DE1185196B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkoxyanilinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkoxyanilinderivaten

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DE1185196B
DE1185196B DEST15193A DEST015193A DE1185196B DE 1185196 B DE1185196 B DE 1185196B DE ST15193 A DEST15193 A DE ST15193A DE ST015193 A DEST015193 A DE ST015193A DE 1185196 B DE1185196 B DE 1185196B
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Raymond Otto Clinton
Donald Frederick Page
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Sterling Drug Inc
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Description

Ii INDESR E PU BLI K DEUTSCHLAND
DElTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. KL: C 07 c
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
Deutsche Kl.: 12 q-32/10
Stl5193IVb/12q
29. Mai 1959
W.Januar 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen anästhesierend wirkenden Aminoalkoxyanilinderivaten der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von neuen
Aminoalkoxyanilinderivaten
NHY
R —O—j- f-Halogen
"O —X —NB
und deren Säureadditionssalzen, in der Halogen besonders Brom oder Chlor, R einen niedermolekularen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, X einen niedermolekularen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, dessen beide freie Valenzen sich an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden, Y Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und NB einen niedermolekularen Dialkylaminorest oder einen gegebenenfalls durch niedermolekulares Alkyl substituierten Piperidyl-1- oder Pyrrolidyl-1-rest bedeutet.
Die neuen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze zeigen eine hohe lokalanästhetische Wirksamkeit und führen nur in geringem Maß zu Irritationen. Im allgemeinen läuft die akute Toxizität der neuen Verbindungen ihrer Aktivität parallel.
Lokalanästhetisch wirksamen Anilinderivaten, wie 5-Chlor-2-(2-diäthylaminoäthoxy)-anilin und 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-3-methoxyanilin gegenüber zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine wesentlich erhöhte Aktivität bei wesentlich geringerer Irritationswirkung.
Den ferner aus den britischen Patentschriften 765849 und 765850, der USA.-PatenLschrift 2766238, aus H. P. Kaufmann. »Arzneimittel-Synthese«, 1953, S. 135. und Bull. Soc. ehem. France, Bd. 1956, S. 106 bis 108, und Bd. 1958, S. 645 bis 647, bekannten Aryl - dialkylaminoalkyläthern gegenüber haben die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen einen wesentlich günstigeren therapeutischen Quotienten.
Von den neuen Verbindungen treten die 3-Halogen-4-tert.-aminoalkoxy-5-alkoxy-aniline hinsichtlich ihrer Eigenschaften besonders hervor. Die freien Basen entsprechen der Formel
Anmelder:
Sterling Drug Inc., New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Raymond Otto Clinton, East Greenbush, N. Y.; Donald Frederick Page, Rensselaer, N. Y.
(V. St. A.)
O — X — NB
in der R. X, Y und NB die vorstehend angegebene Bedeutung haben und der Halogenrest ein Bromoder Chloratom ist.
In der vorstehend wiedergegebenen Formel II hat die niedermolekulare Alkylenrest X 2 bis 4 Kohlenstoffatome, wobei die zwei freien Bindungen des Restes sich an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden; bevorzugte Reste sind
— CH2CH2 —, -CH2CH2CH2-,
-CH2CH(CH3), -CH2CH2CH2-CH2-
oder
-CH2-CH(CH3)CH2-.
Der in der oben wiedergegebenen Formel als NB bezeichnete niedermolekulare tertiäre Aminorest umfaßt durch niedermolekulare Alkylreste disubstituierte Aminoreste. bei denen die niedermolekularen Alkyl-
409 768;389
reste gleich oder verschieden sind und jeder Alkylrest vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, beispielsweise Reste wie den Dimethylamino-, Diäthylamino-. N-Äthyl-N-methylamino-, Diisopropylamino-N-Äthyl-N-n-propylamino-, Di-n-butylamino- und Di-n-hexylaminorest. Der Rest NB kann weiterhin ein 5- oder 6gliedriger gesättigter Ring mit Stickstoff als Heteroatom wie die Reste Piperidyl-1, durch niedermolekulare Alkylreste substituiertes Piperidyl-k wie 2-Methylpiperidyl-l. 3-Äthylpiperidyl-l, 4-Methylpiperidyl-I. 2,6-Dimethylpiperidyl-l, Pyrrolidyl-1, durch niedermolekulare Alkylreste substituiertes Pyrrolidyl-1. wie 2-Methylpyrrolidyl-l oder 2.5-Dimethylpyrrolidyl-1 sein. R kann beispielsweise ein Methyl-. Äthyl-, n-Propyk Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Butyl-2, n-Amyl-, Isoamyl-, AmyI-2, n-Hexyl-, n-Heptyl- oder n-Octylrest sein.
