DE1151793B

DE1151793B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Phenoxyessigsaeureamiden

Info

Publication number: DE1151793B
Application number: DEG27610A
Authority: DE
Inventors: Dr Franz Litvan; Dr Willy Stoll
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1958-07-30
Filing date: 1959-07-29
Publication date: 1963-07-25

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

G 27610 IVb/12 ο

ANMELDETAG; 29. JULI 1959

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER

AUSLEGESCHRiFT: 25. JULI 1963

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsäureamiden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde gefunden, daß substituierte Phenoxyessigsäureamide der allgemeinen Formel

OCH₃

R—CO—X

/C₂H₅

H₂-CO-n( I

^XC₂H₅

in der X die direkte Bindung der — CO-Gruppe an den Phenylrest oder die Äthylen- (— CH₂ — CH2 —) oder die Vinylengruppe (—CH = CH—) und R einen Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wenn die CO-Gruppe direkt an den Phenylrest gebunden ist, und eine Methylgruppe, wenn X die Äthylen- oder die Vinylengruppe ist, bedeutet, pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, besonders hypnotische, narkotische, anästhetische und lokalanästhetische Wirksamkeit besitzen.

Die Verbindungen werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise ein Halogenacetamid der allgemeinen Formel

HaI-CH₂-CO-N

C₂H₅ Verfahren zur Herstellung

von therapeutisch wirksamen

Phenoxyessigsäureamiden

Anmelder: J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und

Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 30. Juli 1958 (Nr. 62 395)

Dr. Franz Litvan und Dr. Willy Stoll,

Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

phenol, 2-Methoxy-4-önanthyl-phenol und 2-Methoxy-4-caprylyl-phenol verwendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man auch herstellen, indem man in an sich bekannter Weise eine Phenoxyessigsäure der allgemeinen Formel

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem substituierten Phenol der allgemeinen Formel

IS. t~-V_/

OCH₃

OH R—CO—X

OCH₃

O—CH₂-COOH IV

III

in der R und X die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder mit einem Salz dieses Phetfols, besonders einem Alkalisalz, umsetzt. Zur Umsetzung geeignete Amide sind das Chloressigsäure- und Bromessigsäure-diäthylamid.

Als Phenole der allgemeinen Formel III werden z. B. das 2-Methoxy-4-n-butyryl-phenol, 2-Methoxy-4-isobutyryl-phenol, 2-Methoxy-4-valeryl-phenol, 2-Methoxy-4-isovaleryl-phenol, 2-Methoxy-4-(butan-3'-onyl)-phenol, 2-Methoxy-4-(J¹'-²'-buten-3'-onyl)-in der R und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähige, funktionelle Derivate mit Diäthylamin umsetzt. Geeignete reaktionsfähige funktionelle Derivate der Phenoxyessigsäuren der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise deren Halogenide und gemischte Anhydride mit niedrigmolekularen aliphatischen Carbonsäuren, besonders Essigsäure, sowie deren Ester, besonders die niedrigmolekularen Alkylester und der Phenylester.

Die Umsetzungen werden zweckmäßig in Lösungsoder Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als Lösungsmittel für die Umsetzungen mit Säurehalogeniden und -anhydriden kommen einerseits inerte organische

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Lösungsmittel wie Äther oder Benzolkohlenwasserstoffe und andererseits Wasser, für die Umsetzungen mit Estern auch Alkohole in Betracht. Als säurebindende Mittel können bei den Umsetzungen mit Säurehalogeniden oder gemischten Anhydriden in organischen Lösungsmitteln ein Überschuß an Diäthylamin oder auch eine tertiäre organische Base wie Pyridin oder Dimethylanilin, in Wasser überdies auch anorganische Verbindungen wie Natriumoder Kaliumcarbonat Verwendung finden.

