DE1184340B - Verfahren zur Herstellung von Pantothenaten basischer Antibiotika und lagerfaehigen Loesungen dieser Salze - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Internat. Kl.: C 07 c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο-25

Nummer: 1184 340

Aktenzeichen: C 31627 IV b/12 ο

Anmeldetag: 9. Dezember 1963

Auslegetag: 31. Dezember 1964

Es ist bekannt, daß basische Antibiotika, insbesondere Streptomycin und' dessen Hydrierungsprodiukte, wie Dihydrostreptomycin und Dihydrodesoxystreptomycin, sowie Neomycin, Viomycin, Kanamycin wertvolle Eigenschaften zur Behandlung von Infektionskrankheiten, aber auch eine Reihe von Nebenwirkungen besitzen, die ihre praktische Verwendung stark behindern. Als solche Nebenwirkunge-n sind besonders Störungen des Hörvermögens und des Gleichgewichts sowie der Nierenfunktionen bekanntgeworden. Es ist ferner bekannt, daß die Nebenwirkungen der genannten Antibiotika dadurch weitgehend ausgeschaltet werden können, daß man diese Antibiotika in Salze mit Pantothensäure überführt (z. B. aus Arzneimittel-Forschung, 5 (1955), 170 bis 176 und 6 (1956), 61 bis 66).

Die Antibiotika-Pantothenate wurden bisher in der Praxis dadurch hergestellt, daß man die Sulfate der Antibiotika mit Calcium- oder auch Natriumpantoihenat umsetzte. Dabei ließ es sich beim Arbetten in wäßriger Lösung nicht vermeiden, daß mehr oder weniger große Mengen der entstandenen anorganischen Salze in Lösung blieben. Zur Verminderung der Löslichkeit der anorganischen Salze mußte daher das Reaktionsgemiseh ζ. B. mit Alkoholen versetzt werden, wodurch weitere Verfahrensschritte erforderlich wurden und eine Verteuerung des Herstellungsverfahrens bedingt wurde. Die ebenfalls bereits vorgeschlagene Verwendung z. B. von Bariumsalzen ist aus toxikologischen Gründen bedenklich.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein neues Verfahren zur Herstellung der pantothensauren Salze von basischen Antibiotika durch »doppelte Umsetzung«, welches darin besteht, daß man die Phosphate der basischen Antibiotika in Gegenwart von Ammoniumionen und gegebenenfalls in Gegenwart von Phosphationen mit Magnesium-Pantothenat umsetzt. Das dabei entstehende Magnesium-Ammonium-Phosphat bzw. dessen Hydrat ist so schwer löslich, daß sich gesonderte Maßnahmen zur Entfernung noch in Lösung verbliebener Anteile erübrigen, zumal dieses Salz bzw. dessen Bestandteile in den in Betracht kommenden Konzentratiionen physiologisch völlig unbedenklich sind. Durch das neue Verfahren werden also die bisher vorhandenen Schwierigkeiten ausgeschaltet.

Zur Frage der einzusetzenden Mengenverhältnisse der Reaktionspartner sei folgendes ausgeführt:

Im Magnesium-Pantothenat sind auf 1 Magnesiumion 2 PantO'tihensäurereste enthalten. Das Magiesium wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu Magnesium-Ammonium-Phosphat umgesetzt, in wel-Verfahren zur Herstellung von Pantothenaten
basischer Antibiotika und lagerfähigen Lösungen dieser Salze

Anmelder:

Chemie Grünenthal G. m. b. H.,

Stolberg (RhId.), Zweifaller Straße

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. Siegfried Herrling,

Stolberg (RhId.);

Dipl.-Chem. Dr. Heinrich Mückter, Aachen

chem auf 1 MagnesiiumAon 1 Phosphation entfällt Will man nun beispieilswease aus Streptomyciapiliosphat (C₂₁H₃₉N₇O₁₂-H₃PO₄) Streptomycin-Tripantothenat herstellen, so benötigt man 3 Mol Magnesium-Pantothenat pro 2 Mol Streptomycinphiosphat, d. h., daß man einen Überschuß an Magneskumionen in bezug auf Phospthatiönen einsetzen muß. Um nun das Magnesium vollständig in dem Reaktionsgemisoh zu Magnesium-Ammonium-Phosphat umsetzen zu können, muß man also noch eine dem Überschuß an Magnesksmionen äquivalente Menge an Phosphationen zusetzen. Diese zusätzliche Phosphatrnenge wird zweckmäßig in Form von Triammoniumphosphat, Diammoniumhydrogenphospihat oder primärem Magnesiumphosphat eingesetzt. Sinngemäß die gleiche Überlegung gilt auch für die Herstellung anderer Antibiotika-Tripanto&enaie, wie z. B. Dihydrostreptomycm-Tripantothenat.

