DE1175223B - Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c;

C07d

Deutsche Kl.: 12 ο-17/03

Nummer: 1175 223

Aktenzeichen: B 72261IV b /12 ο

Anmeldetag: 12. Juni 1963

Auslegetag: 6. August 1964

Es ist bekannt (deutsche Patentschrift 1 112728), Amidine und Arylisocyanate zu Harnstoffderivaten umzusetzen gemäß dem folgenden Reaktionsschema

N = C-N-H + OCN — Ar

I I Il

► N = C-N-C-NH-

Ar

(Ar bedeutet einen Arylrest). Das Verfahren hat den Nachteil, daß Amidine nur schlecht zugänglich sind. Es ist ferner bekannt (Z. Arnold und J. Z e m licka, Chem. Listy, 52, S. 459 [1958]; H. Eilingsfeld, M. S e e f el d e r und H. Weidinger, Angew. Chemie, 72, S. 836 [I960}), Dimethylformamid mit Phosgen oder Thionylchlorid zu einem

CH₃\
CH₃ ^/

N-CHO + COCl₂ Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten

Anmelder:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik

Aktiengesellschaft, Ludwigshafen/Rhein

Als Erfinder benannt:

Dr. Wolfgang Jentzsch,

Ludwigshafen/Rhein-Gartenstadt,

Dr. Matthias Seefelder, Ludwigshafen/Rhein - -

Amidchlorid umzusetzen und dieses weiter mit Harnstoffen umzusetzen, z. B. gemäß dem folgenden Reaktionsschema

CH₃\ ©

. ;n=ch —ei

CH₃/

Cl^c

Il

+ PhNH-C-NH₂

CH₃ CH₃

Ii

Γ = CH- NH- C — NH-Ph

Cl

(Ph bedeutet einen Phenylrest). Auf diese Weise sind jedoch nur Verbindungen zugänglich, die an dem einen der beiden endständigen Stickstoffatome zwei Alkylreste tragen.

Es wurde nun gefunden, daß man Harnstoffderivate der Formel

R₂ O R₃

Ri-N = CH-N-C-N-R₄
H

Cl^e

erhält, in der Ri einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder je einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht R₂, R₃ und R4 gleichzeitig je einen Arylrest bedeuten, je zwei der Reste R₂, R₃ und R4 können auch unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringes miteinander verknüpft sein, R₂ kann ferner einen Alkoxy- oder Dialkylaminorest bedeuten, wenn man ein N-monosubstituiertes Säureamid der Formel

Ri-NH-C = O

in der Ri die obengenannte Bedeutung hat, mit Thionylchlorid, Phosgen oder Phosphoroxychlorid und einem Harnstoff der Formel

R₂ O R₃

I Il I

HN-C-N-R₄

in der R₂, R₃ und R4 die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls durch Zusatz eines alkalischen Mittels das freie Harnstoffderivat aus dem Salz in Freiheit setzt.

Es ist überraschend, daß man auf diese Weise die genannten Harnstoffderivate erhält, weil es bekannt

409 639/424

ist (HeIv. chim. acta, 42, S. 1659 [1959]), daß »Säurechloridkomplexe« von monosubstituierten Säureamiden sehr zersetzlich sind. Es ist ferner bekannt (Ber., 68 B, S. 957 [1935]), daß bei der Einwirkung von SOCl₂ auf N-Monoarylamide entweder Amidinbildung oder Isonitrilbildung auftritt, und daß die Reaktion zwischen N-monosubstituierten Säureamiden und anorganischen Säurehalogeniden zu Isonitrilen führt (Ber., 93, S. 239 [I960]).

Als N-monosubstituierte Säureamide können für die Umsetzung gemäß der Erfindung beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden: N-Methylformamid, N-Propylformamid, N-(3-Methoxypropyl)-formamid, N-Cyclohexylformamid, Formanilid, p-Chloroformanilid und Formylbenzylamin.

Als Harnstoffe können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden: Harnstoff, Methylharnstoff, Cyclohexylharnstoff, N,N'-Dimethylharnstoff, N,N'-Äthylenharnstoff, Ν,Ν'-Trimethylenharnstoff, p-Cyclophenylharnstoff, N-Methyl-N'-m-nitrophenylharnstoff, N - Cyclohexyl - N'- phenylharnstoff, N,N^/-Di-n-butyl-N^/-p-chloφhenylharnstoff, Ν,Ν-Tetramethylen -W- benzylharnstoff, N,N' - Diphenylharnstoff, N-Phenyl-N'-methoxyharnstoff, N,N'-Tetramethylen - N' - äthoxyharnstoff, 1,1 - Dimethyl-4-p-chlorphenylsemicarbazid und 1,1 -Dibenzyl-4-phenylsemicarbazid.

