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Verfahren zum Racemisieren von optisch aktiven Octahydroisochinolinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Racemisieren von optisch aktiven Octahydroisochinolinverbindungen
der allgemeinen Formel
in der R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom
oder einen niederen Alkylrest bezeichnet, durch Erhitzen in einem Lösungsmittel
und in Gegenwart eines Katalysators.
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Das Ziel der Erfindung ist es, die Racematausbeute bei einem derartigen
Verfahren zu erhöhen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die
Racemisierung unter einem Wasserstoffüberdruck und unter Verwendung eines Katalysators
durchgeführt wird, der 2 bis 50 Gewichtsprozent. bezogen auf den Kobaltgehalt,
auf Raney-Kobalt niedergeschlagenes Kupfer enthält.
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Der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Katalysator katalysiert
einerseits gewisse Hydrierungsreaktionen selektiv, während er andererseits aber
auch stark dehydrierend wirkt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, optisch aktive Verbindungen
der obigen Formel, und zwar insbesondere L-1-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl
- 1,2,3,4,5,6,7,8 - octahydroisochinolin, mit viel höheren Ausbeuten zu racemisieren.
als dies mit den bisher verwendeten Katalysatoren möglich war. Ferner bietet das
erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß der verwendete Katalysator viel langsamer
desaktiviert wird als die bisher für den gleichen Zweck verwendeten Edelmetallkatalysatoren.
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Die Menge des auf dem Raney-Kobalt niedergeschlagenen Kupfers kann
innerhalb des Bereichs von 2 bis 50 Gewichtsprozent, bezogen auf den Kobaltgehalt
des Katalysators, schwanken. Die bevorzugte Kupfermenge liegt bei etwa 160/(), bezogen
auf das Gewicht des Kobalts. Die Racemisierungsreaktion wird vorzugsweise unter
einem Wasserstoffdruck von etwa 30 bis 40 Atmosphären und bei einer Temperatur
von 100 bis 170'C durchgeführt.
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Als Lösungsmittel wird zweckmäßig Methanol verwendet.
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Das zur Herstellung des verwendeten Katalysators verwendete Raney-Kobalt
kann aus einer Raney-Kobaltlegierung, z. B. aus einer Kobalt-Aluminium-Legierung,
durch Auslaugen mit Natronlauge bei mäßig erhöhter Temperatur, z. B. von
55 bis 60'C, und nachfolgendes wiederholtes Waschen und Dekantieren
erhalten werden.
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Zur Herstellung des Katalysators wird das so gewonnene Raney-Kobalt
in einem wäßrigen Medium mit einer verdünnten wäßrigen Lösung eines Kupfersalzes
behandelt. Bei der Behandlung mit der Kupfersalzlösung wird das Raney-Kobalt zweckmäßigerweise
in heftiger Bewegung gehalten, da dadurch ein gleichmäßigeres Niederschlagen des
Kupfers bewirkt wird. Als Kupfersalz kann man beispielsweise Kupfersulfat verwenden.
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Für das angegebene Herstellungsverfahren für den erfindungsgemäß zu
verwendenden Katalysator wird kein Schutz begehrt.
In den nachfolgenden
Ausführungsbeispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Einer kräftig gerührten Suspension von
25g
Raney-Kobalt in Wasser wird eine durch Verdünnen von 3,75 ml einer 10%igen
(Gew./Vol.) wäßrigen Kupfersulfatlösung mit 25 g Wasser erhaltene Lösung
tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird durch mehrmaliges Zugeben von Wasser und
Dekantieren gewaschen. Der erhaltene Katalysator weist einen Kupfergehalt von etwa
16 Gewichtsprozent auf, bezogen auf das Gewicht des Raney-Kobalts.
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Man löst 5 g L-1-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1,2, 3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin
in 17 ml Methanol und gibt der Lösung 2,5 g des nach den obigen Angaben
erhaltenen Kobalt-Kupfer-Katalysators zu. Das Gemisch wird während 16 Stunden
bei 106'
in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von 40 Atmosphären
geschüttelt. Man filtriert das Racemisierungsgemisch, dampft das Lösungsmittel ab
und verteilt den Rückstand zwischen Petroläther und Wasser. Durch Eindampfen der
Petrolätherfraktion erhält man das gewünschte Racemat in einer Ausbeute von 70%.