Die neuen Verbindungen werden nach dem durch das im folgenden Formelschema wiedergegebenen Verfahren hergestellt, wobei Halogen, X, NB und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Hai Chlor. Brom oder Jod bedeutet:
R —O-i- I—Halogen + Hai—-X — NB —* R-O
W IV
OH
III
NH2
R-O
Halogen
Ο —X-NB
Die Herstellung der Ausgangsstoffe, für die ein Schutz nicht beansprucht wird, erfolgt durch Umsetzung von einem Halogen-alkoxy-nitrophenol (III) mit einem tertiären Aminoalkylhalogenid (IV) zu einem Halogen - tert. - aminoalkoxy - alkoxy - nitrobenzol (V). das dann nach dem Verfahren der r.rtindung zum entsprechenden trisubstituierten Anilin (I) reduziert wird.
Das Vorfahren nach der Erfindung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die Reduktion durch kalalytische Hydrierung ist weniger geeignet, wenn der Halogensubstituent Brom oder Jod ist. Geeignete andere Reduktionsmittel sind beispielsweise Liscn und Salzsäure, EisendI)-sulfat und Ammoniak. Zinn und Salzsäure oder Natriumhydrogensulfit. Vorzugsweise werden Eisen und Salzsäure verwendet. Zur katalytischen Hydrierung verwendet man beispielsweise Raney-Nickel. Platin, Palladium oder andere zur katalylischen Hydrierung von Nitrogruppen zu Aminogruppen als geeignet bekannte Katalysatoren.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe kann auch schrittweise durchgeführt werden, indem man zunächst ein Halogen-nilro-alkoxyphenol (III) in an sich bekannter Weise zur entsprechenden Halogenalkoxyverbindung verethert und diese dann mit einem sekundären Amin der Formel HNB umsetzt. Man behandelt hierzu beispielsweise 2-ChIor-4-nitro-6-n-propoxy-kaliumphenolat mit 3-Chlorpropylp-toluolsulfonat und setzt das erhaltene 3-Chlor-4-O-chlorpropoxy)-5-n-propoxynitrobenzol z. B. mit Diiaeihylamin oder Piperidin zu 3-Chlor-4-(3-dimethylaminopropoxy) - 5 - η - propoxyanilin oder 3-Chlor-4-[3-(piperidyl-1 )-propoxy]-5-n-propoxyanilin um.
Die Halogen-alkoxy-nitrophenole (III) sind bekannte Verbindungen. Es sind verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt.
Zu den neuen, erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen zählen auch die am Stickstoff in bekannter Weise durch einen niedermolekularen aliphatischen Acylrest substituierten, der Formel I, vorzugsweise der Formel II entsprechenden Verbindungen und deren Säureadditionssalze. Diese am Stickstoff aeylierten Derivate besitzen ebenfalls lokalanästhetische Wirksamkeit.
Die neuen Verbindungen sind sowohl als freie Basen als auch in Form der Säureadditionssalze anwendbar. Die zur Herstellung der Säureadditionssalze zu verwendenden Säuren sind solche, die mit den freien Basen Salze ergeben, deren Anionen relativ unschädlich für den tierischen Organismus in therapeutischen Mengen der Salze sind, so daß die der freien Base innewohnenden günstigen, physiologischen Eigenschaften nicht durch die Nebenwirkungen der Anionen hinfällig werden; mit anderen Worten, die Anionen sollen nicht wesentlich die den Kationen zukommenden pharmacodynamischen Eigenschaften nachteilig beeinflussen. Als günstig haben sich die Hydrochloride erwiesen. Es können jedoch auch andere geeignete Säureadditionssalze, wie das Hydrobromid. das Hydrojodid. das Nitrat, das Phosphat oder saure Phosphat, das Sulfat oder saure Sulfat, das Acetat, das Citrat oder saure Citrat, das Tartrat oder saure Tartrat, das Lactat. das Chinat, das Methansulfonat oder das Äthansulfonat verwendet werden.
Die chemische Struktur der neuen Verbindungen ist durch ihre Synthese gesichert und durch die Übereinstimmung der berechneten und gefundenen
Werte bei der Elementaranalyse der Beispiele erhärtet.
