-
Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 4-Östren-3-one Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 4-östren-3-onen
der allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Acylrest mit weniger als 9C-Atomen, R' einen
Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest mit weniger als 9 C-Atomen und R" Wasserstoff
oder einen Acylrest mit weniger als 9 C-Atomen darstellt.
-
Bei den genannten Alkylresten kann es sich um einen Methyl-, Äthyl-,
einen gerad- oder verzweigtkettigen Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- oder
Octylrest handeln. Darüber hinaus kann R' ein ungesättigter Kohlenwasserstoffrest,
wie der Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Crotyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl-
oder der Äthinyl-, Propionyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl-, Heptinyl- und Octinylrest
sein.
-
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen bei peroraler
Verabreichung progestationale Wirkung. Sie sind besonders wertvoll bei Menstruationsstörungen.
Sie fördern die Entwicklung des Endometriums und rufen rasch Ablösungsblutungen
hervor. Ihre Wirkung setzt bereits in geringen Dosen ein und verursacht im Gegensatz
zu anderen progesteronähnlichen Mitteln keine nennenswerten Nebenwirkungen.
-
. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nach
an sich bekannten Methoden a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 1
oder deren 3-Enolmethyläther bzw. 17fl-Pyranyläther, in der R und R' die oben angegebene
Bedeutung haben, mit einer Säure isomerisiert oder b) eine Verbindung der
allgemeinen Formel II
in der R... einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit weniger als 9 C-Atomen
darstellt, hydriert oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
in der A einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet und R, R' und R" die oben angegebene
Bedeutung haben, hydrolysiert.
Falls die so erhaltenen Verbindungen
eine freie 17-ständige Hydroxygruppe aufweisen, kann diese in an sich bekannter
Weise acyliert werden.
-
Die Hydrierung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators,
wie Palladium auf Tierkohle oder Palladium auf Calciumcarbonat, durchgeführt. Man
arbeitet dabei am besten bei Raumtemperatur unter normalem Druck und unterbricht
die Reaktion, sobald die gewünschte Menge Wasserstoff absorbiert ist. Die Hydrolyse
nach dem Verfahren c) wird durch Behandlung mit einer Säure in Gegenwart eines Hydroxylgruppen
enthaltenden Mediums erreicht. Enthalten die so erhaltenen Verbindungen eine freie
Hydroxygruppe in 17-Stellung, so kann diese nachfolgend in an sich bekannter Weise
acyliert werden. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
In ihnen sind die verwendeten Mengen in Gewichtsteilen angegeben.
-
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 1 Teil 3-Methoxy-16a-methyl-16#,17#-dihydroxy-2,5(I0)-östradien,
5Teilen Äthanol, 0.24Teilen konzentrierter Salzsäure und 1 Teil Wasser wird
3 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird bis zur Trockne Wasser zugegeben
und das Gemisch schnell gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird aus einem Gemisch
von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 16a-Methyl-16fl-dihydro'xy-4-östren-3-on
in Form langer Nadeln vom Schmelzpunkt etwa 175 bis 179"C. Die Verbindung
zeigt im ultravioletten Bereich ein Ab-
sorptionsmaximum bei 240 m#t,
E , 17 500.
-
Die obige Verbindung wird auch bei Verwendung von 16a-Methyl-16fl,17#-dihydroxy-5(I0)-östren-3-on
als Ausgangsstoff erhalten.
-
Analog wurde aus 3-Methoxy-16#-methyl-16a,17fldihydroxy-2,5(I0)-östradien
bzw. 16fl-Methyl-16a,17#-dihydroxy-5(I0)-östren-3-on das 16fl-Methyl-16a,17fl# dihydroxy-4-östren-3-on
hergestellt. Es fällt in Form eines Öls an. Das UV-Absorptionsspektrum zeigt ein
Maximum bei 240 m#t; E - 17 000. Im infraroten Bereich wurden Maxima bei
2,83, 2,92, 5,98,
6,20, 8,80 und 9,35 #L beobachtet.