Das Verfahren der Erfindung kann mit folgenden Phenoxyessigsäuren der allgemeinen Formel IV durchgeführt werden: 2-Methoxy-4-n-butyryl-phenoxyessigsäure, l-Methoxy^-isobutyryl-phenoxyessig-

Verbindung 5	LD50 Kaninchen intravenös gegeben	Lokalanästhetische Wirkung an der Kaninchencornea bezogen auf »Pantocain«= I
I II III to	58 50 50	<0,01 0,124 0,244

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen II und III zeigen bei nahezu gleicher Toxizität eine mindestens 12- bis 24mal

säure, 2-Methoxy-4-isovaleryl-phenoxyessigsäure, 15 stärkere lokalanästhetische Wirkung als die bekannte 2 - Methoxy - 4 - (butan - 3' - onyl) - phenoxyessigsäure, Verbindung I.

Es wurde ferner die narkotische Wirkung der vor-

2-Methoxy-4-(zl¹''^2/-buten-3'-onyl)-phenoxyessigsäure, 2-Methoxy-4-essigsäure, 2-Methoxy-4-önanthyl-phenoxyessigsäure und 2-Methoxy-4-caprylyI-phenoxyessigsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner durch Umsetzen in der Wärme von Diäthylcarbaminsäurechlorid mit einem Salz einer Phenoxyessigsäure der allgemeinen Formel IV, besonders einem Alkalisalz, hergestellt werden. Unter Abscheidung entsprechender Chloride, z. B. Alkalimetallchloride, und Entwicklung von Kohlendioxyd bilden sich die Ν,Ν-disubstituierten Amide der allgemeinen Formel I.

Es wurde die lokalanästhetische Wirkung der folgenden Verbindungen bestimmt und miteinander verglichen:

I) 2-Methoxy - 4 - allyl - phenoxyessigsäure - N,N - diäthylamid (nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 792 490)

II) 2-Methoxy-4-önanthyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid (nach dem Verfahren der Erfindung) stehend genannten vorbekannten Verbindung I im Tierversuch am Kaninchen mit derjenigen der folgenden, nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen A, B und C verglichen: 2 - Methoxy - 4 - butyryl - phenoxy - essigsäure- N, N - diäthylamid (A), 2-Methoxy-4-(butan-3'-onyl)-phenoxy-essigsäure-N,N-diäthylamid (B) und 2-Methoxy - 4 - (Δ ^ν'^ν - buten - 3' - onyl) - phenoxy - essigsäurediäthylamid (C).

Am Kaninchen wurde die intravenös zu verabreichende Wirkstoffmenge in mg je kg Körpergewicht ermittelt, mit der die Narkosestufe V nach Magnus—Girndt erreicht wird. Es wurde ferner die tödliche Menge 50 (LD50) bestimmt und der therapeutische Index errechnet, d. h. der Quotient aus dem LDso-Wert und der zur Erreichung der Narkosestufe V benötigten Menge. Dieser beträgt für Verbindung 11,3 und für die Verbindungen A 2,2, B 3,9 und C >4,5; d. h., die Verbindungen A, B und C besitzen einen wesentlich günstigeren therapeutischen Index als Verbindung I. Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Ver-

III) 2-Methoxy-4-caprylyl-phenoxyessigsäure-N,N-di-

äthylamid (nach dem Verfahren der Erfindung) ₄₀ fahren der Erfindung. Teile bedeuten Gewichtsteile,

Die Prüfung erfolgte in Anlehnung an die Methode von Regnier an der Kaninchencornea mit Serien von je 250 Reizungen durch ein Reizhaar innerhalb von 2V2 Minuten, während insgesamt einer Stunde, wobei alle 5 Minuten (am Anfang noch kürzere Intervalle) eine Reizserie verabreicht wurde, bis Lidschluß erfolgte. Die Verabreichung der Verbindungen erfolgte in Form ihrer Lösungen in 60-welche sich zu Volumteilen wie g zu cm³ verhalten. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