Alle obengenannten Verbindungen können beispielsweise durch die folgenden Reste substituiert sein: Halogen-, Nitro-, Alkoxy-, Nitril- oder Dialkylaminoreste.

Als Reaktionsmedien können die folgenden Flüssigkeiten verwendet werden: Alle gegen die Reaktionskomponenten inerten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Benzol, Toluol, Cyclohexan; auch überschüssiges Alkylformamid kann als Reaktionsmedium verwendet werden, was insbesondere bei schwerlöslichen Harnstoffen von Vorteil ist.

Die Umsetzung kann im Molverhältnis 1:1:1 durchgeführt werden. Ein Überschuß an einer oder zwei Reaktionskomponenten, beispielsweise ein Überschuß an Phosgen bis zu 100%, kann ebenfalls angewendet werden. Die Umsetzung erfolgt bereits bei Zimmertemperatur stürmisch (mitunter ist Kühlung notwendig); sie läßt sich durch späteres leichtes Erwärmen (gegebenenfalls bis auf 100⁰C) rasch zu Ende führen. Die Umsetzungstemperatur kann also in weiten Grenzen schwanken.

Die Umsetzung kann man etwa wie folgt durchführen : Zweckmäßig legt man Harnstoff und Säureamid, in einem Lösungsmittel gelöst, vor und setzt das Säurechlorid gasförmig oder flüssig (gegebenen-

15.falls in einem Lösungsmittel gelöst) nach und nach zu. Man kann jedoch auch zuerst das Säurechlorid mit dem Säureamid umsetzen und das so erhaltene Gemisch anschließend mit dem Harnstoff umsetzen. Der Fortgang der Umsetzung läßt sich leicht an der Gasentwicklung verfolgen.

Die Aufarbeitung ist sehr einfach, da die Reaktionsprodukte meist in inerten Lösungsmitteln unlöslich sind. Sie können abfiltriert werden und sind meist, gegebenenfalls nach kurzem Auswaschen auf der Nutsche, ohne Umkristallisation genügend rein für die weitere Verwendung. Man kann aber auch das Reaktionsgemisch mit wäßrigem Alkali versetzen, wobei das Harnstoffderivat in Freiheit gesetzt und von der organischen Schicht aufgenommen wird.

Diese läßt sich leicht von der wäßrigen Lösung trennen, und durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Harnstoffderivat.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Harnstoffderivate bzw. deren Salze sind wertvolle Wirkstoffe für Herbizide und können ferner als Zwischenprodukte für Synthesen verwendet werden.

Die Umsetzung erfolgt etwa nach dem folgenden Reaktionsschema:

CH₃-NH-CHO + COCl₂

CH₃ — N = CH — Cl

Cl⁰ + CO₂

H CH₃ O

I Il

+ HN C-NH

CH₃ O

I Il

CH₃ — N = CH — N C-NH

+ HCl

Cl⁰

Die in den folgenden Beispielen genannten Teile 55 Analyse für C9H12CIN3O (213,5):

sind Gewichtsteile.

Beispiel

272 Teile Phenylharnstoff und 130 Teile N-Methylformamid werden in 2000 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit einer gekühlten Lösung von 250 Teilen Phosgen in 500 Teilen Tetrahydrofuran nach und nach versetzt. Unter starker Gasentwicklung (HCl + CO₂) und Erwärmung auf etwa 40⁰C scheidet sich ein dicker weißer Niederschlag aus, der nach 3 Stunden abgesaugt und mit 500 Teilen Aceton gewaschen wird. Ausbeute 340 Teile (= 79,8% der Theorie); Fp. 184 bis 185°C.

Berechnet
C 50,6, H 5,65, Cl 16,6, N 19,65, O 7,5;

gefunden

C 50,6, H 6,0, Cl 16,7, N 19,2, O 8,1.

Das Produkt hat folgende Strukturformel:

CH₃ — N = CH — N — C — N

Beispiel 2

176 Teile Ν,Ν'-Dimethylharnstoff und 192 Teile N-n-Propylformamid werden in 850 Teilen Tetrahydrofuran gelöst. Bei 30 bis 35°C werden 297 Teile Thionylchlorid in 300 Teilen Tetrahydrofuran zugetropft, dann noch 1 Stunde nachgerührt und abgesaugt.