Herstellung von als Ausgangsstoffe dienenden
Halogen-alkoxy-tert.-amino-alkoxy-nitrobenzolen
Zu einer Lösung von Natriumäthylat, hergestellt durch Umsetzung von 0,5 g Natrium mit 20 ml absolutem Äthanol, Zufügen von 50 ml Toluol und Entfernung des überschüssigen Äthanols durch Destillation, gab man 6,1 g 2-Brom-4-nitro-6-n-propoxyphenol zur Umwandlung in das Natriumsalz. Eine Lösung von 2,98 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid in 50 ml Toluol wurde zugefügt und die Reaktionsmischung ungefähr 87 Stunden unter wasserfreien Bedingungen unter Rückfluß gerührt. Das Natriumchlorid wurde abfiltriert, das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt, der ölige Rückstand, der aus 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-propoxynitrobenzol in Form der freien Base bestand, wurde in Äther aufgenommen und mit überschüssigem, ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man eine hellbräunliche, feste Masse erhielt. Diese wurde in Wasser gelöst und mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung behandelt. Das sich abscheidende, ölige Produkt wurde in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit überschüssigem, ätherischem Chlorwasserstoff zur Herstellung des festen Hydrochlorids behandelt. Das Salz wurde dreimal aus Äthanol—Äther umkristallisiert. Man erhielt das gereinigte 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-propoxynitrobenzol als Hydrochlorid. F. 148,6 bis 151,2°C (korrigiert).
Analyse: Ci5H23BrN2O4 ■ HCl.
Berechnet .... Cl" 8,61, N 6,80%;
gefunden .... CI 8,61, N 6,63%.
In analoger Weise lassen sich folgende weitere Ausgangsstoffe herstellen:
3-Brom-4-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-n-propoxynitrobenzol aus 2-Brom-4-nitro-6-n-propoxyphenol und 2-Dimethylaminoäthylchlorid, 3-Chlor-4-(2-diäthylaminoäthoxy) - 5 - η - propoxynitrobenzol aus 2-Chlor-4-nitro-6-n-propoxyphenol und 2-Diäthylaminoäthylbromid, 3 - Brom -4- (2- di -n -butylaminoäthoxy)-5-n-propoxynitrobenzol aus 2-Brom-4-nitro-6-n-propoxyphenol und 2-Di-n-butylaminoäthyljodid, 3-Brom-4-(4- diäthylaminobutoxy) - 5 - η - propoxynitiobenzol aus 2-Brom-4-nitro-6-n-propoxyphenol und4-Diäthylaminobutylchlorid;3-Brom-4-[2-(N-methyl - N - äthyl)aminoäthoxy] - 5 -n - propoxynitrobenzol aus 2-Brom-4-nitro-6-n-propoxyphenol und 2-(N-Methyl - N - äthyl) -aminoäthylchlorid, 3 - Brom - 4 - (3 - diäthylaminoprop-2-oxy)-5-n-propoxynitrobenzol aus 2-Brom-4-nitro-6-n-propoxyphenol und 3-Diäthylaminopropyl-2-chlorid, 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-octoxynitrobenzol aus 2-Brom-4-nitro-6-n-octoxyphenol und 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 2 - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - 4 - isopropoxy- 5 - bromnitrobenzol aus 2-Nitro-4-brom-5-isopropoxyphenol und 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 2-(2-Diäthylaminoäthoxy)-3-brom-5-n-butoxynitrobenzol aus 2-Brom-4-n-butoxy-6-nitrophenol und 2-Diäthylaminoäthylchlorid. 2 - Brom - 4 - η - propoxy - 5 - [3 - (piperidyl -I)-propoxy]-nitrobenzolaus2-n-Propoxy-4-brom-5-nitrophenol und 3-(Piperidyl-l)-propylchlorid, 2-Äthoxy-4-[2-(3-äthyIpiperidyl-l)-äthoxy]-5-chlornitrobenzol aus 2-Chlor-4-nitro-5-äthoxyphenol und 2-(3-Äthylpiperidyl - 1) - äthylchlorid, 2 - Chlor - 4 -methoxy-6-[3-(pyrrolidyl-l)-propyl]-nitrobenzol aus 2-Nitro-3-chlor-5-methoxyphenol und 3-(Pyrrolidyl-l)-propylchlorid, 2 - [2 - (2,5 - Dimethylpyrrolidyl -I)- äthoxy]-4-methoxy-5-bromnitrobenzol aus 2-Nitro-4-brom-5-methoxyphenol und 2r(2,5-Dimethylpyrrolidyl-l)-äthylchlorid, 3 - Jod - 4 - (2 - diäthylaminoäthoxy)-5-n-propoxynitrobenzol aus 2-Jod-4-nitro-6-n-propoxyphenol und 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 3-Fluor-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-methoxynitrobenzol aus ίο 2-Fluor-4-nitro-6-methoxyphenol und 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 3 - Brom - 4 - (2 - diäthylaminoäthoxy)-5-methoxynitrobenzol aus 2-Brom-4-nitro-6-methoxyphenol und 2-Diäthylaminoäthylchlorid. Hydrochlorid: F. 170,4 bis 172,6°C (korrigiert).