In einer aus 4 Teilen Natriumhydroxyd, 5 Teilen Wasser und 100 Volumteilen Äthanol bereiteten alkoholischen Natronlauge löst man 19,4 Teile 2-Methoxy-4-butyryl-phenol und erwärmt die Lösung

bis 90%igem wäßrigem Propylenglykol in den Binde- ₅₀ unter Rückfluß zum Sieden. In die siedende Lösung

hautsack. Von allen Verbindungen wurden die- läßt man 17 Teile Chloressigsäure-N,N-diäthylamid

jenigen Konzentrationen von Lösungen bestimmt, eintropfen und erhitzt die Mischung nach beendigtem

die 1 bis 3 verschiedenen Konzentrationen des salz- Zutropfen weitere 5 bis 6 Stunden unter Rückfluß

sauren p-Butylaminobenzoyl-dimethylaniinoäthanols, zum Sieden. Hierauf wird das Äthanol möglichst

bekannt unter der Handelsbezeichnung »Pantocain« ₅₅ weitgehend abdestilliert, der erkaltete Rückstand

( 001 bi 01%) iklih D it Ws tt d di ih Sbt i

(von 0,01 bis 0,1%), wirkungsgleich waren. Der Quotient bzw. der Durchschnitt der Quotienten aus der bzw. den »Pantocain«-konzentrationen und den wirkungsgleichen Konzentrationen der zu vergleichenden Verbindungen ist in der Kolonne rechts der nachstehenden Tabelle angegeben (»Pantocain« = 1).

Die Toxizität wurde als Dosis letalis 50 (LD50) an Kaninchen durch intravenöse Verabreichung in üblicher Weise bestimmt. Zur Anwendung gelangten frisch bereitete 0,1- bis 3%ige Lösungen der Verbindungen in 60- bis 90%igem wäßrigem Propylenglykol.

mit Wasser versetzt und die organische Substanz in Benzol aufgenommen. Die benzolische Lösung wird wiederholt mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf dem Wasserbad eingedampft. Der erstarrte Rückstand wird durch Kristallisation aus n-Heptan gereinigt, wobei man das 2-Methoxy-4-butyryl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid vom F. = 68 bis 70° erhält. Ausbeute: 72% der Theorie.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 20,8 Teilen 2-Methoxy-4-valeryl-phenol 2-Methoxy - 4 - valeryl - phenoxyessigsäure - N,N - diäthylamid

vom F. = 77 bis 78° (umkristallisiert aus Benzin); ausgehend von 22,2 Teilen 2-Methoxy-4-capronylphenol 2- Methoxy-4-capronyl -phenoxyessigsäure-Ν,Ν-diäthylamid vom F. = 88 bis 89° (umkristallisiert aus n-Heptan); ausgehend von 23,6 Teilen 2 - Methoxy- 4 - önanthyl - phenol 2 - Methoxy - 4 - önanthyl - phenoxyessigsäure - N,N - diäthylamid vom F. = 70 bis 73° (umkristallisiert aus n-Heptan); und ausgehend von 25 Teilen 2-Methoxy-4-caprylylphenol 2-Methoxy-4-caprylyl-phenoxyessigsäure-Ν,Ν-diäthylamid vom F. = 72 bis 74°.

Beispiel 2

Aus 4 Teilen Natriumhydroxyd, 5 Teilen Wasser und 100 Volumteilen Äthanol wird eine alkoholische Natronlauge bereitet, in welcher man 19,2 Teile Vanillylidenaceton [2 - Methoxy - 4 - (J * '·²' - buten-3'-onyl)-phenol] löst und hierauf bei Siedetemperatur unter Rückfluß 17 Teile Chloressigsäure-Ν,Ν-diäthylamid eintropfen läßt. Anschließend erhitzt man das Reaktionsgemisch weitere 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden, destilliert dann das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und nimmt die organische Substanz in Benzol auf. Nach dem Waschen mit verdünnter Natronlauge und Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird die Benzollösung auf dem Wasserbad eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Benzol—Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 2-Methoxy-4-(J¹''²'-buten-3' - onyl) - phenoxyessigsäure - N,N - diäthylamid vom F. = 90 bis 92=¹.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 194 Teilen 2-Methoxy-4-(butan-3'-onyl)-phenol das 2-Methoxy-4-(butan-3'-onyl)-phenoxyessigsäure-N.N-diäthylamid, welches ein unter einem Druck von_ 0,005 mm Quecksilber bei 150 bis 155° siedendes Öl darstellt.