Vorzugsweise verwendet man als Quelle für die Ammoniumionen Arnmoniumsalze, insbesondere solche, die sich von einer mehrbasischen Säure ableiten. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Ammoniumsalzen der schwefligen Säure. Durch diese Salze wird nämlich eine oxydative Beeinflussung der Antibiotika während der Reaktion und der anschließenden Lagerung dar Antibiotika-Pantothenate bzw. deren Lösungen ausgeschaltet oder zumindest weitgehend verhindert, wobei diese Wirkung gegebenenfalls noch dadurch verstärkt werden kann, daß man dem Reaktionsgemiiscih eine geringe Menge z, B. von Nickel-, Kobalt- oderKupfersaizen zusetzt. Ein Über-

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schuß der Ammoniumsalze der schwefligen Säure ist darüber hinaus (wie auch ein Überschuß an anderen Ammoniumsalzen) für die möglichst vollständig© Abscheidung des bei der Reaktion entstehenden Magnesium-Ammonium-Phosphats von Vorteil.

Die Reaktion wird im allgemeinen in wäßriger Lösung durchgeführt. Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung in der Wärme und unter gutem Rühren, sodann wird das Reaktionsgemisch gegebenenfalls unter

Beispiel 2

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedocii Triammoniuinphosphats 0,66 g i

statt des

dünnte wäßrige Ammoniaklösung in dem Maße zugefügt, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches stets bei 7 bleibt.

Beispiel 3

6,8 g Dihydrostreptomycinphosphat werden im einer Lösung von 1 g Triarnmoniumphosphattrinydiat in 75 ecm Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird

und unter gutem Rühren mit einer Lösung von 6,9 g Magnesium-Pantothenat in 25 ecm Wasser versetzt Unter weiterem Rühren wird das Gemisch auf etwa 3 bis 4⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur stehengelassen, bis sich der Niederschlag abgesetzt hat. Die klare Lösung wird abdekantiert, der Rückstand mit ] 0 ecm kaltem Wasser durchgerührt, und dann wird filtriert. Das Filtrat wird mit der abdekantierten Lösung vereinigt. Die so erhaltene Lö-

weiterem Rühren gekühlt. Durch diese Maßnahme io sung von StreptomycLn-Tripantothenat, die nach Amwird bewirkt, daß das bei der Umsetzung gebildete moniumsulfit enthält, wird auf ein Volumen von Magnesium-Ammonium-Phosphat-Hydrat in leicht 23 ecm eingeengt, steril filtriert und in Ampullen filtrierbarer Form auskristallisiert. Die Reihenfolge, unter Stickstoff abgefüllt. Die erhaltene Lösung entin der die Reaktionspartnör vereinigt werden, ist für hält in 1 ecm 532 mg Streptomycki-Tripantotbenat den Erfolg des vorliegenden Verfahrens nicht von Be- 15 entsprechend 250 mg Streptomycinbase. deutung. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, in
einer wäßrigen Lösung eines Ammoniumsalzes einen
der anderen Reaktionspartner zu lösen und dann zu
diesem Gemisch eine wäßrige Lösung des noch erforderlichen Reaktionspartners zuzufügen. Bei der vor- ao ammonkimhydrogenphosphat. Bei der Zugabe der zugsweisen Verwendung von Ammoniumsalzen der Magnesium-Pantothenatlösung wird gleichzeitig verschwefligen Säure wird zweckmäßig ein solches Salz
in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit dem Phosphat
des Antibiotikums sowie der gegebenenfalls erforderlichen Menge an anderen Phosphaten versetzt, und 25
dann wird eine wäßrige Lösung von Magnesium-Pantothenat zugefügt. Das abgeschiedene Magnesium-Ammonium-Phosphat-Hydrat wird nach vollständiger
Fällung aus dem Reaktionsgemisch z. B. durch Filtration entfernt. Wurde die Reaktion in Gegenwart 30 auf 50° C erwärmt und unter Rühren mit einer LS-von Ammoniumsalzen der schwefligen Säure durch- sung von 6,9 g Magnesium-Pantothenat in 25 ecm geführt, so kann die Lösung nach Sterilfiltration und Wasser versetzt. Unter weiterem Rühren wird das gegebenenfalls nach Einengen als solche abgefüllt Gemisch auf etwa 5° C gekühlt. Nach einigen Stunwerden, wobei man, insbesondere wenn die Luft aus den wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum den Behältnissen durch inerte Gase, wie z. B. Stick- 35 bei Temperaturen von weniger als 0° C eingedampft, stoff, verdrängt wird, lagerungsfähige und als solche " " - — -