-
Beispiel 2 a) Eine Lösung von 0,78 Teilen 3-Methoxy-16a-propyl-16ß,17#-dihydroxy-2,5(I0)-östradien
in IOTeilen Äthanol, 0,6Teilen konzentrierter Salzsäure und 2Teilen Wasser wird
5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird bis zur Trübung heißes Wasser
zugegeben, das Gemisch gekühlt und mit Dichlormethan extrahlert. Der Extrakt wird
mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Der glasartige Rückstand wird in Benzollösung
auf eine chromatographische Säule aus Kieselerdegel aufgebracht, die mit Benzol
und Benzollösungen entwickelt wird, die steigende Mengen Äthylacetat enthalten.
Die Elution mit einer 200,loigen Lösung von Äthylacetat in Benzol ergibt 16a-Propyl-16ß,17fl-dihydroxy-4-östren-3-on
in Form eines Öls. Dieses zeigt im ult ' ravioletten Bereich einAbsorptionsmaximum
bei 240 mp., E - 16 900. Eine Chloroformlösung dieser Verbindung zeigt im
infraroten Bereich Maxima bei 2,69, 2,73, 2,81, 5,98, 6,16, 8,80 und
9,32 #L. Die obige Verbindung wird auch erhalten, wenn man 16a-Propyl-16fl,17fl-dihydroxy-5(I0)-östren-3-on
als Ausgangsstoff verwendet.
-
b) Eine Lösung von 0,5 Teilen 16a-Propyl-16ß, 17fl-dihydroxy-4-östren-3-on
in 1 Teil Essigsäureanhydrid und 1 Teil Pyridin wird 12 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen. Zu dieser Lösung wird Wasser und Eis gegeben. Der
ausgefallene Niederschlag..wird auf einem Filter gesammelt und dann aus Athanol
umkristallisiert. Man erhält 16a-Propyl-16fl-hydroxy-17fl-acetoxy-4-östren-3-on,
das bei etwa 192 bis 195'C schmilzt.
-
Die Verwendung von Propionsäureanhydrid an Stelle von Essigsäureanhydrid
ergibt 16a-Propyl-16fl-hydroxy-17fl-propionoxy-4-östren-3-on. Im infraroten Bereich
wurden Maxima bei et#va 2,85,. 5,75,
6,0 und 8,1 tz beobachtet.
Das UV-Absorptionsspektrum zeigt ein Maximum bei etwa 240 m#i; E - 17 700.
-
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 1,1 Teilen 3-Methoxy-16a-octyl-16#,17,3-dihydroxy-2.5(I0)-östradien,
8 Teilen Methanol, 0,7Tellen konzentrierter Salzsäure und 0,4 Teilen Wasser
wird 2 Stunden bei Raumtemperatur extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird über eine Säule aus Kieselerdegel
chromatographiert. Die Säule wird mit Benzol, das steigende Mengen Äthylacetat enthält,
entwickelt. Das mit einer Lösung von 25% Äthylacetat in Benzol gewonnene Eluat wird
aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert und ergibt 16fl,17fl-Dihydroxy-160i-octyl-4-östren-3-on
vom Schmelzpunkt etwa 91 bis 94,5'C. Die Verbindung zeigt im ultravioletten
Bereich ein Absorptionsmaximum bei 240m#L; E # 1000. Im infraroten
Bereich wurden Maxima bei 2,80, 2,99, 6,02, 6,18,
7,79, 8,25, 8,44,
8,60, 9,18, 9,37, 9,47, 9,80, 10,28,
10,98, 11,32. 11,50 und
11,93 #t beobachtet.