Analyse: Ci3Hi9BrN2O4 · HCl
Berechnet Cl- 9,24, NTi 3,65%;
gefunden Cl~ 9,17, NTi 3,63%.
Ντϊ bedeutet Nitro-Stickstoff, bestimmt durch Titration mit einer Titanchloridlösung in Eisessig.
3 - Brom - 4- [3 - (piperidyl -1) -propoxy] - 5 -methoxy-
nitrobenzol aus 2-Brom-4-nitro-6-methoxyphenol und 3 - ( Piperidyl -I)- propylchlorid, 2 - (2 - Diäthylaminoäthoxy)-3-methoxy-5-bromnitrobenzol aus 2-Methoxy-4-brom-6-nitrophenol (J. Chem. Soc, Bd. 93, 1908, S. 791) und 2 - Diäthylaminoäthylbromid, 2-Brom-3-(2-diäthylaminoäthoxy)-4-methoxynitrobenzol aus 2 - Brom - 3 - nitro - 6 - methoxyphenol
(J. Chem. Soc, Bd. 111 1916, S. 917) und 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 2-Brom-4-methoxy-5-(2-diäthylaminoäthoxy)-nitrobenzol aus 2-Methoxy-4-brom-5-nitrophenol (J. Org. Chem., Bd. 2, 1937, S. 346) und 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 2-[2-(Pyrrolidyl-l)-äthoxy]-3-chlor-6-methoxynitrobenzol aus 2-Nitro-3-methoxy-6-chlorphenol (J. Chem. Soc. Bd. 81, 1902, S. 999) und 2 - Pyrrolidyl - 1) - äthylchlorid, 2-Methoxy-4-chlor-6-(2-diäthyIaminoäthoxy)-nitrobenzol aus 2 - Nitro - 3 - methoxy - 5 - chlorphenol
(J. Chem. Soc, Bd. 1934, S. 1433) und 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 2-Chlor-4-methoxy-6-(2-diäthylaminoäthoxy)-nitrobenzoi aus 2-Nitro-3-chlor-5-methoxyphenol (J. Chem. Soc, Bd. 1928, S. 329) und 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 2-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4-methoxy-5-bromnitrobenzol aus 2-Nitro-4-brom-5-methoxyphenol (J. Chem. Soc, Bd. 1935. S. 946) und 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 2-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4-methoxy-5-chlornitrobenzol aus 2-Nitro-4-chlor-5-methoxyphenol (B e i 1 s t e i η , 6, S. 404)
so und 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 2-Methoxy-4-brom-5-(2-diäthylaminoäthoxy)-nitrobenzol aus 2-Brom-4-methoxy-5-nitrophenol und 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 2-(2-DiäthyIaminoäthoxy)-4-methoxy-5-jodnitrobenzol aus 2-Nitro-4-jod-5-methoxyphenol (J.
Chem. Soc, Bd. 87.1905.S. 1201) und 2-Diäthylaminoäthylchlorid und 2-(2-Diäthylaminoäthoxy)-3-jod-6-methoxynitrobenzol aus 2-Nitro-3-methoxy-6-jodphenol (J. Chem. Soc. Bd. 91. 1907. S. 1484) und 2-Diäthylaminoäthylchlorid.
Diese basischen Äther können als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, vorzugsweise als Hydrochloride, isoliert werden.
Beispiel 1
3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-propoxyanilin
Eine 4,1 g 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-npropoxynitrobenzol-Hydrochlorid, 35 ml Äthanol
und 35 ml Wasser enthaltende Lösung wurde langsam unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zu einer unter Rückfluß befindlichen Mischung von 3,3 g Eisenpulver, 0,3 ml konzentrierter Salzsäure, 50 ml Äthanol und 50 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß und Rühren weitere 2 Stunden erhitzt. Dann wurde sie mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, die sich abtrennende feste Masse filtriert und der Filterkuchen gut mit heißem Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand im Wasser gelöst und die erhaltene wäßrige Lösung mit Kaliumhydroxyd zur Freisetzung von 3-Brom-4 - (2 - diäthylaminoäthoxy) - 5 - η - propoxyanilin stark basisch gemacht, das in Äther aufgenommen wurde. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. Ein geringer Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff wurde zum Ätherfiltrat zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde aus Äthanol—Äther umkristallisiert und ergab in feinen Nadeln 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-propoxyanilin in Form des Dihydrochlorids, F. 146,4°C bis unbestimmt (korrigiert).
Analyse: Ci5H25BrN2O2 · 2 HCI.