Beispiel

10 Teile 2-Methoxy-4-n-butyryl-phenoxyessigsäure werden in 70 Teilen wasserfreiem Benzol aufgeschlämmt und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 11 Teilen Oxalylchlorid in 20 Teilen wasserfreiem Benzol tropfenweise versetzt. Man rührt die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur und weitere 2 Stunden bei 40°, wobei unter Aufschäumen Abspaltung von Kohlendioxyd und Chlorwasserstoff erfolgt. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum bei 35 bis 40° eingedampft, wobei als Rückstand 11 Teile eines tiefgelben Öles zurückbleiben, welche das rohe 2-Methoxy-4-n-butyryl-phenoxyessigsäurechlorid darstellen.

Das erhaltene rohe Säurechlorid (11 Teile) wird in 50 Teilen wasserfreiem Benzol gelöst und unter Rühren zu 8 Teilen Diäthylamin in 100 Teilen wasserfreiem Benzol getropft, wobei die Temperatur von etwa 22° auf etwa 45° ansteigt. Man rührt die Mischung eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur, verdünnt mit Äther und wäscht die Lösung in einem Scheidetrichter nacheinander mit je etwa 20 Teilen Wasser. Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft die filtrierte Lösung ein. Das erhaltene 2-Methoxy-4-n-butyryl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid siedet bei 187 bis 191 unter einem Druck von 0,01 mm Quecksilber und bildet ein bald erstarrendes, viskoses Öl; nach dem Umkristallisieren aus Essigester—Petroläther erhält man 8,9 Teile (das sind 73,3% der Theorie) weiße, bei 67,5 bis 68° schmelzende Kristalle. Mit einer auf anderem Wege hergestellten Probe erfolgt beim Mischschmelzpunkt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 4

3,84 Teile 2-Methoxy-4-butyryl-phenoxyessigsäure (F. = 110 bis 112°) werden mit 15 Volumteilen n/10-Natronlauge neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, weiße Natriumsalz wird im Hochvakuum bei 60° vollends getrocknet, in 10 Volumteilen Xylol aufgeschlämmt, mit 2,5 Volumteilen Diäthyl-carbaminsäurechlorid versetzt und 6 Stunden auf 140° erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung werden 10 Volumteile Wasser zugesetzt, und es wird vorsichtig geschüttelt, bis kein Kohlendioxyd mehr entweicht. Nach der Zugabe von 10 Volumteilen Äther wird die wäßrige Schicht abgetrennt, die organische Schicht mit 2 mal 5 Volumteilen Wasser, 1 mal 5 Volumteilen gesättigter Natnumbicarbonatlösung und wiederum mit 3 mal 5 Volumteilen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Methylenchlorid— Pentan umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 78% der Theorie; F. = 67 bis 68°.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Phenoxyessigsäureamiden der allgemeinen Formel

OCH₃

R—CO-X

Ha-CO-N

in der X die direkte Bindung der CO-Gruppe an den Phenylrest oder die Äthylen-(—CH2 — CH2—) oder die Vinylengruppe (-CH = CH-) und R einen Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wenn die CO-Gruppe direkt an den Phenylrest gebunden ist, und eine Methylgruppe, wenn X die Äthylen- oder die Vinylengruppe ist, bedeutet, dadurch gekenn zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Halogenacetamid der allgemeinen Formel

Hai — CH₂ — CO —

'C₂H₅
'C₂H₅

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem substituierten Phenol der allgemeinen Formel

R —CO —X

OCH₃

OH

in der R und X die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder mit einem Salz dieses Phenols, besonders einem Alkalisalz umsetzt, oder

7 8

b) eine Phenoxyessigsäure der allgemeinen haben, oder deren reaktionsfähige, funktioneile

Formel Derivate mit Diäthylamin umsetzt, oder

c) Diäthylcarbaminsäurechlorid in der Wärme mit einem Salz, besonders einem Alkali-5 salz, einer Phenoxyessigsäure der allgemeinen -COOH Formel IV umsetzt.

VI In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschrift Nr. 616 785; in der R und X die vorstehende Bedeutung io britische Patentschrift Nr. 792 490.

ι 309 648/278 7.63