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Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Derivate aus wasserunlöslichen
therapeutisch wirksamen Verbindungen Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur
Herstellung von wasserlöslichen Derivaten wasserunlöslicher, therapeutisch verwendbarer
Verbindungen.
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Die Verwendbarkeit einer Reihe von Verbindungen auf verschiedenen
Gebieten wird durch den Grad der Wasserlöslichkeit bestimmt; insbesondere richtet
sich die Verwendbarkeit von therapeutisch brauchbaren Verbindungen und ihre therapeutische
Wirkung nach dem Grad der Wasserlöslichkeit bzw. der mehr oder weniger großen Schwierigkeit
der Herstellung dieser Verbindungen in wasserlöslicher Form. Es gibt eine Reihe
wertvoller, jedoch infolge ihrer Wasserunlöslichkeit nur mit Schwierigkeit verwendbarer,
therapeutisch wirksamer Verbindungen, deren Umwandlung in wasserlösliche Form von
großer Wichtigkeit ist.
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Bekannt ist, daß oberflächenaktive Mittel bei dem Löslichmachen therapeutisch
wirksamer Verbindungen eine wesentliche Rolle spialen.
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Kürzlich sind Untersuchungen angestellt worden, Derivate von einer
bestimmten Wasserlöslichkeit durch chemischen Einbau von Polyoxyalkylenketten in
wasserunlösliche, therapeutisch wirksame Verbindungen zu erhalten, um auf diese
Weise ohne Zugeben von physikalisch eine erhöhte Löslichkeit bewirkenden Stoffen
das Problem zu lösen (USA.-Patentschrift 2 680 749). Auf diese Weise wurden neue
wasserlösliche Derivate synthetisch hergestellt, deren therapeutische Wirkung trotz
der chemischen Änderung im wesentlichen unverändert bleibt.
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Bei der Erfindung handelt es sich ebenfalls um das Einführen der
Polyoxyalkylenkette in normalerweise wasserunlösliche, therapeutisch wirksame Verbindungen
unter Erzeugen von wasserlöslichen Verbindungen, und zwar durch Binden der Polyoxyalkylenkette
an wasserunlösliche, therapeutisch wirksame Verbindungen durch Esterbindung.
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So werden neue, wasserlösliche, therapeutisch wirksame Derivate hoher
biologischer Aktivität gebildet.
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Es sind wasserlösliche, therapeutisch wirksame Verbindungen, die
unter den normalen Verwendungsbedingungen keine schädliche Toxizität aufweisen und
die sich sowohl oral als auch parenteral in leicht zu handhabender Form verabreichen
lassen.
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Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der folgenden allgemeinen
Formel hergestellt:
in welcher Z der Rest der wasserlöslich zu machenden, an sich wasserunlöslichen,
Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen (z. B. Hydroxylgruppen enthaltende Steroide,
Hydroxylgruppen enthaltende, synthetische, hormonartige Steoridverbindungen und
hydroaromatische Hydroxylgruppen enthaltende Ver-
bindungen) ohne ihre Hydroxylgruppen
ist, 1 und m ganze Zahlen einschließlich 0, L und M ganze Zahlen einschließlich
0 mit der Maßgabe sind, daß L plus M nicht kleiner als 1 und nicht größer als 4
ist, n eine ganze Zahl von 3 bis 100, A Äthylen, Trimethyläthylen, 2-Methyläthylen
und X Wasserstoff, ein niedermolekularer
Alkylrest, Hydroxycarbonylalkylrest,
ein niedermolekularer Alkoxycarbonylalkylrest oder ein Rest der allgemeinen Formel
ist, in welcher Z, 1, m, L und M die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzen
der wasserunlöslichen, Hydroxylgruppen oder äquivalente Gruppen enthaltenden, therapeutisch
wirksamen Verbindungen mit Polyoxyalkylenketten enthaltenden Verbindungen, die sich
mit der wasserunlöslichen, therapeutisch
wirksamen Verbindung durch Esterbindung
umsetzen lassen. Die wasserunlösliche, therapeutisch wirksame, Hydroxylgruppen enthaltende
Verbindung kann z. B.
