.
| V°R, R$ R3 R4 R5 X M. P. Aktivität |
| Nr. `C Atropin = 100 |
| 1 C113 H C113 H H C611707 155 0.1 |
| 2 C113 H C113 H C113 Br 318 0.5 |
| 3 C143 H C113 H n-C4H9 Br 233 0.02 |
| 4 C" H Cs2145 H H Cl 186 20 |
| 5 C2115 H C2115 H C113 I 315 nicht geprüft* |
| 6 C$115 H C2115 H C113 0 289 1000 |
| 7 C2115 H 62115 H C113 Br 329 1000 |
| 8 C2115 H C2115 H C2115 Br 299 2 |
| 9 CZH5 H GLH5 H n-C4H9 Br 245 2 |
| 10 c21-15 H C2115 H QHLCH2 C1 250 0,25 |
| 11 C2115 H C113 C113 H C1 193 1 |
| 12 C2115 H C113 CI-I3 C113 I nicht geprüft* |
| 13 c2115 H C113 C113 C113 Cl 299 13 |
| 14 C2115 H C113 C113 n-C4H9 Br 248 0,05 |
| 15 C113 C113 C113 C113 H 11S04 257 0,1 |
| 16 C113 C113 C113 C113 C113 I 336 nicht geprüft* |
| 17 C113 C113 C113 C113 C113 Cl 322 0,2 |
| 18 C113 C113 C113 C113 n-C4H9 Br 254 0,05 |
| 19 C113 H n-C31-17 H H C6H70@ 177 2 |
| 20 C113 H n-C3H7 H C113 I 321 nicht geprüft* |
| 21 C113 H n-C3H7 H C113 Cl 297 10 |
| 22 C113 H n-C3H7 H n-QH9 Br 223 0,125 |
| 23 Giess H n-C-.H7 H H C611707 185 5 |
| 24 C2115 H n-C3H7 H C113 I 321 nicht geprüft* |
| 25 C2115 H n-C31-17 H C113 C1 292 200 |
| 26 C2115 H n-C3H7 H n-QH9 Br 251 1 |
| 27 62H5 H i-C3H7 H H C611707 182 5 |
| 28 C*H5 H i-C3H7 H C113 Br 324 200 |
| 29 c21-15 H i-C3H7 H n-C4H9 Br 253 0,5 |
| ' Diese Verbindtngm (es handelt sich hierbei nur tun Jodide)
sind wegen ihrer verhältnismäßig geringen Wasserlöslichkeit nicht geprüft |
| worden. |
Wie vorstehend bereits erwähnt, zeigten die bisher hergestellten aliphatischen oder
oxyaliphatischen Säureester von Tropin im allgemeinen keine atropinartige Wirksamkeit.
Alle die in vorstehender Beschreibung beschriebenen Verbindungen haben dagegen in
größerem oder geringerem Maße eine solche Wirkung. Eine beträchtliche Zahl dieser
Verbindungen besitzt aber eine Wirksamkeit- zwischen 10 und
1000, wenn die
von Atropin mit dem Wert
100
angesetzt wird. Dies ist um so bemerkenswerter,
als der pharmakologisch am meisten wirksame synthetische Ester von Tropin bisher
das Homatropinmethylbromid mit folgender Struktur war
Es handelt sich dabei aber um einen Ester einer oxyaromatischen Säure. Die relative
Wirkung dieses Esters beträgt 10 bis 15 im Vergleich zu Atropin. Im Hinblick hierauf
sind die pharmakologischen Eigenschaften der neun Verbindungen gemäß der Erfindung
vollständig unerwartet und überraschend.
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Es kann bemerkt werden, daß die geringfügigen strukturellen Unterschiede
zwischen der Verbindung Nr. 1 und Nr.4 oder Nr. 19 eine qualitative Ver-6%nderung
in den physikalischen Eigenschaften der Hydrochloride dieser Basen bewirkt haben.
Während das Hydrochlorid der Verbindung Nr. I vorzugsweise durch verdünnte Salzsäure
aus Chloroform extrahiert wird, werden die Hydrochloride von Nr. 4 und Nr. 19 (sowie
auch die Hydrochloride der meisten übrigen tertiären basischen Ester) bevorzugt
durch Chloroform aus verdünnter Salzsäure extrahiert. Als Begleiterscheinung dieser
Veränderung in den physikalischen
Eigenschaften ergibt sich eine
200- bis 2000fache Steigerung in der Atropinwirkung.
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Die Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.