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Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylaminderivaten annellierter
benzoheterocyclischer Verbindungen oder deren Salzen mit pharmazeutisch brauchbaren
Säuren Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer, eine physiologische Aktivität
aufweisender Cyclopropylaminderivate annellierter benzoheterocyclischer Verbindungen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen die Fähigkeit, Reaktionen
des zentralen Nervensystems zu verändern oder abzuwandeln und sind in dieser Hinsicht
als antidepressive, ataraktische und hypotensive Mittel geeignet. Gewisse erfindungsgemäß
herstellbare Verbindungen besitzen die Eigenschaft, daß ihre Wirkung besonders rasch
einsetzt und nur kurz dauert, was sie zu wichtigen therapeutischen Mitteln für gewisse
psychologische Indikationen macht. Außerdem weisen diese Verbindungen nach der Erfindung
monoaminoxydaseverhindernde Eigenschaften aul, worauf vermutlich die beobachtete
antidepressive Wirksamkeit berührt. Die Verbindungen können oral, subkutan oder
intravenös in irgendeiner bekannten pharmazeutischen Form verabreicht werden, wie
sie in allgemein bekannter Weise für diese Zwecke angewendet wird.
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Die nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen haben folgende
Strukturformel:
in welcher X Wasserstoff, Halogen, einen niedermolekularen Alkylrest, eine niedermolekulare
Alkoxygruppe, einen halogenierten niedermolekularen Alkylrest, eine Nitro-, Amino-
oder Hydroxylgruppe; A Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, R und
R1 Wasserstoff, niedermolekulare Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom,
dem sie angekettet sein können, einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
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Im Rahmen der Erfindung liegt auch die Herstellung der pharmazeutisch
brauchbaren Säureadditionssalze der vorerwähnten Amine.
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Die Konfiguration liegt bezüglich des Cyclopropanringes entweder
in der cis- oder trans-Form vor, oder es könnten beide Formen vorhanden sein.
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Beispiele der durch den RestX dargestellten Gruppe sind außer Wasserstoff,
Halogen, wie Brom, Chlor, Fluor, Jod, auch niedermolekulare Alkylreste mit 1 bis
6, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl- und t-Butylreste; niedermolekulare Alkoxygruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise
1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Athoxy-, Propyloxygruppen; halogenierte
niedermolekulare Alkylreste, wie Dichloräthyl-, Trifluormethylreste; Nitro-, Hydroxyl-
und Aminogruppen, wie primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen, z. B. Methylamino-,
Äthyiamino-, Dimethylamino-, Diäthylaminogruppen. Die Reste R und R1 können gleich
oder verschieden sein oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie angekettet sind,
heterocyclische Reste, wie Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-oder Piperazinylreste, sowie
am Ring substituierte Analoge solcher heterocyclischen Systeme, z. B.
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N-Oxyäthylpiperazinyl, bedeuten.
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Aus der vorstehenden Erläuterung ist ersichtlich, daß die nach der
Erfindung herstellbaren Verbindungen Benzofurane, Thianaphthene und Indole sind,
die gegebenenfalls am Benzolkern substituiert und zusätzlich in der 2- oder 3-Stellung
durch einen 2-Aminocyclopropanrest substituiert sind. Im allgemeinen werden die
Verbindungen erfindungsgemäß aus Rohstoffen hergestellt, welche die annellierte
bicyclische Grundstruktur gemäß der unten genannten Formel (II) besitzen, in der
sich der Cyclopropancarbonsäurerest in 2- oder 3-Stellung befindet. Diese Verbindung
wird in an sich bekannter
Weise durch Behandlung mit Thionylchlorid
in das entsprechende Säurechlorid (III) umgewandelt, dieses mit Natriumazid umgesetzt
und anschließend das erhaltene Carbonsäureazid zum entsprechenden Isocyanat (IV)
zersetzt, das nach basischer oder saurer Hydrolyse das gewünschte Amin (V) liefert,
welches erforderlichenfalls alkyliert werden kann. Diese Reaktionen können wie folgt
wiedergegeben werden:
Zur Herstellung der neuen Verbindungen wird das Gemisch der cis-trans-isomeren Cyclopropancarbonsäuren
(II) in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation der Ester
oder fraktionierte Kristallisation der freien Säuren, getrennt.