Berechnet .... Cl- 16,96, C 43,08, H 6,51%;
gefunden .... Cl- 16,91, C 42,92, H 6,27%.
Die pharmakologische Prüfung von 3-Brom-
4 - (2 - diäthylaminoäthoxy) - 5 - η - propoxyanilin - Dihydrochlorid, gegeben als wäßrige Lösung intradermal bei Meerschweinchen nach der Methode von B u 1 b r i η g und W a j d a (J. Pharmacol. & Exptl. Therap., Bd. 85, 1945, S. 78), zeigte, daß die Verbindung (als freie Base) annähernd 15mal wirksamer als Lokalanästhetikum ist als 4-Aminobenzolsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-Hydrochlorid. Bei Verwendung des Trypan-Blau-Irritationsversuches nach Hoppe et al. (J. Am. Pharm. Assoc, Bd. 39, 1950, S. 147), abgeändert nach Lu du en a und Hoppe (J. Pharm. & Exptl. Therap., Bd. 104, 1952, S. 40), zeigte sich, daß die Verbindung nur ungefähr viermal stärker reizstillend ist als 4-Aminobenzoesäure - (2 - diäthylaminoäthyl) - ester - Hydrochlorid.
Nach der im vorstehenden wiedergegebenen Verfahrensweise können ebenfalls hergestellt werden: 3-Brom-4-(2- dimethylaminoäthoxy) - 5 - η - propoxyanilin, 3-ChIor-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-propoxyanilin, 3 - Brom -4-(2-di-n- butylaminoäthoxy)-
5 - η - propoxyanilin, 3 - Brom - 4 - (4 - diäthylaminobutoxy)-5~n-propoxyanilin, 3-Brom-4-[2-(N-methyl-N~äthyl)aminoäthoxy]-5-n-propoxyanilin, 3-Brom-4- (3 -diäthylaminoprop -2- oxy) - 5 - η -propoxyanilin, 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-octoxyanilin, 2 - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - 4 - isopropoxy - 5 - bromanilin, 2-(2-Diäthylaminoäthoxy)-3-brom-5-n-butoxyanilin, 2 - Brom - 4 - η - propoxy - 5 - [3 - (piperidyl -1 )-propoxy]-anilin, 2-Äthoxy-4- [2-(3-äthylpiperidyl-1 )-äthoxy]-5-chloranilin, 2-ChIor-4-methoxy-6-[3-(pyrrolidyl - 1) - propyl] - anilin, 2 - [2 - (2,5 - Dimethylpyrrolidyl - 1) - äthoxy] - 4 - methoxy - 5 - bromanilin, 3-Jod-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-propoxyaniIin und 3-Fluor-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-methoxyanilin. Die basischen Äther können entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, vorzugsweise als Hydrochloride, isoliert werden.
Beispiel 2
3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-methoxyanilin
Nach der im Beispiel 1 gegebenen Verfahrensweise wurden 23,0 g 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-methoxynitrobenzol-Hydrochlorid, 420 ml einer Mischung aus gleichen Teilen Äthanol und Wasser, 19,9 g Eisenpulver und J,5 ml Salzsäure in 600 ml einer Äthanol-Wasser-Mischung (1:1) behandelt.
Man erhielt 23,3 g 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-methoxyanilin in Form des Dihydrochlorids, F. 175 bis 1800C. Da in einem früheren Versuch festgestellt worden war, daß dieses Dihydrochlorid Teile eines Äquivalents Chlorwasserstoff beim Trocknen verliert, wurde es in der folgenden Weise in das Monohydrochlorid umgewandelt: Zunächst wurde mehr als die Hälfte des Dihydrochlorids durch Behandeln der wäßrigen Lösung mit Alkali und Extraktion des basischen Äthers mit Äther oder Äthylacetat in die freie Base umgewandelt. Darauf wurde das restliche Dihydrochlorid in absoluter Äthanollösung zugefügt. Das ausgefallene Monosalz wurde gesammelt und aus Äthanol—Äther umkristallisiert. Man erhielt 15,4 g 3-Brom-4-(2-diäthyIaminoäthoxy)-5-methoxyanilin-Hydrochlorid, F. 220,8 bis 224,6°C (korrigiert).
Analyse: Ci3H2IBrN22O ■ HCl
Berechnet .... C 44,14, H 6,27, Cl- 10,02%;
gefunden .... C 44,24, H 6,36, Cl" 10,02%.
