DE1188605B

DE1188605B - Verfahren zur Herstellung von Pyrido-[2, 3-e] [1, 2, 4]-triazin-1-oxyden

Info

Publication number: DE1188605B
Application number: DEA42286A
Authority: DE
Inventors: John Anthony Carbon
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1962-02-08
Filing date: 1963-02-08
Publication date: 1965-03-11
Also published as: GB1023218A; US3137693A; FR2498M

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrido-[2,3-e] [ 1,2,4j-triazin-l-oxyden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrido[2,3-e][1,2,4]-triazin-l-oxyden der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ri eine Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkylamino- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl- bzw. Alkylengruppe, eine Hydrazino-, Piperidino-, Morpholino-, Cyclohexylamino-, Phenyläthylamino- oder Mercaptogruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HRi', worin Ri' eine Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkylamino- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl- bzw. Alkylengruppe, eine Hydrazino-, Piperidino-, Morpholino-, Cyclohexylamino- oder Phenyläthylaminogruppe bedeutet, bzw. mit Thioharnstoff umsetzt.
Erfolgt die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HRi', so wird nach Beendigung der Reaktion das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, das Produkt mit Chloroform extrahiert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel. z. B. Äthanol, oder einem Gemisch aus Äthanol und Wasser gereinigt.
Erfolgt die Umsetzung mit Thioharnstof, so wird eine alkoholische Lösung von Thioharnstoff mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II unter Rückfluß gekocht, das entstandene feste Produkt abgetrennt und durch Lösen in wäßrigem Alkali und Wiederausfällen mit Essigsäure gereinigt. Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel 11 wurden hergestellt, indem man 2 Teile Guanidin und 1 Teil einer Verbindung der allgemeinen Formel in einem Lösungsmittel, z. B. tert.Butylalkohol, unter Rückfluß kochte, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel entstand, die auf einem Wasserbad mit Wasser in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Kaliumcarbonat, 1188605 erhitzt wurde, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel entstand, die man hierauf bei etwa 20°C mit Natriumnitrit in einem sauren wäßrigen Medium zur Reaktion brachte, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel erhielt. Diese wurde mit überschüssigem Phosphoroxychlorid unter Rückfluß gekocht, nach Beendigung der Reaktion das überschüssige Phosphoroxychlorid entfernt, der Rückstand in Eiswasser gegossen, das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert, das Chloroform abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind kristalline feste Körper, die als psychotrope und antibakterielle Wirkstoffe wertvoll sind. Die bakterizide Aktivität von erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurde mit der bakteriziden Aktivität des bekannten 3,4-Dimethyl-5-(4'-aminophenyl)-sulfonamido-isoxazols der Formel verglichen. Die In-vitro-Untersuchungen wurden durchgeführt, indem man im Mueller-Hinton-Medium des Baltimore Biological Laboratory, welches zusätzlich noch 0,50% Agar enthielt, jede der zu prüfenden Verbindungen getrennt dispergierte und bakteriologische Kulturmedien mit verschiedenen Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen herstellte. Die geschmolzenen Kulturmedien wurden hierauf in Petrischalen gegossen und in jeder der Petrischalen die Agaroberfläche nach dem Erstarren mit einem der in nachstehender Tabelle angeführten Testorganismen geimpft. Das Impfen erfolgte mit einer halbautomatischen Stempelvorrichtung, mit welcher man einen Tropfen einer im Verhältnis 1 : 100 verdünnten 24 Stunden alten Nährbrühenkultur der einzelnen Testorganismen auf die Agaroberflächen aufbrachte. Nach 24stündigem Inkubieren bei 30°C wurden die Agaroberflächen in den einzelnen Petrischalen auf das Wachstum der betreffenden Testorganismen geprüft. Die so bestimmten geringsten Hemmkonzentrationen (die Mindestkonzentrationen der zu prüfenden Verbindungen, die das Wachstum der einzelnen Testorganismen hemmten) sind in nachstehender Tabelle aufgeführt.

LDSo in mg/kg Geringste Hemmkonzentration in ppm

Verwendete Verbindung bei Staphylo- Pseudo-Saimonella Proteus Proteus Escheri-

oral Mäusen intraperi- coccus monas typhi- wlgaris mirabilis chia coli

toneal aureus aerugmosa m@rlum

Vergleichssubstanz ................ 400 400 800 800 800 800 800 800

Verfahrensprodukte

3-Hydrazino .................... 400 400 6,2 100 50 100 50 100

3-Methoxy .................... 400 200 6,2 100 50 25 25 50

3-Mercapto ..................... 200 200 50 100 100 100 100 100

3-Piperidino-7-methyl ............ 150 100 25 100 100 100 100 100

3-Hydrazino-7-methyl............ 150 100 25 100 100 100 100 100

Aus der Tabelle erkennt man, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen etwa 8mal wirksamer als die bekannte Vergleichssubstanz waren. Da die Toxizitäten der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zur Toxizität der Vergleichssubstanz, wie aus der Tabelle ersichtlich ist, im Verhältnis von 1 : 1 bis höchstens 4 : 1 stehen, ergibt sich für die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ein wesentlich günstigeres Verhältnis der wirksamen Dosis zur toxischen Dosis.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch nachstehende Beispiele erläutert.
Beispiel 1 0,1 Mol 3-Chlorpyrido[2,3-e][1,2,4]-triazin-l-oxyd (F. 139 bis 140°C) wurde in 300m1 Chloroform gelöst und auf O' C abgekühlt. Hierauf wurde portionsweise bei einer Temperatur von unter 10°C eine Lösung von 0,21 Mol Diäthylamin in 120 ml Chloroform zugegeben. Nach 1stündigem Stehen bei 5°C wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, das entstandene feste Produkt mit Chloroform extrahiert und das Chloroform abgedampft. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt, wobei 3-Diäthylaminopyrido [2,3-e]-[1,2,4]-triazin-1-oxyd, F. 124 bis 125°C, erhalten wurde; Ausbeute: 88%.