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Auch Gemische stellungsisomerer Verbindungen, wie sie z. B. bei der
Herstellung der Indolylausgangsverbindungen entstehen können, lassen sich leicht
auf Grund ihrer verschiedenen physikalischen Eigenschaften, z. B. des Siedepunktes
oder der Löslichkeit, trennen und dann für sich den anschließenden hier beschriebenen
Verfahrensmaßnahmen unterziehen.
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Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind solche, in denen
der Rest A Schwefel und die Reste R und R1 Wasserstoff bedeuten, also die 2-(Thianaphthenyl)-cyclopropylamine.
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Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 Eine Suspension von 17,7 g (0,1 Mol) 2-(3-Indolyl) cyclopropancarbonsäure
in 20 ccm Wasser wird mit 50 ccm Aceton vereinigt. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt,
und es werden 14,9g Triäthylamin in 230ccm Aceton zugegeben. Die Temperatur wird
auf 0°C gehalten, während eine Lösung aus 15,9 g Äthylchlorcarbonat in 65 ccm Aceton
langsam zugegeben wird. Dann wird die Mischung 30 Minuten bei 100 C gerührt, und
eine Lösung von 15,2 g Natriumazid in 45 ccm Wasser wird tropfenweise zugegeben.
Die Mischung wird eine weitere Stunde gerührt, worauf sie zu überschüssigem Eiswasser
hinzugesetzt wird. Das sich abtrennende Öl wird durch mehrmalige Extraktion mit
Äther aufgenommen, und die vereinigten Ätherextrakte werden dann über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Lösungsmittel werden darauf unter vermindertem Druck entfernt und
der Rückstand in 150ccm wasserfreiem Toluol gelöst. Diese Lösung wird auf einem
Dampfbad erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört, und der Rückstand wird
im Vakuum eingedampft, wobei man 2-(3-Indolyl)-cyclopropylisocyanat erhält.
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Dieses Isocyanat wird dann in 350 ccm 200/obiger wäßriger Salzsäure
suspendiert und die Mischung unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Ablauf
dieser Zeit wird die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft,
der nach Umkristallisation aus Isopropanol und Äther 2-(3-Indolyl)-cyclopropylaminhydrochlorid
liefert.
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Bei Behandlung einer wäßrigen Lösung dieses Aminhydrochlorides mit
40°/o Natriumhydroxydlösung in ausreichender Menge, um die Lösung stark alkalisch
zu machen, scheidet sich dann das freie Amin als Öl ab. Dieses öl wird durch Äther
extraktion gewonnen; die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das freie
Amin, 243-Indolyl)-cyclopropylamin.
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5 g 2-(3-Indolyl)-cyclopropylamin werden in Äthylacetat aufgelöst
und mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure behandelt. Die Lösung wird mehrere
Stunden stehengelassen, dann abgekühlt, und das so gebildete Salz wird durch Filtration
gesammelt, um 243-Indolyl) cyclopropylaminmaleat zu liefern.
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In ähnlicher Weise lassen sich durch Verwendung von Zitronensäure,
Mandelsäure, Eisessig- oder Weinsäure die entsprechenden Säureadditionssalze herstellen.
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Beispiel 2 Eine Suspension von 17,7 g (0,1 Mol) 2-(2-Indolyl)-cyclopropancarbonsäure
in 20 ccm Wasser wird mit 50 ccm Aceton vereinigt. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt
und mit 14,9 g Triäthylamin in 230 ccm Aceton versetzt. Die Temperatur wird auf
0° C gehalten, und eine Lösung von 15,9 g Äthylchlorcarbonat in 65 ccm Aceton wird
langsam zugegeben.
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Nach beendigter Zugabe wird die Mischung 30 Minuten bei 10"C gerührt
und mit einer Lösung von 15,2 g Natriumazid in 45 ccm Wasser tropfenweise versetzt.
Eine weitere Stunde wird die Mischung gerührt, worauf sie in überschüssiges Eiswasser
gegossen wird. Das sich abtrennende Öl wird durch mehrmalige Extraktion mit Äther
gewonnen, und die vereinigten ätherischen Extrakte werden dann über Magnesiumsulfat
getrocknet. Darauf werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und
der Rückstand wird in 150ccm wasserfreiem Toluol aufgelöst. Diese Lösung wird auf
einem Dampfbad erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört; die Lösung wird im
Vakuum eingedampft und ergibt 2-(2-Indolyl)-cyclopropylisocyanat als 01.