Die pharmakologische Prüfung von 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-methoxyaniIin-Hydro- chlorid nach den im Beispiel 1 beschriebenen Methoden zeigte, daß diese Verbindung (bezogen auf die Base) annähernd dreimal wirksamer als Lokalanästhetikum ist als 4-Aminobenzoesäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-Hydrochlorid und dabei nur ungefähr 1 V2IiIaI so stark zu Irritationen führt.
Entsprechend können folgende Methoxyaniline hergestellt werden:
3-Brom-4-[3-(piperidyl-l)-propoxy]-5-methoxyaniIin, 2-(2-Diäthylaminoäthoxy)-3-methoxy-5-bromanilin, 2-Brom-3-(2-diäthylaminoäthoxy)-4-methoxyaniIin, 2-Brom-4-methoxy-5-(2-diäthylaminoäthoxy)anilin, 2-[2-(Pyrrolidyl-l)-äthoxy]-3-chlor-6-methoxyaniIin, 2-Methoxy-4-chlor-6-(2-diäthylaminoäthoxy)anilin, 2~Chlor-4-methoxy-6-(2-diäthylaminoäthoxy)anilin, 2-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4-methoxy-5-bromanilin, 2-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4-methoxy-5-chloranilin, 2-Methoxy-4-brom-5-(2-diäthyIaminoäthoxy)aniIin.
2 - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - 4- methoxy - 5 - jodanilin und 2 - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - 3 - jod - 6 - methoxyanilin. Diese basischen Äther können entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, vorzugsweise als Monohydrochlorid, isoliert werden.
Beispiel 3
3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-äthoxyaniIin
Die Verbindung wurde hergestellt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise aus 23,9 g
3 - Brom - 4 - (2 - diäthylaminoäthoxy) - 5 - äthoxynitrobenzol-Hydrochlorid (erhalten aus 2-Brom-4-nitro-6-äthoxy-natriumphenolat und 2-Diäthylaminoäthylchlorid, Hydrochlorid, F. 167,0 bis 168,2° C [korrigiert]).
420 ml einer gleiche Teile Äthanol und Wasser enthaltenden Mischung, 19,9 g Eisenpulver und
1,5 ml Salzsäure in 600 ml einer Äthanol-Wasser-Mischung (1:1). Man erhielt so 22,3 g 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-äthoxyanilin in Form des Dihydrochlorids. F. 148 bis 168°C. Das Dihydrochlorid wurde in 16.0 g des entsprechenden Monohydrochlorids vom F. 169,0 bis 173,40C (korrigiert) umgewandelt.
Analyse: CnH23BrN2O2-HCl.
Berechnet .... C 45,73, H 6,58, Cl- 9,640Z0; gefunden .... C 45,43, H 6,58, Cl- 9,78%.
Die pharmakologische Prüfung von 3-Brom-4 - (2 - diäthylaminoäthoxy) - 5 - äthoxyanilin - Dihydrochlorid nach den im Beispiel 1 angegebenen Methoden ergab, daß diese Verbindung (bezogen auf die Base) annähernd sechsmal wirksamer als Lokalanästhetikum als 4-Aminobenzolsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-Hydrochlorid ist und ungefähr viermal reizbildender wirkt.
Zu der entsprechenden N-Acetylverbindung gelangte man wie folgt:
Eine Mischung aus 3,7 g 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy) - 5 - äthoxyanilin - Monohydrochlorid, 80 ml Pyridin und 4,17 ml Essigsäureanhydrid wurde ungefähr 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Ungefähr die Hälfte des Lösungsmittels wurde durch Destillation im Vakuum entfernt, Äther zugefügt und der sich abtrennende Niederschlag gesammelt. Die Umkristallisation des Materials aus Äthanol— Äther ergab 3,7 g 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-äthoxyacetanilid-Monohydrochlorid, F. 161,7 bis 164,00C (korrigiert).
Analyse: Ci6H25BrN2O3 · HCl.
Berechnet .... C 46,90, H 6,40, Cl ~ 8,65%;
gefunden .... C 46,61, H 6,33, Q- 8,37%.
Beispiel 4
35
3 - Brom - 4 - (2 - diäthylaminoäthoxy) - 5 - äthoxyacetanilid als freie Base wurde erhalten durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser, Versetzen der wäßrigen Lösung mit Natriumhydroxydlösung, Extrahieren der freigesetzten Base mit Benzol und Entfernung des Benzols im Vakuum. Andererseits kann der basische Äther auch unmittelbar durch Acetylierung von 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-äthoxy-anilin als freie Base unter Verwendung der im vorstehenden zur Acetylierung des Monohydrochlorids angegebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
Die pharmakologische Prüfung von 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-äthoxyacetanilid-Hydrochlorid nach den im Beispiel 1 wiedergegebenen Methoden zeigte, daß die Verbindung (bezogen auf die freie Base) annähernd halb so wirksam als Lokalanästhetikum wie 4-Aminobenzoesäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-Hydrochlorid ist.