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Vitamin-A-Alkohol, Vitamin E (a-Toco;pherol), Prednisolon, Hydrocortison,
Testosteron, Östradiol, Diäthylstilböstrol, Hexöstrol oder Gitoxin sein. Unter der
Hydroxylgruppe äquivalenten Gruppen sind Reste zu verstehen, die im Sinne der Umsetzung
wie Hydroxylgruppen reagieren, d. h., es kann in dem äquivalenten Rest das Wasserstoffatom
des Hydroxyls durch Alkali ersetzt sein.
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Polyoxyalkylenketten enthaltende Verbindungen, die mit den wasserunlöslichen,
therapeutisch wirksamen Verbindungen oder deren Alkalisalzen umgesetzt werden, sind
solche der allgemeinen Formel
in welcher Y eine Hydroxylgruppe, eine niedernolekulare Alkoxygruppe oder Halogen
ist, während X' Wasserstoff, ein niedermolekularer Alkyl-, Hydroxycarbonylalkyl-
oder ein niedermolekularer Alkoxycarbonylalkylrest ist, während 1, m, L, M, n und
A die oben angegebene Bedeutung haben.
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Beispiele von Polyoxyalkylenketten enthaltenden Verbindungen sind:
oo-Methoxypolyoxyäthylenessigsäure, w - Äthoxypolyoxyäthylenessigsäure, w - Methoxypolyoxyäthylenacetylchlorid,
rn-Äthoxyp olyoxyäthylenace tylchlorid, Methyl - o)-methoxypolyoxyäthylenacetat,
Äthyl- w - methoxypolyoxyäthylenacetat, Polyoxyäthylendiessigsäure, Polyoxyäthylendiacetyldichlorid,
Dimethylpolyoxyäthylendiacetat, Diäthylpolyoxyäthylendiacetat, o)-Methoxypolyoxyäthylenacetoxyessigsäure,
-Methoxypolyoxyäthylenacetoxyacetylchlorid, ou-Methoxypolyoxyäthylenpropionsäure,
o) - Äthoxypolyoxyäthylenpropionylchlorid, Methyl-co-methoxypolyoxyäthylenpropionat,
Polyoxyäthylendipropio nyldichlorid, Dimethylpolyoxyäthylendipropionat, oo-Methoxypolyoxyäthylenacetoxypropionsäure,
al - Methoxypolyoxyäthylenpropioxypropionylchlorid, a>-Methoxypolyoxyäthylencarbonylchlorid,
oo-Äthoxypolyoxyäthylencarbonylchlorid, w - Methoxypolyoxyäthylencarboxylsäure,
Dimethylpolyoxyäthylendicarboxylat, Polyoxyäthylendicarbonyldichlorid, oj-Methoxypolyoxypropylenessigsäuresoo-Äthoxypolyoxypropylenpropionsäure,oo-Methoxypolyoxypropylenacetylchlorid,
og - Äthoxypolyoxypropylenpropionylchlorid, Methyl-oJ-methoxypolyoxypropylenpropionat
und Äthyl-w-methoxypolyoxypropylenacetat.
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Die Umsetzungsbedingungen der beiden Ausgangsverbindungen richten
sich nach der Stabilität der therapeutisch wirksamen, Hydroxylgruppen enthaltenden
Verbindung oder deren Alkalisalz.
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Ist eine Verbindung, wie das Vitamin A, beim Erhitzen nicht beständig,
so wird die Umsetzung bei Raumtemperatur oder bei niedrigerer Temperatur durchgeführt,
während bei wärmebeständigen Verbindungen, wie Vitamin E, die Umsetzung unter Erhitzen
durchgeführt werden kann.
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Zur Beschleunigung der Reaktion wird nach Bedarf ein geeignetes Kondensationsmittel
zugesetzt, z. B. eine organische Base wie Triäthylamin oder Pyridin, wenn bei der
Kondensation eine Säure gebildet wurde.
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Die folgende Beschreibung veranschaulicht eine grundsätzliche Art
der Durchführung der erfindungsgemäßen Kondensation, die abgeändert werden kann.