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Dieses Isocyanat wird dann in 350 ccm 200/oiger wäßriger Salzsäure
suspendiert und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Nach Ablauf
dieser Zeit wird die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert,
der nach Umkristallisation aus Isopropanol und Äther 2-(2-Indolyl)-cyclopropylaminhydrochlorid
liefert.
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Die Behandlung einer wäßrigen Lösung dieses Aminhydrochlorids mit
zur Freimachung des Amins erforderlichen Mengen 400ioiger Natriumhydroxydlösung
ergibt das freie Amin als Ö1. Dieses Öl wird in Äther aufgenommen, und die vereinigten
Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet.
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Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält
man das freie 2-(2-Indolyl)-cyclopropylamin.
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Beispiel 3 Eine Suspension von 17,9 g (0,1 Mol) 2-(3-Benzofurfuryl)-cyclopropancarbonsäure
in 70 ccm Wasser wird mit 50 ccm Aceton vereinigt. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt,
und 14,9 g Triäthylamin in 230 ccm Aceton werden zugegeben. Die Temperatur wird
auf 0°C gehalten, und langsam wird eine Lösung von 15,9 g Äthylchlorcarbonat in
65 ccm Aceton zugesetzt. Nach beendigter Zugabe wird die Mischung 30 Minuten bei
10"C gerührt und mit einer Lösung von 15,2 g Natriumazid in 45 ccm Wasser tropfenweise
versetzt. Die Mischung wird eine weitere Stunde gerührt, worauf sie in überschüssiges
Eiswasser gegossen wird. Das sich abscheidende Ol wird durch mehrmalige Extraktion
mit Äther gewonnen, und die vereinigten ätherischen Extrakte werden dann über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Lösungsmittel werden zunächst unter vermindertem Druck entfernt
und der Rückstand in 100 ccm wasserfreiem Toluol aufgelöst. Diese Lösung wird auf
einem Dampfbad erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört, und dann im Vakuum
eingedampft, um 2-(3-Benzofurfuryl)-cyclopropanolisocyanat zu ergeben.
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Dieses Isocyanat wird dann in 350 ccm 200/oiger wäßriger Salzsäure
suspendiert und die Mischung unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach
Ablauf
dieser Zeit wird die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert,
der nach Umkristallisation aus Isopropanol und Äther 2-(3-Benzofurfuryl)-cyclopropylaminhydrochlorid
ergibt.
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Eine wäßrige Lösung dieses Aminhydrochlorids wird mit einer zur Freimachung
des Amins erforderlichen Menge 400/oiger Natriumhydroxydlösung behandelt, das sich
hierbei abscheidende Ol wird durch Extraktion mit Äther gesammelt. Die vereinigten
ätherischen Extrakte werden über M' agnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand
eingedampft, der aus 2-(3-Benzofurfuryl)-cyclopropylamin besteht.
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5 g 2-(3-Benzofurfuryl)-cyclopropylamin werden in Äthylacetat aufgelöst
und mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure behandelt. Die Lösung wird mehrere
Stunden stehengelassen, dann abgekühlt und der so gebildete feste Stoff durch Filtration
gesammelt, um 2-(3-Benzofurfuryl)-cyclopropylaminmaleat zu ergeben.
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In ähnlicher Weise lassen sich bei Verwendung von Zitronensäure,
Mandelsäure, Eisessig- oder Weinsäure die entsprechenden Säureadditionssalze herstellen.
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Beispiel 4 Eine Suspension von 17,9 g (0,1 Mol) 2-(2-Benzofurfuryl)-cyclopropancarbonsäure
in 70 ccm Wasser wird mit 50 ccm Aceton vereinigt. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt
und mit 14,9 g Triäthylamin in 230 ccm Aceton versetzt. Die Temperatur wird bei
0° C gehalten und eine Lösung von 15,9 g Äthylchlorcarbonat in 65 ccm Aceton langsam
zugesetzt. Nach beendigter Zugabe wird die Mischung 30 Minuten bei 10°C gerührt
und mit einer Lösung von 15,2 g Natriumazid in 45 ccm Wasser tropfenweise versetzt.
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Die Mischung wird eine weitere Stunde gerührt, worauf sie in überschüssiges
Eiswasser gegossen wird.