Nach der im vorstehenden wiedergegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid, n-Hexansäurechlorid oder Ameisensäure als Acylierungsmittel statt Essigsäureanhydrid, werden die folgenden Verbindungen erhalten: 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-äthoxy-N-(n-propanoyl)- anilin, 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-äthoxy-N-(n-hexanoyl)-anilin oder 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-äthoxy-N-formylanilin. Diese basisehen Äther können entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, vorzugsweise als Hydrochloride, isoliert werden.
3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-butoxyanilin
Die Herstellung erfolgte nach der im Beispiel 1 wiedergegebenen Verfahrensweise aus 5,5 g 3-Brom-4- (2 -diäthylaminoäthoxy) - 5 -n -butoxy -nitrobenzol-Hydrochlorid (erhalten aus 2-Brom-4-nitro-6-n-butoxy-natriumphenolat und 2-Diäthylaminoäthylchlorid. Hydrochlorid: F. 98,2 bis 100,00C [korrigiert)], 90 ml Äthanol-Wasser-Mischung (1 : 1), 4,4 g Eisenpulver und 0,4 ml Salzsäure in 130 ml Äthanol-Wasser-Mischung (1 : 1). Man erhielt 5,0 g 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-butoxyanilin in Form des Dihydrochlorids, F. 171,0 bis 190,6°C (korrigiert).
Analyse: Ci6H27BrN2O2 · 2 HCl. Berechnet .... C 44,46, H 6,77, Cl" 16,41%;
gefunden
C 44,61, H 6,88, Cl~ 16,29%.
Die pharmakologische Prüfung von 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-butoxyanilin-Dihydro- chlorid nach den im Beispiel 1 wiedergegebenen Methoden zeigte, daß diese Verbindung (bezogen auf die freie Base) annähernd zweiundzwanzigmal aktiver als Lokalanästhetikum ist als 4-Aminobenzoesäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-Hydrochlorid und ungefähr neunmal stärker reizbildend.
Beispiel 5
3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-hexoxyanilin
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung der im Beispiel 1 wiedergegebenen Verfahrensweise aus 6,1 g 3-Brom-4-(2-diäthyIaminoäthoxy)-5-n-hexoxynitrobenzol-Hydrochlorid (erhalten aus 2-Brom-4-nitro-6-n-hexoxy-natriumphenolat und 2-Diäthylaminoäthylchlorid. Hydrochlorid: F. 127,6 bis 129,0°C [korrigiert)], 95 ml einer Äthanol-Wasser-Mischung (1:1), 4,6 g Eisenpulver und 0,4 ml Salzsäure in 135 ml Äthanol-Wasser-Mischung (1 : 1). Man erhielt 5,0 g 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-hexoxy-anilin in Form des Dihydrochlorids, F. 193,0 bis 196,0cC (korrigiert).
Analyse: Ci8H3IBrN2O2 · 2 HCl.
Berechnet .... C 46,97, H 7,21, Cl - 15,41%; gefunden .... C 47,13, H 7,56, Cl" 15,36%.
Die pharmakologische Prüfung von 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n~hexoxyanilin-Dihydro- chlorid nach den im Beispiel 1, C wiedergegebenen Methoden zeigte, daß die Verbindung (bezogen auf die freie Base) annähernd neunundreißigmal lokalanästhetisch wirksamerals4-Aminobenzoesäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-Hydrochlorid ist.
Ausgehend von 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-pentoxy-nitrobenzol-hydrochlorid oder 3-Brom-4-(2~diäthylaminoäthoxy)-5-isopentoxy-nitrobenzol- Hydrochlorid, erhält man analog 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-n-pentoxyanilin oder 3-Brom-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-iso-pentoxyanilin inForm des Dihydrochlorids.
Beispiel 6 3-Chlor-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-methoxyanilin
Die Herstellung erfolgte nach der im Beispiel 2 wiedergegebenen Verfahrensweise aus einer äqui-
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Claims (1)

  1. valenten Menge 3-Chlor-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5 - methoxy - nitrobenzol - Hydrochloric! (hergestellt aus 2 - Chlor - 4 - nitro - 6 - methoxy - natriumphenolat und 2-Diäthylaminoäthylchlorid) statt der entsprechenden 3-Brom-Verbindung. Das Produkt war 3 - Chlor- 4- (2 -diäthylaminoäthoxy) - 5 -methoxyanilin als Hydrochloric F. 191,8 bis 195,6°C (korrigiert). Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen können in der für Lokalanästhetika üblichen Weise, beispielsweise in Form ihrer Säureadditionssalze, besonders ihrer Hydrochloride, in wäßrigen Lösungen Verwendung finden. Diese Präparate können topisch angewendet oder intramuskulär oder intravenös injiziert werden.
