DE1169926B

DE1169926B - Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-N'-(2, 5-endomethylen-1, 2, 5, 6-tetrahydrobenzyl)-harnstoffen

Info

Publication number: DE1169926B
Application number: DEU7911A
Authority: DE
Inventors: John Brenton Wright
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1960-04-07
Filing date: 1961-04-05
Publication date: 1964-05-14

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Internat. Kl.: C 07 c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο-25

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1 169 926
U 7911 IVb/12 ο
5. April 1961
14. Mai 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfbnyl-N'-(2,5-endomethylen-l,2,5,6-tetrahydrobenzyl)-harnstoffen der Formel

SO₂NH — C — NHCH₂ -

in der X einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 C-Atomen oder ein Chloratom bedeutet.

Diese Verbindungen stellen oral wirksame antidiabetische Mittel dar, die sich beim Menschen und bei Säugetieren zur Senkung des Blutzuckerspiegels eignen. In dieser Hinsicht sind sie dem bekannten N-p-Toluylsulfonyl-N'-butylharnstoff (Tolbutamid) überlegen. Zum Beispiel ist N-p-Toluylsulfonyl-N' - (2,5 - endomethylen -1,2,5,6 - tetrahydrobenzyl)-harnstoff beim Menschen zweimal, bei der normalen Ratte fünfmal und bei der Ratte ohne Nebenniere zwei- bis dreimal so wirksam wie N-p-Toluolsulfonyl-N'-butylharnstoff. Die Wirkung des N-p-Chlorbenzolsulfonyl - N' - (2,5 - endomethylen -1,2,5,6 - tetrahydrobenzyl)-harnstoffs ist beim Menschen dreimal, bei der normalen Ratte zwei- bis viermal und bei der Ratte ohne Nebenniere dreieinhalbmal so hoch wie die des N-p-Toluylsulfonyl-N'-butylharnstoffs.

Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind auch als Netzmittel, Emulgiermittel und Mittel zur Verleihung von Wasserbeständigkeit in der Papier- und Lederindustrie brauchbar.

Man erhält sie durch Umsetzung eines Benzolsulfonylurethans der Formel

Il

SO₂NH — C — O — R

in der R einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 6 C-Atomen und X einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 C-Atomen oder ein Chloratom bedeutet, mit 2,5-Endomethylen-l,2,5,6-tetrahydrobenzylamin der Formel

H₂NCH₂

nach dem von M a r s h a 11 und Mitarbeiter in J. Org. Chem., Bd. 24, S. 927, 1958, beschriebenen Verfahren.

Die als Reaktionsteilnehmer verwendeten Arylsulfonylurethane können nach dem Verfahren von M a r s h a 11 und Mitarbeiter, a. a. O., hergestellt Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-N'-(2,5-endomethylen-l,2,5,6-tetrahydrobenzyl)-

harnstoffen

Anmelder:

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich.

(V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener

und Dr. H.-J. Wolff, Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Als Erfinder benannt:

John Brenton Wright, Kalamazoo, Mich.

(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 7. April 1960 (20 522)

werden. Das 2,5-Endomethylen-l,2,5,6-tetrahydrobenzylamin ist nach dem Verfahren von Adler und Mitarbeiter, Ber., 71, 1953, S. 1938, erhältlich.

Bei diesem Verfahren wird Allylamin bei 170⁰C mit Cyclopentadien umgesetzt. Eine andere Möglichkeit besteht in der Umsetzung von 2,5-Endomethylen-1,2,5,6-tetrahydrobenzaldehyd mit Hydroxylamin, zweckmäßig in Gegenwart von Pyridin oder Picolin und Reduktion des erhaltenen 2,5-Endomethylen-1,2,5,6-tetrahydrobenzaldehydoxims mit Lithiumaluminiumhydrid.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

N-(p-Toluylsulfonyl)-N'-(2,5-endomethylen
l,2,5,6-tetrahydrobenzyl)-harnstoff

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes 2,5-Endomethylen-l,2,5,6-tetrahydrobenzylamin, für die im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt wird, wurde ein Gemisch aus 24,4 g (0,2 Mol) 2,5 - Endomethylen - 1,2,5,6 - tetrahydrobenzaldehyd

409 589 460

(Di el s und Mitarbeiter, Ann., 460, S. 119, 1928), 13,9 g (0,2 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 100 cm³ wasserfreiem Pyridin und 100 cm³ absol. Äthanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 5 40⁰C abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 100 cm³ Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückgebliebene gelbe Öl wog 27,9 g. Es wurde in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die alkalische Lösung wurde mit ^Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 25,4 g 2,5-Endomethylen-1,2,5,6-tetrahydrobenzaldehydoxim in Form eines gelben Öls.