Die Ausbeute beträgt 322 Teile (= 82,8% der Theorie), Fp. 172 bis 174⁰C.

Analyse für C₇Hi₆ClN₃O (193,5):
Berechnet

C 43,4, H 8,25, Cl 18,35, N 21,7, 0 8,25;
gefunden
C 43,8, H 8,4, Cl 18,3, N 20,9, O 8,1.

Dasselbe Produkt erhält man in einer Ausbeute von 77,6% der Theorie bei Verwendung von Phosgen an Stelle von Thionylchlorid, aber unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen.

Das Produkt hat folgende Strukturformel:

C₃H₇ — N = CH — N — C — N — CH₃ Cl^c
H CH₃ H

Beispiel 3

176 Teile Ν,Ν'-Dimethylharnstoff, 130 Teile N-Methylformamid und 260 Teile Phosgen werden in der im Beispiel 1 genannten Weise umgesetzt. Es werden 287 Teile Endprodukt (= 87,4% der Theorie) mit dem Fp. 182 bis 183⁰C erhalten.

Analyse für C₅Hi₂ClN₃O (165,5):
Berechnet

C 36,2, H 7,25, Cl 21,5, N 25,3, O 9,7;
gefunden

C 36,1, H 7,7, Cl 21,3, N 24,6, O 10,5. Gasentwicklung ein kristalliner Niederschlag aus, der nach einer Stunde abgesaugt und mit 500 Teilen kaltem Aceton auf dem Filter ausgewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 439 Teile (= 90% der Theorie), mit dem Fp. 153°C.

Analyse für Ci₀Hi₄CIN₃O₂ (243,5): Berechnet

C 49,4, H 5,75, Cl 14,6, H 17,2, O 13,2; gefunden
C 49,5, H 5,9, Cl 14,3, H 17,0, O 13,5.

Das Produkt hat folgende Strukturformel:

CH₃

OCH₃ O

HN = CH — N ■

C-NH

Cl^e

35

Beispiel 6

332 Teile N-Phenyl-N'-methoxyharnstoff, 192 Teile N-n-Propylformid und 250 Teile Phosgen werden in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in der im Beispiel 5 geschilderten Weise umgesetzt und aufgearbeitet.

Die Ausbeute beträgt 478 Teile (= 88% der Theorie) mit dem Fp. 144 bis 145°C.

Analyse für Ci₂Hi₈ClN₃O₂ (271,5): Berechnet

C 53,1, H 6,1, Cl 13,1, N 15,4, 0 11,8; gefunden
C 53,4, H 6,9, Cl 13,1, N 14,4, O 12,0.

Beispiel 7 Beispiel 4

Zu einer Lösung von 300 Teilen N-Methyl-N'-phenylharnstoff und 147 Teilen N-Methylformamid in 474 Teile N-n-Butyl-N'-m-nitrophenylharnstoff und 135 Teile N-Methylformamid, gelöst in 4000 Teilen Dioxan, werden bei 20 bis 30°C mit einer Lösung von 250 Teilen Phosgen in 500 Teilen Dioxan versetzt. Nach beendeter Reaktion wird die noch klare Lösung im Vakuum völlig eingeengt, der zurückbleibende Sirup (604 Teile = 96,2% der Theorie) wird beim Verreiben mit 500 Teilen Aceton

1100 Teilen Tetrahydrofuran werden bei 50⁰C 45 völlig kristallin. Fp. 146 bis 147°C.

357 Teile Thionylchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe wird 1 Stunde bei 60⁰C nachgerührt, abgesaugt und mit 200 Teilen Tetrahydrofuran gewaschen. Ausbeute: 417 Teile (= 92% der Theorie), Fp. 154 bis 155⁰C.

Analyse für Ci₀Hi₄CIN₃O (227,5):
Berechnet

C 52,8, H 6,2, Cl 15,6, N 18,5, O 7,0;
gefunden

C 53,0, H 6,3, Cl 15,6, N 18,6, O 6,7.

Dieselbe Verbindung wird in 86%iger Ausbeute bei der Umsetzung von 300 Teilen N-Methyl-N'-phenylharnstoff, 147 Teilen N-Methylformamid und 396 Teilen Phosgen in 2500 Teilen Aceton bei 30 bis 40°C erhalten.