    Analyse: C13H21CIN2O2 · HCl. Patentanspruch:
    Berechnet C 50,49, H 7,17, Cl 11,49%; 10 Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-
    gefunden C 50,50, H 7,34, Cl 11,42%. alkoxyanilinderivaten der allgemeinen Formel
    Entsprechend wurden nach der im Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise noch folgende 3-Chlor-4-(tert.-aminoalkoxy)-5-alkoxyaniline hergestellt: 3 - Chlor - 4 - (2 - dimethylaminoäthoxy) - 5 - methoxyanilin-Hydrochlorid, F. 162,0 bis 164,2° C (korrigiert), aus 3-Chlor-4-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-methoxynitrobenzol, F. 173,4 bis 175,4° C (korrigiert), 3 - Chlor - 4 - (3 - dimethylaminopropoxy) - 5 - methoxyanilin-Hydrochlorid, F. 210,8 bis 213,2° C (korrigiert), aus 3-Chlor-4-(3-dimethylaminopropoxy)-5-methoxynitrobenzol-Hydrochlorid, F. 179,0 bis 181,6°C (korrigiert), 3 - Chlor - 4 - (3 - diäthylaminopropoxy)-5-methoxyanilin-Hydrochlorid, F. 135,0 bis 137,6°C (korrigiert), aus 3-Chlor-4-(3-diäthylaminopropoxy)-5 - methoxynitrobenzol - Hydrochlorid, F. 162,8 bis 164,4° C (korrigiert), 3 - Chlor - 4 - (2 - diäthylaminoäthoxy)-5-äthoxyanilin-Hydrochlorid, F. 178,2 bis 180,8° C (korrigiert), aus 3-Chlor-4-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-äthoxynitrobenzol-Hydrochlorid, F. 170,0 bis 174,4° C (korrigiert), 3-Chlor-4-(3-diäthylaminopropoxy)-5-äthoxyanilin-Hydrochlorid, F. 147,4 bis 149,4° C (korrigiert) aus 3-Chlor-4-(3-diäthylaminopropoxy)-5-äthoxynitrobenzol-Hydrochlorid, F. 165,0 bis 166,2°C (korrigiert), 3-Chlor-4-[2-(2-methylpiperidyl - 1) - äthoxy] - 5 - methoxyanilin - Hydrochlorid, F. 208,8 bis 216,2° C (korrigiert), aus 3-Chlor-4-[2-(2-methylpiperidyll)-äthoxy]-5-methoxynitrobenzol-Hydrochlorid, F. 170,4 bis 171,4°C (korngiert), und 3-Chlor-4-[3-(2-methylpiperidyl-l)-propoxyJ-5-methoxyanilin-Hydrochlorid, F. 169,2 bis 172,4° C (korrigiert) aus 3-Chlor-4-[3-(2-methylpiperidyl -I)- propoxy] - 5 -methoxynitrobenzol - Hydrochlorid, F. 153.2 bis 156,4° C (korrigiert). NHY
    R —O
    Halogen
    •Ο —X —NB
    und deren Säureadditionssalzen, in der Halogen besonders Brom oder Chlor, R einen niedermolekularen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, X einen niedermolekularen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, dessen beide freie Valenzen sich an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden, Y Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Acylrest und NB einen niedermolekularen Dialkylaminorest oder einen gegebenenfalls durch niedermolekulares Alkyl substituierten Piperidyl-1- oder Pyrrolidyl-1-rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Nitroverbindungen in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Anilinen reduziert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit einem niedermolekularen aliphatischen Acylierungsmittei an der freien Aminogruppe acyliert und bzw. oder in ein Säureadditionssalz überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Britische Patentschriften Nr. 765 849, 765 850;
    Kaufmann, Arzneimittel-Synthese, 1953,
    S. 135;
    Bull. Soc. chim. France, 1956, S. 106 bis 108;
    1958, S. 645 bis 647.
    409 768/389 1.65 © Bundesdruckerei Berlin
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB765850A (en) * 1953-09-21 1957-01-16 Univ Leeds Improvements in or relating to new quaternary ammonium salts
GB765849A (en) * 1953-09-21 1957-01-16 Univ Leeds Improvements in or relating to new aminoalkyl phenyl ethers

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GB765850A (en) * 1953-09-21 1957-01-16 Univ Leeds Improvements in or relating to new quaternary ammonium salts
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