Ein Gemisch aus 19 g (0,5 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 400 cm³ Äther wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Diesem Gemisch wurden vorsichtig 25,4 g (0,184MoI) in 100 cm³ Äther gelöstes 2,5-Endometnylen-l,2,5,6-tetrahydrobenzaldehydoxim zugefügt. Darauf wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Gemisch dann durch nacheinander erfolgende Zugabe von 7,4 cm³ Wasser, 5,5 cm³ 20%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und 25,8 cm³ Wasser zersetzt. Anschließend wurde filtriert und der Filterkuchen mit Äther gewaschen. Das Filtrat einschließlich der Waschflüssigkeiten wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 9,54 g (43% der theoretischen Menge) 2,5-Endomethylen-l,2, 5,6-tetrahydrobenzylamin in Form eines farblosen Öls, dessen Siedepunkt bei 65 bis 69°C/14mm lag.

Analyse für C₈Hi₃N:

Berechnet ... C 77,99, H 10,64, N 11,37;
gefunden ... C 78,17, H 10,17, N 11,37.

Ein Gemisch aus 24,33 g (0,1 Mol) p-Toluylsulfonylurethan und 12,52 g (0,1 Mol) 2,5-Endomethylen-1,2,5,6-tetrahydrobenzylamin wurde 2 Stunden unter Rühren auf 130⁰C erhitzt. Dann wurde bei der gleichen Temperatur Vakuum angelegt, um das während der Umsetzung gebildete Äthanol abzudestillieren. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Die Kristalle wurden 1 ^lk Stunden mit 500 cm³ 1 η-Salzsäure gerührt, darauf wurde filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. Aus Äthanol umkristallisiert, ergaben sich 17,44 g (54,5% der theoretisch berechneten Menge) N-(p-Toluylsulfonyl)-N'-(2,5-endomethylen-l,2,5,6-tetrahydrobenzyl)-harnstoff, der bei bis 180⁰C schmolz.

Analyse Tür Ci₆H₂₀N₂O₃S:

Berechnet ... C 59,98, H 6,29, N 8,75, S 10,01; gefunden ... C 60,03, H 6,03, N 8,76, S 10,02.

Beispiel 2

N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-(2,5-endomethylenl,2,5,6-tetrahydrobenzyl)-harnstoff

Ein Gemisch aus 20,1 g (0,077 Mol) 4-Chlorbenzolsulfonylurethan und 9,4 g (0,077 Mol) 2,5-Endomethylen-1,2,5,6-tetrahydrobenzylamin wurde 2 Stunden unter Rühren auf 130⁰C erhitzt. Dann wurde bei der gleichen Temperatur Vakuum angelegt, um das während der Umsetzung gebildete Äthanol abzudestillieren. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus Äthylacetat erhielt man 13,8 g braune Prismen, die bei 169 bis 172°C schmolzen. Eine zweite Umkristallisation aus Äthylacetat ergab N - (4- Chlorbenzolsulfonyl) -W- (2,5 - endomethylen-1,2,5,6-tetrahydrobenzyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 173 bis 176°C.

Analyse für Ci₅H₁₇ClN₂O₃S:

Berechnet

C 52,86, H 5,03, Cl 10,40, N 8,22, S 9,41; gefunden

C 53,21, H 5,40, Cl 10,50, N 8,09, S 9,17.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl - N' - (2,5 - endomethylen -1,2,5,6 - tetrahydrobenzyO-harnstoffen der Formel

40

SO₂NHCNH — CH₂ ■

in der X einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Chloratom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Benzolsulfonylurethan der Formel

γ °

Λ Μ

^ \— SO₂NHCOR (II)

in der X die oben angegebene Bedeutung hat und R ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, mit 2,5~Endomethylen-1,2,5,6-tetrahydrobenzylamin umsetzt.