Beispiel 2 120kg 28()/oige Natronlauge und 60kg Wasser werden gerührt und auf
60' erhitzt. Der erhaltenen Lösung werden im Verlaufe von 1,5 bis
2 Stunden 30 kg Kobalt-Aluminium-Legierung zugesetzt, wobei die Tempe-atur
durch Kühlen auf 60' gehalten wird. Nach beendeter Zugabe der Legierung wird
das Gemisch noch während 2 Stunden bei 50 bis 60'
weitergerührt. Dann
gibt man 80 kg Wasser zu und unterbricht das Rühren, wenn die Temperatur
auf 20' gefallen ist. Man läßt das Gemisch während 20 Minuten stehen und entfernt
dann die wäßrige Flüssigkeit durch Abhebern. Man rührt den festen Rückstand mit
150 kg Wasser auf, läßt das Gemisch stehen und hebert die Flüssigkeit vom
niedergeschlagenen festen Produkt ab. Diese Operationen des Aufrührens mit Wasser,
Stehenlassens und Abheberns werden so lange wiederholt, bis das pH der wäßrigen
Phase unter 9 gesunken ist. Man rührt das auf diese Weise erhaltene feste
Produkt mit 150 kg Wasser auf und gibt dem Gemisch bei etwa 20' eine Lösung
von 12,9 kg Kupfersulfat in 70 kg
Wasser zu. Es vergehen etwa 20 Minuten,
bis die Reaktion beendet ist. Das Gemisch wird dann noch 2 Stunden weitergerührt
und anschließend während 30 Minuten stehengelassen. Die wäßri2e Lösung wird
abgehebert, worauf der zurückbleibende Katalysator wiederholt mit 70 kg Wasser
gewaschen wird. Nach jeder Waschung läßt man den Katalysator absinken und hebert
die Waschflüssigkeit ab. Es sind etwa sechs bis sieben Waschungen erforderlich.
Der Katalysator wird anschließend dreimal unter Verwendung von insgesamt 45
kg Methanol gewaschen, dann mit 20 kg Methanol gespült und in einen
Vorratsbehälter abgefüllt. Der erhaltene Katalysator weist einen Kupfergehalt von
etwa 20 Gewichtsprozent auf, bezogen auf das Gewicht des Raney-Kobalts.
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Man vermischt 40 kg L-1-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl
- 1,2,3,4,5,6,7,8 - oetahydroisochinolin mit 40 kg
Methanol und rührt
das Gemisch, bis Lösung eingetreten - ist. Die erhaltene Lösung wird dann
mit 0,4 kg Entfärbungskohle behandelt und filtriert. 15 kg des nach
den obigen Angaben hergestellten Katalysators werden mit 20 kg Methanol zu
einer Paste verarbeitet, die der filtrierten Lösung zugesetzt wird. Das erhaltene
Gemisch wird in einen Autoklav eingefüllt. Unter Rühren werden 1200 1 Wasserstoff
mit einem Druck von 20 Atmosphären in den Autoklav eingeleitet. Die Temperatur wird
auf 140' erhöht, wobei der Druck auf 30 Atmosphären steigt. Dann werden weitere
600 1 Wasserstoff eingeleitet. so daß der Druck auf etwa 38 Atmosphären
steigt. Das Racemisierungsgemisch wird dann während 7 Stunden bei 140' gerührt,
wobei zur Aufrechterhaltung des Druckes 400 1 Wasserstoff eingeleitet werden.
Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 30' ab, unterbricht das Rühren und
entfernt den überschüssigen Wasserstoff. Man filtriert das Gemisch und dampft das
Filtrat ein. Man löst den Rückstand in 87 kg Toluol und wäscht die Lösung
zuerst mit 50 kg Wasser und dann mit 20 kg Wasser. Die wäßrige Phase
wird durch Zugabe von etwa 1 kg
Natriumhydroxyd auf pH 9 eingestellt
und dann mit 20 kg Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird zwel- bis dreimal
mit je 10 kg Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral ist. Man
vereinigt den Toluolextrakt mit der bereits vorhandenen Toluollösung und arbeitet
die erhaltene Lösung, die das gewünschte Racemat enthält, in üblicher Weise auf.
Das mit einer Ausbeute von 70% erhaltene Racemat kann mit Hilfe von Weinsäure in
die optischen Antipoden gespalten werden. Beispiel 3
Man löst 5g L-1-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin
in 17m1 Methanol und gibt der Lösung 2.5g Kobalt-Kupfer-Katalysator mit einem
Kupfergehalt von 32 Gewichtsprozent, bezogen auf das Kobalt, zu. Das Gemisch
wird während 16 Stunden bei 106' in einer Wasserstoffatmosphäre unter
einem Druck von 40 Atmosphären geschüttelt. Das Racemisierungsgemisch wird filtriert,
das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Petroläther und Wasser verteilt.
Durch Eindampfen der Petrolätherfraktion erhält man das gewünschte Racemal in einer
Ausbeute von 74%. Beispiel 4 Man löst 75g L-1-(p-Methoxybenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-oetahydroisochinolin
in 150m1 Methanol und gibt der erhaltenen Lösung 30 g eines nach der im Beispiell
beschriebenen Verfahrensweise hergestellten wasserfeuchten Katalysators mit einem
Kupfergehalt von 32#/o, bezogen auf das Gewicht des Raney-Kobalts, zu. Das Gemisch
wird hierauf während 31/2 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre bei
135 bis 138' und unter einem Druck von 30 Atmosphären geschüttelt.
Hierauf wird das Racemisierungsgemisch filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels,
Verteilung des Abdampfrückstandes zwischen Petroläther und Wasser und Eindampfen
der Petrolätherfraktion erhält man das gewünschte Racemat in einer Ausbeute von
83,811/o.