-
Beispiel 4 Ein Gemisch aus 1 Teil 16a-Propyl-16ß-bydroxy-17fl-methoxy-5(I0)-östren-3-on,
9 Teilen Äthanol, 2,2 Teilen Wasser und 0,7 Teilen konzentrierter
Salzsäure wird 3 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird bis zur beginnenden
Trübung heißes Wasser zugegeben. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag auf einem
Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und zweimal aus einem Gemisch von Aceton
und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 16a-Propyl- 16fl-hydroxy- 17fl-methoxy-4-östren-3-on
als Öl. UV-Absorptionsmaximum bei 240 m#L; E - 17 000. Die 17fl-Äthoxyverbindung
erhält man in analoger Weise. Sie zeigt im infraroten Bereich Maxima bei
2,73, 5,98, 6,16, 8,80 und 9,32 ti.
-
Beispiel 5
a) Eine Lösung von 18,7 Teilen 3-Methoxy-16a
- äthinyl - 16fl - hydroxy - Uß - (2
- pyranyl)oxy-2,5(I0)-östradien in 148 Teilen Methanol wird mit 20 Teilen
einer 0,5 n-Salzsäurelösung behandelt und etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Nach dem Verdünnen mit dem doppelten Volumen
Wasser
wird die Lösung mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, nacheinander
mit 1%iger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und auf ein geringes Volumen eingedampft. Nach dem Kühlen scheidet sich ein Teil
des gewünschten Produktes ab. Er wird abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus
einem Gemisch von Dichlormethan und Benzol erhält man 16a-Äthinyl-16ß,17fl-dihydroxy-4-östren-3-on
vom Schmelzpunkt etwa 193 bis 195'C. Weiteres Produkt kann aus den Mutterlaugen
durch Chromatographieren über eine Säule aus Kieselerdeel und Elution mit einer
25(1!:'()l'gen Lösung von Athylacetat in Benzol gewonnen werden.
-
Die obige Verbindung erhält man auch, wenn man als Ausgangsstoff 18,7Telle
3-Methoxy-16(,-äthinyl-16ß-hydroxy-17j3-(2-pyranyl)oxy-5(I0)-östren verwendet.
-
b) Eine Lösung von 1 Teil ]6u-Äthinyl-16#,17#-dihydroxy-4-östren-3-on
in 3 Teilen Pyridin und 3Tellen Essigsäureanhydrid wird 15 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt und
der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus einem
Gemisch von Dichlormethan und Benzol erhält man 16a-Äthinyl-16#-hydroxy-17#-acetoxy-4-östren-3-on
mit einem Schmelzpunkt von etwa 252 bis 254'C. Beispiel 6
EineLösungvon3-Methoxy-16a-(1-octinyl)-16#-hydroxy
- 1711 - (2 - pyranyl)oxv - 2#5(I0) - östradien
in 28,4 Teilen Methanol unä 4 Teilen 5n-Salzsäure wird etwa 31 `#, Stunden
auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt und mehrere
Male mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und nacheinander mit
1%iger Natriumhydroxydlösung, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel
wird abgedampft und der Rückstand auf eine chromatographische Säule aus Kieselerdegel
aufgeb.#acht. Die Elution mit einer 25%lgen Lösung von Athylacetat in Benzol ergibt
16(,-(1-octinyj)-16#,17#-dihydroxy-4-östren-3-on in Form eines Ols.
-
Das durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid erhaltene 17fl-Acetat schmilzt
bei etwa 129 bis 131 'C. Beispiel 7
Zu einer Suspension von
1 Teil 3-Methoxy-16a-(2-metliallyl)-16fl-hydroxy-17fl-(2-pyranyl)oxy-2,5(I0)-östradien
in 14,2Teilen Methanol werden 2 Teile 5 n-Salzsäure gegeben. Die Lösung wird
etwa 4 Stunden auf Raumtemperatur gehalten, dann mit Wasser verdünnt und gekühlt.
Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus
einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan erhält man 16a-(2-Methallyl)-16fl,17fl-dlhydroxy-4-östren-3-on
vom Schmelzpunkt etwa 120 bis 122'C. Der Schmelzpunkt des 17ß-Acetats beträgt
175 bis 177'C.