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An Stelle der therapeutisch wirksamen, eine Hydroxylgruppe oder einen
äquivalenten Rest enthaltenden Verbindungen können auch ihre Derivate der folgenden
allgemeinen Formel verwendet werden:
in der Y' ein elektronegatives Atom oder ein elektronegativer Rest, z. B. Halogen,
ist und Z, I und L die oben angegebenen Bedeutungen haben. In diesem Falle wird
als zweite Ausgangsverbindung eine solche mit einer Polyoxyalkylenkette der folgenden
allgemeinen Formel verwendet:
in welcher X" ein elektropositives Atom oder eine elektropositive Atomgruppierung,
z. B. ein Alkalimetall, ist und m, M, n und X' die oben angegebenen Bedeutungen
haben. Die Umsetzung kann nach den obengenannten Grundverfahren durchgeführt werden.
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Alle gemäß der Erfindung erhaltenen, therapeutisch wirksamen Derivate
sind in Wasser leicht löslich, wobei zu bemerken ist, daß diese Derivate sowohl
in saurer als auch in alkalischer Lösung sowie in Gegenwart oder in Abwesenheit
von Salzen löslich sind.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen Erzeugnisse sind in Wirksamkeit als
Arzneimittel den entsprechenden Ausgangsverbindungen überlegen. Zum Beispiel ist
der o-MethoxypolyoxyäthyIenpropionsäureester des Prednisolons sechsmal so wirksam
wie Prednisolon und der c()-Methoxypolyoxymethylenpropionsäureester des Hexöstrols
fünfmal so wirksam wie Hexöstrol.
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Die Herstellung von wasserlöslichen Derivaten therapeutisch wirksamer,
wasserunlöslicher Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele
veranschaulicht, welche bevorzugte Ausführungsformen zeigen. Entsprechende Ergebnisse
werden
durch Umsetzen irgendeiner wasserunlöslichen, therapeutisch wirksamen, einen Hydroxyl-
oder einen äquivalenten Rest enthaltenden Verbindung mit einem Carbonsäurederivat
von Polyoxyalkylenglycolverbindungen erhalten.
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Im folgenden bedeutet >1. E./g« Internationale Einheiten pro Gramm
Substanz und aE<( den Extinktionskoeffizienten bei der spektroskopischen Untersuchung
der Produkte.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 7,3 g von c-Methoxypolyoxyäthylenessigsäure
(durchschnittliches Molekulargewicht 866; Kettenlänge n 18) in 15 ccm Thionylchlorid
wurde 5 Stunden bei 80"C erhitzt. Nach Entfernen des Thionylchlorids unter vermindertem
Druck erhielt man co-Methoxypolyoxyäthylenacetylchlorid als hellbraungefärbte feste
Verbindung.
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Zu einer Lösung von 0,45 g Vitamin-A-Alkohol (310. l0 1. E./g) in
8 ccm wasserfreiem Pyridin wurden 7,5 g des obengenannten Säurechlorids (mittleres
Molekulargewicht 885) und 3 g trockenes Kaliumcarbonat zugegeben. Der Kolben wurde
mit Stickstoff ausgespült, verschlossen und 150 Stunden bei etwa 30"C geschüttelt.
Dann wurde das Kalium carbonat abfiltriert und das Filtrat eingeengt und das entstandene
Rohprodukt an weichem Ton chromatographiert. Nach dem Entfernen des nicht umgesetzten
Vitamin-A-Alkohols mit Benzol wurde das Produkt mit Aceton-Benzol ausgezogen. Die
ausgezogene Fraktion wurde eingeengt, wobei 1,32 g -Methoxypolyoxyäthylenessigsäureester
des Vitamin-A-Alkohols als gelber fester Stoff mit 54,3 104 I. E./g erhalten wurden;
das Produkt ist wasserlöslich.
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Beispiel 2 Das Gemisch von c,-Methoxypolyoxyäthylenessigsäure(durchschnittlichesMolekulargewicht
866; n = 18) und Methylalkohol wurde zur Herstellung von Methyl-o-methoxypolyoxyäthylenacetat
in Gegenwart von Schwefelsäure erhitzt. Der Ester wurde unter Verwendung eines ionenaustauschenden
Harzes gereinigt.
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Zu einer Lösung von 1,2 g dieses Esters und 0,145 g Vitamin-A-Alkohol
(300 104 1. E./g) in 5 ccm Dimethylformamid wurden 0,5 g trockenes Kaliumcarbonat
zugegeben; der Kolben, in welchem sich das Gemisch befand, wurde unter einem Druck
von 20 bis 30 mm Quecksilber 15 Stunden lang bei 700 C gehalten.