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Das sich abscheidende Ol wird durch mehrmalige Extraktion mit Äther
gesammelt, und die vereinigten ätherischen Extrakte werden dann über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Lösungsmittel werden darauf unter vermindertem Druck entfernt, und
der Rückstand wird in 100 ccm wasserfreiem Toluol aufgelöst. Diese Lösung wird auf
einem Dampfbad erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört, und dann im Vakuum
eingedampft, um 3-(2-Benzofurfuryl)-cyclopropanolisocycanat zu ergeben.
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Dieses Isocyanat wird dann in 350 ccm 200!obiger wäßriger Salzsäure
suspendiert und die Mischung 4 Stunden unter Rühren am Rückfiuß erhitzt. Danach
wird die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der nach Umkristallisation
aus Isopropanol und Äther 2-(2-Benzofurfuryl)-cyclopropylaminhydrochlorid ergibt.
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Eine wäßrige Lösung dieses Aminhydrochlorids wird mit einer zur Freimachung
des Amins erforderlichen Menge 400ioiger Natriumhvdroxydlösung behandelt; das sich
abscheidende Öl wird durch Extraktion mit Äther gewonnen. Die vereinigten ätherischen
Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft,
der aus 2-(2-Benzofurfuryl>cyclopropylamin besteht.
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Beispiel 5 Eine Mischung von 23,9 g (0,1095 Mol) 2-(Thianaphthenyl)-cyclopropancarbonsäure
und 50 ccm
Thionylchlorid wird ungefähr 15 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Nach Ablauf dieser Zeitspanne wird die braune Lösung im Vakuum bei
35°C destilliert, um das überschüssige Thionylchlorid zu entfernen. 2 Anteile von
50 ccm Benzol werden darauf zugesetzt, und die anfallende Mischung wird im Vakuum
bei 35"C nach Zugabe jedes Anteiles eingedampft. Der so erhaltene braune Rückstand,
der hauptsächlich aus 2-(2-Thianaphthenyl)-cyclopropancarbonsäurechlorid besteht,
wird in 500 com Aceton aufgelöst und in einem Eisbad unter Rühren abgekühlt, während
man tropfenweise 14,0 g (0,215 Mol) Natriumazid in 80 ccm Wasser zugibt.
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Nach beendigter Zugabe wird die Mischung bei 0°C 1 Stunde lang gerührt
und dann in Wasser gegossen.
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Die anfallende Mischung wird dreimal mit Äther extrahiert; die ätherischen
Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Dann wird der Äther unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein Rückstand verbleibt,
der hauptsächlich aus 2-(2-Thianaphthenyl)-cyclopropancarbonylazid (beim Erhitzen
cxplosiv) besteht. Diese Verbindung wird in 400 ccm trockenem Toluol aufgelöst und
auf einem Dampfbad erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung aufgehört hat. Die Lösung
wird dann unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft,
um 2-(2-Thianaphthenyl)-cyclopropanolisocyanat als Öl zu ergeben. Dieses Ol wird
dann in 400 ccm Benzol aufgelöst und die Lösung mit 40 ccm einer 500/obiger Kalilauge
versetzt. Die Mischung wird unter Rückfluß und Rühren 1 Stunde erhitzt. Nach Ablauf
dieser Zeit wird die Mischung gekühlt und durch Zusatz verdünnter Salzsäure angesäuert.
Die organische Schicht wird dann abgetrennt, zweimal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
gewaschen, und die vereinigten wäßrigen sauren Schichten werden dann mit Äther gewaschen.
Die gewaschene wäßrige Lösung wird durch Zugabe von 400$obiger wäßriger Natronlauge
alkalisch gemacht, und die anfallende basische Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert.
Diese ätherischen Extrakte werden wiederum mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet.
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Darauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft,
um einen Rückstand zu hinterlassen, der im wesentlichen aus 2-(2-Thianaphthenyl)-cyclopropylamin
als weißem festem Stoff besteht.
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Dieses Material wird dann in einer genügenden Menge von Äthanol aufgelöst
und durch tropfenweise Zugabe einer Chlorwasserstofflösung in Ather angesäuert.