Beispiel 2 Die Reaktion von 3-Chlorpyrido[2,3-e][1,2,4]-triazin-l-oxyd mit Piperidin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ergab 3-Piperidinopyrido[2,3-e][1,2,4]-triazin-l-oxyd; F. 116 bis 117°C; Ausbeute: 650%. Beispiel 3 Der Ersatz des Diäthylamins im Beispiel 1 durch Morpholin ergab 3-Morpholinopyrido[2,3-e][1,2,4]-triazin-l-oxyd; F. 169 bis 170°C; Ausbeute: 860%. Beispiel 4 Ersetzte man das Diäthylamin im Beispiel 1 durch Cyclohexylamin, so erhielt man 3-Cyclohexylaminpyrido[2,3-e][1,2,4]-triazin-1-oxyd; F. 190 bis 191 °C; Ausbeute: 590%. Beispiel 5

Der Ersatz von Diäthylamin im Beispiel 1 durch

Phenyläthylamin ergab 3-Phenyläthylaminopyrido-

[2,3-e][1,2,4]-triazin-l-oxyd; F. 174 bis 175°C; Aus-

beute: 83%.

Beispiel 6

Die Reaktion von n-Butylamin mit 3-Chlorpyrido-

[2,3-e][1,2,4]-triazin-l-oxyd in der im Beispiel 1 be-

schriebenen Weise führte zu 3 n-Butylaminopyrido-

[2,3-e][1,2,4]-triazin-l-oxyd; F. 174 bis 175°C; Aus-

beute: 91010.

Beispiel 7 Ersetzte man das Diäthylamin im Beispiel 1 durch Dimethylaminopropylamin, so erhielt man leicht das 3-(Dimethylaminopropylamino)-pyrido[2,3-e][1,2,4] -triazin-l-oxyd; F. 250 bis 251°C (Zersetzung); Ausbeute: 99%. Beispiel 8

Die Reaktion von Hydrazin mit 3-Chlorpyrido-

[2,3-e][1.2,4]-triazin-l-oxyd nach der Arbeitsweise

von Beispiel 1 ergab 3-Hydrazinopyrido[2,3-e][1,2,4]-

triazin-l-oxyd; F. 252 bis 253°C (Zersetzung); Aus-

beute: 77%.

Beispiel 9

Die Reaktion von Natriummethylat bzw. Natrium-

n - butylat mit 3 - Chlorpyrido[2,3 - e][1,2,4] - triazin-

1-oxyd nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 ergab

3 - Methoxypyrido[2,3 - e][1,2,4] - triazin - 1 - oxyd,

F. 149°C (Zersetzung), Ausbeute: 69%, bzw. 3-n-But-

oxypyrido[2,3 - e][1,2,4] - triazin - 1 - oxyd; F. 99 bis

100°C; Ausbeute: 170%.

Beispiel 10

Eine Lösung von 6 g (0,08 Mol) Thioharnstoff

und 6 g (0.03 Mol) 3-Chlorpyrido[2,3-e][1,2,4]-triazin-

1-oxyd in 100 ml Äthanol wurde 1 Stunde unter

RückfluB gekocht und hierauf das Reaktionsgemisch

abgekühlt. wobei 3-Mercaptopyrido[2,3-e][1,2,4]-tri-

azin-l-oxyd ausfiel, das durch Lösen in wäBrigem

Alkali und Wiederausfällen mit Essigsäure gereinigt

wurde; F. 197 bis 198°C (Zersetzung); Ausbeute:

700/0.

Beispiel 11

Die Reaktion von 3-Chlor-7-methylpyrido[2,3-e]-

[1,2,4]-triazin-1-oxyd (F. 182 bis 183 °C) mit Diäthyl-

amin, Piperidin, Morpholin, Cyclohexylamin oder

Hydrazin nach Beispiel 1 ergab

3 - Diäthylamino- 7- methylpyrido [2,3 -e] [1,2,4]-

triazin-l-oxyd, F. 102 bis 103°C; Ausbeute:

93%;

3-Piperidino-7-methylpyrido[2,3-e][1,2,4]-triazin-

1-oxyd, F. 137 bis 138°C; Ausbeute: 88%;

3-Morpholino-7-methylpyrido[2,3-e][1,2,4]-tri-

azin-l-oxyd, F.242 bis 243°C; Ausbeute:

960%;

3-Cyclohexylamino-7-methylpyrido[2,3-e][1,2,4]-

triazin-l-oxyd, F.219 bis 220°C; Ausbeute:

49%;

3 - Hydrazino - 7 - methylpyrido [2,3 - e] [1,2,4] - tri-

azin-l-oxyd, F.245 bis 246°C (Zersetzung);

Ausbeute: 82%.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Pyrido[2,3-e]-[1,2,4]-triazin-l-oxyden der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ri eine Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkylamino- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl- bzw. Alkylengruppe, eine Hydrazino-, Piperidino-, Morpholino-, Cyclohexylamino-, Phenyläthylamino- oder Mercaptogruppe bedeutet, d a d u r c h gekennzeichnet, daB man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HR,', worin R1' eine Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkylamino- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl- bzw. Alkylengruppe, eine Hydrazino-, Piperidino-, Morpholino-, Cyclohexylamino- oder Phenyläthylaminogruppe bedeutet, bzw. mit Thioharnstoff umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: The chemistry of heterocyclic compounds, Bd. 10, The 1,2,3- and 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines [1956], S. 107.