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Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt
man ein Rohprodukt, welches, wie im Beispiel 1 angegeben, gereinigt wurde und 0,49
g os-Methoxypolyoxyäthylenessigsäureester des Vitamin-A-Alkohols als gelben festen
Stoff mit 35 104 l. E./g ergab.
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Beispiel 3 Zu 4,0 g Methyl-co-methoxypolyoxyäthylenacetat (durchschnittliches
Molekulargewicht 880; n 18) wurden 0,42 g Vitamin-A-Alkohol (320 104 I. E./g) und
1,0 g trockenes Kaliumcarbonat zugegeben; das Gemisch wurde 61/2 Stunden unter einem
Druck von 1 mm Quecksilber bei 100"C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann,
wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt und ergab 1,60 g cs-Methoxypolyoxyäthylenessigsäureester
des Vitamin-A-Alkohols mit 53. 104 1. E./g.
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Beispiel 4 Zu 2 ccm terflärem Butylalkohol wurden 85 mg metallisches
Kalium zugegeben; die Luft wurde durch Sauerstoff ersetzt. Nach Entfernen des überschüssigen
Butylalkohols unter vermindertem Druck wurden 10 ccm Toluol zugegeben; unter Rühren
und Kühlen wurden 0,68 g Vitamin-A-Alkohol (300 104 I. E./g) eingetropft. Nach dem
Rühren während weiterer 30 Minuten wurde die Lösung von 1,8 g -Methoxypolyoxyäthylenacetylchlorid
(mittleres Molekulargewicht 885; n = 18) in 10 ccm Toluol eingetropft und das Gemisch
über Nacht stehengelassen. Das gefällte Kaliumchlorid wurde abfiltriert und das
Lösungsmittel entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde, wie im Beispiel 1 angegeben,
gereinigt und ergab 1,46 g -Methoxypolyoxyäthylenessigsäureester des Vitamin-A-Alkohols
mit 57 104 1. E./g.
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Beispiel 5 Zu der Lösung von 1,42 g Vitamin E (-Tocopherol) in 5
ccm Pyridin wurde die Lösung von 5,6 g cv-Methoxypolyoxyäthylenacetylchlorid (mittleres
Molekulargewicht 952; n = 19) in 5 ccm Pyridin zugegeben.
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Nach 12 Tagen wurde das Lösungsmittel abgetrennt und der Rest mit
Benzol geschüttelt. Die Chromatographie des Extraktes an Kieselsäuregel, das 200/o
Wasser enthielt, ergab 4,28 g o)-Methoxypolyoxyäthylenessigsäureester des Vitamin
E mit dem Extiaktionskoeffizienten El ,1284 m p, in Alkohol = 13,3.
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Beispiel 6 Zu 1,52 g Vitamin E wurden 3,52 g w-Methoxypolyoxyäthylenessigsäure
(mittleres Molekulargewicht 829), 0,2 g p-Toluolsulfonsäure und 6 ccm Toluol zugegeben.
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Die Luft wurde durch Sauerstoff ersetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden
auf 160"C erhitzt und dann mit 50 ccm Benzol extrahiert. Die Chromatographie dieses
Extraktes ergab 1,34 g -Methoxypolyoxyäthylenessigsäureester des Vitamins E als
hellbraungefärbten festen Stoff mit E'9ó=,284mp, in Alkohol = 16,3.
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Beispiel 7 Zu einer Lösung von 1 g Hydrocortison in 8 ccm wasserfreiem
Pyridin wurde die Lösung von 5,5 g -Methoxypolyoxyäthylenacetylchlorid (mittleres
Molekulargewicht 1050; n = 21) in 5 ccm wasserfreiem Pyridin zugegeben. Das Gemisch
bleib bei Raumtemperatur 2 Wochen stehen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde
der Rest in Benzol gelöst.
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Pyridinhydrochlorid und nicht umgesetztes Hydrocortison, die in Benzol
nicht gelöst wurden, wurden abfiltriert. Die Chromatographie des Filtrates an Ton
ergab 1,7 g #-Methoxypolyoxyäthylenessigsäureester des Hydrocortisons als weichen,
wachsartigen festen Stoff mit E'1",' E"(242mp, in Alkohol = 0,0962, der in Wasser
löslich war.