Darauf wird weiter Äther zugegeben, und der sich so bildende feste Stoff wird durch
Filtration gesammelt, um 2-(2-Thianaphthenyl)-cyclopropylaminhydrochlorid zu ergeben,
F. 199 bis 2040C, Ausbeute: 27,50/0 der Theorie.
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Eine wäßrige Lösung dieses Aminhydrochlorids ergibt nach Behandlung
mit Base das freie Amin, das durch Extraktion mit Äther abgetrennt wird, um 2-(2-Thianaphthenyl)-cyclopropylamin
zu ergeben.
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5 g 2-(2-Thianaphthenyl)-cyclopropylamin werden in Äthylacetat aufgelöst
und mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure behandelt. Die Lösung wird mehrere
Stunden stehengelassen, dann abgekühlt und der so gebildete Feststoff durch Filtration
gewonnen, um 2-(2-Thianaphthenyl)-cyclopropylaminmaleat zu ergeben.
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In ähnlicher Weise werden bei Verwendung von Zitronensäure, Mandelsäure,
Eisessigsäure oder Wein-
säure die entsprechenden Säureadditionssalze hergestellt.
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Beispiel 6 a) Eine Mischung von 19,74 g (0,0905 Mol) 2- (3 -Thianaphthenyl)
-cyclopropancarbonsäure und 40 ccm Thionylchlorid wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Das überschüssige Thionylchlorid wird dann im Vakuum bei einer Temperatur
unter 30"C entfernt. Zur Entfernung restlicher Thionylchloridspuren werden 2 Anteile
trockenen Benzols zugegeben und bei einer Temperatur von 35"C im Vakuum entfernt.
Der verbleibende R ückstand besteht im wesentlichen aus 2 - (3 - Thianaphthenyl)
- cyclopropancarbonylchlorid.
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Dieses Material wird darauf in 410 ccm Aceton aufgelöst und bei 0°C
gerührt, während man eine Lösung von 11,8 g (0,181 Mol) Natriumazid in 50 ccm Wasser
tropfenweise zugibt. Die anfallende Mischung wird 1 Stunde gerührt und dann in Eiswasser
gegossen. Diese wäßrige Lösung wird darauf mit 3 Teilen Äther gewaschen, und die
ätherischen Extrakte werden wiederum mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum bei einer Temperatur unter 35"C eingedampft. Der so erhaltene
Rückstand wird in 300 ccm wasserfreiem Toluol aufgelöst und bei Wasserdampfbadtemperatur
erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Dann wird die Mischung 1 Stunde
unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der im wesentlichen
aus 2-(3-Thianaphthenyl)-cyclopropanolisocyanat besteht, das in der nächsten Stufe
ohne weitere Reinigung verwendet wird.
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Dieses Isocyanat wird in 400 ccm Benzol aufgelöst, dem 40 ccm 500/oiger
wäßriger Kalilauge zugesetzt worden sind; die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß
gerührt. dann abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und darauf mit einer
kleinen Menge Äthanol versetzt, um den Niederschlag aufzulösen. Die Schichten werden
getrennt und die organische Lösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Diese sauren
Extrakte werden mit der wäßrigen Schicht vereinigt. Die vereinigten sauren Lösungen
werden mit Äther gewaschen und dann durch Zugabe von 400/oiger wäßriger Natronlauge
alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird darauf mit Äther extrahiert, und die
Ätherextrakte werden wiederum mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum bei einer niedrigeren Temperatur als 70 C eingedampft. Dieser Rückstand
wird in 300/oigem Alkohol aufgelöst, filtriert, durch Zugabe von ätherischer Salzsäure
angesäuert und mit weiterem Äther verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert
und besteht aus 2-(3-Thianaphthenyl)-cyclopropylaminhydrochlorid. F. 230 bis 231
°C, Ausbeute 180/0 der Theorie.
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Die Behandlung einer wäßrigen Lösung dieses Aminhydrochlorids mit
Natronlauge ergibt dann das freie Amin, das durch Extraktion mit Äther und Eindampfung
der ätherischen Extrakte zu einem Rückstand gewonnen wird. der aus 2-(3-Thianaphthenyl)-cyclopropylamin
besteht. b) Eine Lösung von 24 g 2-(2-Thianaphthenyl)-cyclopropylamin in 100 ccm
Äthylformiat wird 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Äthylformiat
wird im Vakuum abgedampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der aus N-Formyl-2-(2-thianaphthenyl)-cyclopropylamin
besteht.