Beispiel 5
332 Teile N-Phenyl-N'-methoxyharnstoff und

55 Die Verbindung hat folgende Strukturformel: O

Il

CH₃-N = CH-N-C-N H C₄H₉ H

Analyse für Ci₃Hi₉ClN₄O₃ (314,5): Berechnet

C 49,6, H 6,05, Cl 11,25, N 17,8, O 15,3; gefunden

C 50,3, H 6,1, Cl 11,2, N 17,3, O 15,0.

Beispiel 8

In eine Lösung von 272 Teilen Phenylharnstoff und 192 Teilen N-n-Propylformamid in 2000 Teilen Tetrahydrofuran werden bei 30 bis 40⁰C 275 Teile

135 Teile N-Methylformamid werden in 2000 Teilen 65 Phosgen mit Stickstoff als Trägergas gasförmig ein-

Toluol gelöst und bei 20 bis 45 ⁰C nach und nach mit einer Lösung von 240 Teilen Phosgen, gelöst in 600 Teilen Toluol, versetzt. Es scheidet sich unter geleitet. Dann wird noch 2 Stunden bei 40⁰C nachgerührt, abgesaugt und auf der Nutsche mit 500 Teilen Äther gewaschen. Die Ausbeute beträgt 433 Teile

(= 89,7% der Theorie); der Schmelzpunkt beträgt 160 bis 162°C.

Analyse für CnH₁₆ClN₃O (241,5): Berechnet

C 54,7, H 6,6, Cl 14,7, N 17,4, O 6,6; gefunden

C 55,5, H 6,9, Cl 14,4, N 16,8, O 6,4.

Beispiel 9

172 Teile Ν,Ν'-Äthylenharnstoff und 190 Teile N-n-Propylformamid, gelöst in 4000 Teilen Tetrahydrofuran, werden langsam mit 280 Teilen Phosgen, gelöst in 500 Teilen Tetrahydrofuran, versetzt, danach 2 Stunden zum Sieden erhitzt, abgekühlt, abgesaugt und mit 200 Teilen Tetrahydrofuran auf der Nutsche nachgewaschen. Ausbeute: 254 Teile (=65,6% der Theorie); Fp. 228 bis 229°C (Zersetzung).

Analyse für C₇Hi₄ClON₃ (191,5): Berechnet

C 43,9, H 7,3, Cl 18,5, N 21,9, 0 8,4; gefunden

C 44,0, H 7,6, Cl 18,4, N 20,8, 0 9,5.

Das Produkt hat die Strukturformel:

Analyse für Ci₁)H₂OClN₃O (233,5):
Berechnet

C 51,15, H 8,55, Cl 15,2, N 17,95, O 6,85;
gefunden
C 52,0, H 9,3, Cl 14,9, N 17,9, O6,0.

Beispiel 13

120 Teile Harnstoff werden in 500 Teilen N-Methylformamid gelöst und bei 35 bis 4O⁰C mit einer Lösung von 250 Teilen Phosgen, gelöst in 300 Teilen Tetrahydrofuran, versetzt. Nach beendeter Reaktion wird mittels Eisbad auf etwa O⁰C abgekühlt und dann abgesaugt, wobei 147 Teile Harnstoffderivat (= 53,5% der Theorie) vom Schmelzpunkt 164 bis 160° C erhalten werden.

n-C₃H₇

N = CH ·

CH₂ CH₂

•N

NH

Cl

Beispiel 10

176 Teile •RN'-Dimethylharnstoff werden in 500 Teilen N-Methylformamid gelöst und bei 30 bis 40° C mit 260 Teilen Phosgen, gelöst in 300 Teilen Tetrahydrofuran, allmählich versetzt. Nach 2 Stunden wird abgesaugt und mit 200 Teilen Tetrahydrofuran nachgewaschen. Die Ausbeute beträgt 260 Teile (= 79,5% der Theorie); das Produkt ist mit dem des Beispiels 3 identisch.