therapeutisch verwendbare Lösungen der Antibiotika-Pantothenate erhält. Man kann aber auch aus der Lösung die Antibiotika-Pantothenate dadurch in fester Form isolieren, daß man beispielsweise das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt oder daß man die wäßrige Lösung mit einem mit Wasser mischbaren Stoff, in dem die Antibiotika-Pantothenate nicht löslich sind (solche Stoffe sind z. B. Alkohole und Ketone) versetzt und die dadurch ausgefällten Verfahrensprodukte z. B. durch Filtration isoliert.

Bei der Verwendung von sauren Ammoniumsalzen
mehrbasischer Säuren bzw. beim Zusatz von primärem Magnesiumphosphat sinkt der pH-Wert des 50 hydrat in 50 ecm Wasser gelöst und nach Erwärmen Reaktionsgemisches im Verlauf der Reaktion auf auf 60° C unter Rühren mit einer Lösung von 6,9 g einen kleineren Wert als 7. In diesen Fällen wird Magnesium-Pantothenat in 25 ecm Wasser und zweckmäßig durch Zugabe von wäßriger Ammoniak- gleichzeitig mit verdünnter wäßrigjer Ammoniaklösung oder Ammoniumkarbonat usw. dafür Sorge lösung in dem Maße versetzt, daß der pH-Wert des getragen, daß das Reaktionsgemisch neutral bleibt, 55 Reaktionsgemisches stets auf 7 bleibt. Unter weiterem da dann einerseits die Ausfällung des Magnesium- Rühren wird das Gemisch auf etwa 5° C gekühlt.

Nach einigen Stunden wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat, welches das Viomycin nunmehr in Form des Dipantomenats enthält, wie in einem der vorhergehenden Beispiele weiterbehandelL

Man erhält Dmydorostreptomycm-Tripantothenat in fast quantitativer Ausbeute.

Beispiel 4

Man verfährt wie in Beispielen 1 oder 2, vterwendet jedoch statt des Streptomycinphosphats 6,8 g Dihydrostreptomycinphosphat und erhält so eine stabile Lösung von Dihydrostreptomycin-Tripantotheoat.

Beispiel 5
5,68 g Viomycinphosphat

[(C₁₈H₈₁^₃O₈N,),-(OT₃PO₄)J
werden in einer Lösung von 2 g Ammoniumsiilfit-

Ammonium-Phosphat-Hydrats vollständig wird und anderseits die vollständige Überführung der Antibiotika hl die Pantothenate besser erreicht werden kann.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung des Verfahrens.

Beispiel 6 Beispiel 1

5,68 g Viomycinphosphat werden in 50 ecm Was-ser gelöst und' bei 50° C unter Rühren mit einer Lö-6,8 g Streptomycinphosphat werden in einer Lö- 65 sung von 6,9 g Magnesium-Pantothenat und gleicbsung von 1,4 g Ammoniumsulfit [(NH₄)₂SO₃ · H₂O] zeitig in dem Maße mit wäßriger Ammoniaklösung und 1 g Triammoniumphosphattrihydrat in 75 ecm versetzt, daß der pH-Wert des ReaktionsgeroBscihes Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 50° C erwärmt· stets auf 7 bleibt. Das Reaktionsgemisch wird weiter-

verarbeitet wie im Beispiel 5. Durch Eindampfen der Lösung erhält man in fast quantitativer Ausbeute Viomycin-Dipantothenat.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Pantothenaten basischer Antibiotika und lagerfähigen Lösungen dieser Salze durch »doppelte Umsetzung«, dadurch gekennzeichnet, daß man die Phosphate der basischen Antibiotika in Gegenwart von Ammoniumionen und gegebenenfalls in Gegenwart von Phosphationen mit Magnesium-Pantothenat umsetzt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ammoniumsalze der schwefligen Säure und/oder Ammoniumsalze der Phosphorsäure verwendet

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert des Reaktionsgemisches während der Reaktion vorzugsweise durch Zugabe von wäßriger Ammoniaklösung bei 7 hält.