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Beispiel 8 Zu einer Lösung von 0,5 g Hydrocortison in 10 ccm Pyridin
wurden 2 g co-Methoxypolyoxyäthylenpropionylchlorid (mittleres Molekulargewicht
847; erz = 16) zugegeben; das Gemisch blieb über Nacht stehen. Das Gemisch wurde
dann 2 Stunden auf 50"C erhitzt.
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Dann wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rest mit Chloroform
extrahiert. Die Chromatographie des Extraktes ergab 1,2 g oa-Methoxypolyoxyäthylenpropionsäureester
des Hydrocortisons als einen weißen,
wasserlöslichen, wachsartigen
festen Stoff. Der Gehalt dieses Produktes an Hydrocortison war 0,19 g/g.
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Beispiel 9 Zu einer Lösung von 0,5 g Prednisolon in 10 ccm Pyridin
wurden 2,5 g cs-Methoxypolyoxyäthylenpropionylchlorid (mittleres Molekulargewicht
848; n = 16) zugegeben; das Gemisch blieb über Nacht stehen, dann wurde es 2 Stunden
auf 50"C erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rest mit Chloroform
extrahiert; die chromatographische Reinigung an Ton ergab 1,34g festes ctl-Methoxypolyoxyäthylenpropionsäureester
des Prednisolons. Der Gehalt dieses Produktes an Prednisolon war 0,19 g/g.
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Beispiel 10 Zu einer Lösung von 0,5 g Diäthylstilböstrol in 10 com
Pyridin wurden 6,3 g w-Methoxypolyoxyäthylenpropionylchlorid (mittleres Molekulargewicht
844; n = 16) zugegeben. Die Lösung wurde 10 Tage stehengelassen und dann 30 Minuten
auf 90"C erhitzt.
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Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Benzol geschüttelt.
Der Extrakt wurde an Kieselsäuregel, das 20 0/, Wasser enthielt, chromatographiert;
erhalten wurden 6,15 g cs-Methoxypolyoxyäthylenpropionsäureester des Diäthylstilböstrols
als festen Stoff. Der Gehalt dieses Produktes an Diäthylstilböstrol war 0,076 g/g.
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Beispiel 11 Zu einer Lösung von 2 g Vitamin E (a-Tocopherol) in 2
ccm Pyridin und 10 ccm Benzol wurde die Lösung von 0,53 g Monochloracetylchlorid
in 5 ccm Benzol unter Rühren und Kühlen eingetropft. Man ließ das Gemisch 2 Stunden
bei Raumtemperatur stehen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rest in Benzol
gelöst. Das gefällte Pyridinhydrochlorid wurde abEltriert. Das Filtrat wurde mit
6,2 g des Natriumsalzes der co-Methoxypolyoxyäthylenessigsäure (mittleres Molekulargewicht
680, n = 13) 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das gefällte Natriumchlorid wurde
abfiltriert. Die Chromatographie des Filtrats an Kieselsäuregel, das 200/o Wasser
enthielt, ergab 5,16 g wasserlösliches co-Methoxypolyoxyäthylenacetoxyacetat des
Vitamins E mit E'1",,, (284m in Alkohol = 14,0, welches in Wasser löslich war.
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Beispiel 12 Zu der Lösung von 0,5 g Östradiol in 2 ccm Pyridin und
5 com Benzol wurde die Lösung von 0,63 g Monochloracetylchlorid in 5 ccm Benzol
unter Rühren und Kühlen eingetropft. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur
wurde das Gemisch mit Wasser gemischt und dann mit Äther geschüttelt. Der Äther
extrakt wurde in 15 ccm Benzol gelöst; dem Gemisch wurden 5,8 g des Natriumsalzes
der-Methoxypolyoxyäthylenpropionsäure (mittleres Molekulargewicht 770; n = 15) und
2 Tropfen Triäthylamin zugegeben. Nach 20stündigem Rückflußerhitzen auf dem Wasserbad
wurde das Reaktionsgemisch an Ton, der 100/o Wasser enthielt, chromatographiert
und ergab als hellgelben festen Stoff 3,18 g Di-cv-methoxypolyoxyäthylenpropionyloxyacetat
des Östradiols. Der Gehalt dieses Produktes an Östradiol betrug 0,14 g/g.