Beispiel 11

176 Teile Ν,Ν'-Dimethylharnstofr und 130 Teile N-Methylformamid werden in 3000 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und dann bei 25 bis 35⁰C allmählich mit 384 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt, 1 Stunde nach beendeter Zugabe wird abgesaugt, wobei 170 Teile des Harnstoff derivates mit dem Schmelzpunkt 176 bis 178°C erhalten werden; das entspricht einer Ausbeute von 52,3% der Theorie. Die Verbindung ist mit der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 12

176 Teile Ν,Ν'-Dimethylharnstoff und 280 Teile N-Cyclohexylformamid werden in 3000 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und langsam mit einer Lösung von 255 Teilen Phosgen in 300 Teilen Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird der Niederschlag abgesaugt und mit 100 Teilen Tetrahydrofuran gewaschen; man erhält 420 Teile Harnstoffderivat (= 90,2% der Theorie) mit dem Schmelzpunkt 184 bis 185°C. Analyse für C₃H₈ClN₃O (137.5):

Berechnet

C 26,1, H 5,8, Cl 25,8, N 30,5, O 11,6;
gefunden

C 26,0, H 6,0, Cl 25,4, N 29,0, O 13.8.

Beispiel 14

280 Teile N-Cyclohexylformamid und 284 Teile Cyclohexylharnstoff werden in 9000 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von 250 Teilen Phosgen in 500 Teilen Tetrahydrofuran nach und nach versetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, der zurückbleibende Sirup mit 20%iger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und das abgeschiedene öl in Äther aufgenommen.

Nach Abdestillieren des Äthers hinterbleiben 465 Teile eines nicht kristallisierenden Sirups, der durch Zugabe von alkoholischer Pikrinsäurelösung in das Pikrat übergeführt wird. Dieses schmilzt bei 199 bis 200°C und zeigt folgende Analysenwerte:

Analyse für C₂₁)H₂₈N₆Os (481):
Berechnet

C 50,0, H 5,8, N 17,5, 0 26,7;
gefunden

C 50,0, H 6,0, N 18,0, O 26,3.

Beispiel 15

205 Teile N-p-Chlorphenyl-N'-methoxyharnstoff und 133 Teile Formanilid werden in 2500 Teilen Essigester gelöst und mit 120 Teilen Phosgen umgesetzt. Der resultierende Niederschlag wird auf der Nutsche mit 1500 Teilen kaltem Aceton ausgewaschen. Das nach dem Trocknen erhaltene Produkt (242 Teile = 71% der Theorie) hat einen Schmelzpunkt von 133 bis 135° C.

Analyse für Ci₅Hi₅Cl₂N₃O₂ (340):
Berechnet ... N 12,35, Cl 20,8;
gefunden ... N 12,0, Cl 20,4.

45

60 Beispiel 16

Eine Lösung von 74 Teilen N-Methyl-N'-p-chlorphenylharnstoff und 23,6 Teilen Methylformamid in 600 Teilen Essigester wird im Verlauf einer Stunde bei 30 bis 40°C mit einer auf 0⁰C gekühlten Lösung von 44 Teilen Phosgen in 60 Teilen Essigester versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden bei 40⁰C gerührt, auf 10 bis 15°C abgekühlt und 15%ige wäßrige Natronlauge bis zur deutlich alkalischen

10

Reaktion zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der verbleibende Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 68 Teile des Harnstoffs (75,5% der Theorie) mit dem Schmelzpunkt 86 bis 88°C. Der Harnstoff hat die folgende Strukturformel:

CH₃ CH₃ O

N = CH-N-C-NH-

Analyse für Ci₀Hi₂CIN₃O (225,7): Berechnet

C 53,2, H 5,3, Cl 15,7, N 18,6, O 7,1; gefunden ¹S

C 53,1, H 5,5, Cl 15,6, N 18,0, O 8,0.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten der Formel

   R₂ O R₃

   I Il I

   R₁-N = CH-N-C-N-R₄

   CP

   ίο

   in der Ri einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und R₂, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder je einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht Ra, R₃ und R4 gleichzeitig je einen Arylrest bedeuten, je zwei der Reste R₂, R₃ und R4 können auch unter Ausbildung eines heterocyclischen Ringes miteinander verknüpft sein, R₂ kann ferner einen Alkoxy- oder Dialkylaminorest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man i N-jnonosubstituiertes Säureamid der Formel

   Ri-NH-C = O

   in der Ri die obengenannte Bedeutung hat, mit Thionylchlorid, Phosgen oder Phosphoroxychlorid und einem Harnstoff der Formel

   R₂ O R₃
   HN-C-N-R₄

   in der R₂, R₃ und R₄ die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls durch Zusatz eines alkalischen Mittels das freie Harnstoffderivat aus dem Salz in Freiheit setzt.