-
Beispiel 8
Eine Lösung von 18,7 Teilen 3-Methoxy-
1 6a-allyl-16fl-hydroxy-17fl-(2-pyranyil#oxy-2,5(I0)-östradien in 148 Teilen
Methanol wird mit 20 Teilen 0,5 n-Salzsäure behandelt und 4 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Nach Verdünnen mit dem doppelten Volumen Wasser wird die Lösung
mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird nacheinander mit 1 O/Oiger
Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch
von Dichlormethan und Benzol erhält man 16a-Ally1-16ß,17#-dihydroxy-4-östren-3-on.
Die Verbindung zeigt im ultravioletten Bereich ein Maximum bei 239 m#L mit
einem molekularen Extinktionskoeffizienten von 16700.
-
Beispiel 9
Eine Lösung von 1 Teil 16a-Äthinyl-16#,17#-dihydroxy-4-östren-3-on
in 19,6 Teilen Pyridm wird bei Raumtemperatur und normalem Druck in Gegenwart
eines Katalysators aus 5010 Palladium auf Calciumcarbonat hydriert. Der Katalysator
wird abfiltriert. Dann wird Wasser zugegeben und die Lösung mit Benzol extrahiert.
Die Benzolextrakte werden vereinigt, und mit verdünnter Säure und Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen der Lösung und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ]6a-Vinyl-16j1,17#-dihydroxy-4-östren-3-on
in Form eines Öls. IR-N.laxima (Chloroform) bei 2.73, 180.
5,98. 5,99,
6,08, 6,87, 7,2, 7,32, 7,9, 8,8# 9,3 #t.
-
Die durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid erhaltene 17#-Acetoxyverbindung
schmilzt bei etwa 195 bis 197'C.
-
Beispiel 10
Eine Lösung von 1.1 Teilen 16(-,t-Allyl-16j3,17#-dihydroxy-4-östren-3-on
in 50 Teilen reinem Dioxan wird in Gegenwart von 0,5 Teilen eines
Katalysators aus 5% Palladium auf Kohle hydriert. Wenn kein Wasserstoff mehr aufgenommen
wird. filtriert man den Katalysator ab und dampft cias Filtrat im Vakuum zur Trockne
ein. Das zurückbleibende Öl wird auf eine chromatographische Säule aus Kieselerdegel
aufgebracht. Nach der Elution mit einer 200/0ligen Lösung von Äthylacetat in Benzol
erhält man 16(,-Propyl-16fl,17fl-dihydroxy-4-östren-3-on in Form einer hellen, bernsteinfarbenen,
glasartigen Masse. Die Verbindung zeigt im ultravioletten Bereich ein Absorptionsmaximum
bei 240 m&t; E - 16 900. Eine Lösung der Verbindung in Chloroform zeigt
im infraroten Bereich Maxima bei 2,69, 2.71 2.81.
5,98, 6,16, 8,80
und 9,32 #t.
-
Das durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid erhaltene 17fl-Acetat schmilzt
bei etwa 192 bis 195'C. Beispiel 11
Bei Verwendung von Palladium auf
Calciumcarbonat als Katalysator an Stelle von Palladium auf Tierkohle und von 16a-(1-Octinyl)-16#.17#-dihydroxy-4-östren-3-on
an Stelle von 16a-Allyl-16fl,17fl-dihydroxv-4-östren-3-on erhält man nach dem Umkristall):sieren
aus einem Gemisch von Aceton und Hexan 16a-Octy1-16fl,17#-dihydroxy-4-östren-3-on
mit einem Schmelzpunkt von etwa 91 bis 94,5'C.
-
Beispiel 12 Eine Lösung von 1 Teil 16a-Propyl-3,16#,17#-tr]'-acetoxy-3,5-östradien
in 40Tellen Methanol wird mit einer Lösung von 0,3 Teilen Kaliumcarbonat
in 5 Teilen Wasser behandelt. Nach 15 Minuten wird
die
Lösung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äthere#trakt wird mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält
16a-Propyl-16fl,17fl-diacetoxy-4-östren-3-on in Form eines fahlgelben, glasartigen
Stoffes, der bei etwa 64 bis 67'C schmilzt.