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Beispiel 13 Das Chloracetat des Testosterons, hergestellt durch Umsetzen
von 0,5 g Testosteron mit 0,4 g Chloracetyl-
chlorid in 2 ccm Pyridin und 10 ccm
Benzol, wurde mit 2,74 g des Natriumsalzes der w-Methoxypolyoxyäthylenpropionsäure
(durchschnittliches Molekulargewicht 790; n=16) in Gegenwart von 2 Tropfen Triäthylamin
wie im Beispiel 12 behandelt und ergab 2,24 g w-Methoxypolyoxyäthylenpropionyloxyacetat
des Testosterons. Der Testosterongehalt dieses Produktes betrug 0,21 g/g.
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Beispiel 14 Zu 5 g Dimethylpolyoxyäthylendiacetat (durchschnittliches
Molekulargewicht 1580; n = 32) wurden 0,69 g Vitamin-A-Alkohol (320 104 I. E./g)
und 1 g trockenes Kaliumcarbonat zugegeben; das Gemisch wurde in Stickstoffatmosphäre
auf 100"C gehalten.
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Nach 51/2 Stunden wurde das Gemisch wie im Beispiel 1 behandelt und
ergab 1,7 g Polyoxyäthylendiessigsäurediester des Vitamin-A-Alkohols mit 66 - 104
1. E./g.
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Beispiel 15 Zu einer Lösung von 1,50 g Hexöstrol in 30 ccm Äther
und 1,1 g Pyridin wurde unter Kühlen die Lösung von 1,52 g Monochloracetylchlolid
in 5 ccm Äther eingetropft. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde
das Lösungsmittel entfernt.
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Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es ergaben
sich 2,35 g Dimonochloracetat des Hexöstrols, welche aus Benzol umkristallisiert
wurden, wobei 2,06 g an reiner Substanz mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 147"C
erhalten wurden.
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0,5 g dieses so erhaltenen Diesters und 4,0 g Natriumo - methoxyp
olyoxyäthylenacetat (durchschnittliches Molekulargewicht 812; n = 16) wurden in
90ccm Benzol zusammen mit 3 Tropfen Triäthylamin gelöst.
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Nach 20stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Mischung wie im
Beispiel 11 behandelt. Es ergaben sich 3,97 g Di--methoxypolyoxyäthylenacetoxyhexöstrolacetat.
Der Gehalt an Hexöstrol in diesem Produkt war 98,7 mg/g.
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Beispiel 16 Zu einer Lösung von 2,00 g Prednisolon in 50 ccm Dioxan
und 0,49 g Pyridin wurde die Lösung von 0,66 g Monochloracetylchlorid in 5 ccm Dioxan
eingetropft. Nach dem Stehen über Nacht wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt.
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Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden
so 2,68 g Monochlorprednisolonacetat erhalten.
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0,66 g des so erhaltenen Monochloracetats und 2,23 g Kalium-co-methoxypolyoxyäthylenpropionat
(durchschnittliches Molekulargewicht 828; n = 16) wurden in 30 ccm Dioxan gelöst.
Nach 14stündigem Erhitzen bei 900 C wurde die Mischung wie im Beispiel 9 behandelt.
Dabei wurden 2,13 g a>-Methoxypolyoxyäthylenpropionylprednisolonacetat erhalten.
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Der Gehalt an Prednisolon in diesem Produkt betrug 120 mg/g.
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Beispiel 17 Zu der Lösung von 0,5 g Gitoxin in 45 ccm Pyridin wurde
die Lösung von 3,5 g co-Methoxypolyoxymethylenacetylchlorid (durhschnittliches Molekulargewicht
780; n = 15) in 20 ccm Chloroform gegeben.
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Nachdem die Mischung 11 Tage gestanden hatte,
wurde
sie mit 1 ccm Wasser gemischt und 1 Stunde lang stehengelassen. Nach der Entfernung
des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Chloroform gelöst.
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Durch chromatographische Behandlung mit 100/o Wasser enthaltendem
Kieselsäuregel wurden 3,75 g eo-Methoxypolyoxyäthylengitoxinacetat als fester Stoff
erhalten.
Sein Extinktionskoeffizient E1%, bei 213 mia in Alkohol betrug 4,1.