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Zu einer gerührten Lösung von 28 g dieser Verbindung in 150 ccm Diäthylengiycoldimethyläther
gibt man 5,2 g 54,50/oige Suspension von Natriumhydroxyd in Mineralöl. Die Mischung
wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit einer zusätzlichen Menge von
5,2 g Natriumhydroxyddispersion versetzt. Die Mischung wird weitere 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 67 ccm Methyljodid versetzt. Nach 16stündigem
Stehen bei Zimmertemperatur wird die Mischung 8 Stunden unter Verwendung eines Aceton-Trockeneis-Kondensators
unter Rückfluß erhitzt. Nach Ablauf dieser Zeit wird die Mischung 72 Stunden bei
Zimmertemperatur stehengelassen, worauf 20 ccm Methyljodid zugegeben werden und
die Mischung wiederum 4 Stunden unter Verwendung eines Aceton-Trockeneis-Kondensators
unter Rückfluß erhitzt wird. Filtration der Mischung und Konzentration des Filtrates
im Vakuum auf ungefähr 70 ccm ergeben dann einen flüssigen Rückstand, der sich beim
Eingießen in 11 Eiswasser als Öl abtrennt. Das Öl wird mit Methylchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum
entfernt. Destillation des Ölrückstandes ergibt dann N-M ethyl-N-formyl-2-(2-thianaphthenyl)-cyclopropylamin.
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Eine Mischung von 15 g dieser Verbindung und 100 ccm 370/oiger Salzsäure
wird unter Rühren 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Mischung mit Äther
extrahiert und der wäßrige Anteil im Vakuum konzentriert. Eine Lösung des anfallenden
kristallinen Rückstandes in 200 ccm Wasser wird mit Äther extrahiert und die wäßrige
Fraktion durch Zugabe von 400/oiger wäßriger Natronlauge stark alkalisch gemacht.
Diese alkalische Lösung wird dann mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden
über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 2-(2-Thianaphthenyl)-cyclopropylmethylamin
zu ergeben. c) Eine 400/oige wäßrige Formaldehydlösung (5,1 g) wird zu einer gekühlten
Lösung von 4,3 g 2 - (3 - Thianaphthenyl) - cyclopropylamin in 6,6 g 900/oiger Ameisensäure
gegeben. Dann wird die Mischung 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf die abgekühlte
Reaktionsmischung mit 2,7 ccm konzentrierter Salzsäure behandelt wird. Eindampfung
der Lösung zu einem Rückstand und Behandlung dieses Rückstandes mit 500/obiger Kalilauge
sowie anschließende Extraktion mit Äther ergeben eine ätherische Lösung von 2-(3-Thianaphthenyl)-cyclopropyldimethylamin,
das durch Trocknung der ätherischen Lösung und Eindampfung zu einem Rückstand isoliert
wird.
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Eine ätherische Lösung der freien Base wird mit einer ätherischen
Lösung von Chlorwasserstoff behandelt, um das entsprechende Hydrochloridsalz zu
ergeben. d) Eine Mischung von 19 g von 2-(SThianaphthenyl)-cyclopropylamin, 22,9
g 1,5-Dibrompentan und 30,0 g Kaliumcarbonat in 200 ccm Xylol wird 14 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Wasser behandelt, die
Xylolschicht abgetrennt und zu einem Rückstand
eingedampft, der aus l-Piperazinyl-2-(5-methoxy-3-thianaphthenyl)-cyclopropan
besteht. f) 5 g 2-(2-Thianaphthenyl)-cyclopropylamin, 4,9 g Methyl-bis-(ß-chloräthyl)-amin
und 8,9 g Kaliumcarbonat in 50ccm Xylol werden vereinigt und 15 Stunden bei Rückflußtemperatur
erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit 50ccm Wasser versetzt. Die Schichten
werden getrennt und die organische Schicht zu einem Rückstand eingedampft, der nach
Umkristallisation aus Äther 1 -(N-Methylpiperazinyl)-2-(2-thianaphthenyl)-cyclopropan
besteht. g) 5,4 g 1,4-Dibrombutan werden an Stelle von Methyl-bis-(fl-chloräthyl)-amin
beim vorausstehenden Verfahren eingesetzt, und man erhält auf die gleiche Weise
1 -Pyrrolidinyl-2-(2-thianaphthenyl)-cyclopropan.