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Verfahren zur Herstellung von 2, 2-Dialkyl-5-methyl-2, 3-dihydrofuranonen-
(3) Es wurde gefunden, daß man 2, 2-Dialkyl-5-methyl-2, 3-dihydrofuranone- (3) der
allgemeinen Formel
in der Ri und R2 Alkylreste bedeuten, die auch zu einem cycloaliphatischen Ring
verbunden sein können, dadurch erhält, daß man Penten- (3)-in- (1)-diol- (4, 5)-alkylidenäther-
(4, 5) der allgemeinen Formel
in der R3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten, die auch zu einem cycloaliphatischen
Ring verbunden sein können, in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols in
einem stark sauren wäßrigen Medium, das mindestens 1 Mol Wasser pro Mol Alkylidenäther
enthält, erhitzt.
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Als Ausgangsstoffe geeignete Alkylidenäther sind z. B. 5, 5-Dimethylpenten-
(3)-in- (l)-diol- (4, 5)-methylenäther- (4, 5), 5, 5-Dimethylpenten- (3)-in- (1)-diol-
(4, 5)-isopropylidenäther- (4, 5), 5-Methyl-5-äthylpenten- (3)-in- (1)-diol- (4,
5)-methylenäther- (4, 5), 5-Methyl-5-äthyl-penten-(3)-in-(1)-diol-(4, 5)-methyläthyl-methylenäther,
5, 5-Pentamethylen-penten- (3)-in- (l)-diol- (4, 5)-isopropylidenäther- (4, 5),
5, 5-Pentamethylen-penten- (3)-in- (l)-diol- (4, 5)-cyclohexyliden äther- (4, 5)
und 5, 5-Pentamethylen-penten- (3)-in- (l)-diol- (4, 5)-methylenäther- (4, 5). Die
als Ausgangsstoffe zu verwendenden Alkylidenäther sind gemäß Patentanmeldung C 17319
IV b/12 q durch Umsetzung von entsprechenden in der 1-Stellung alkylierten Pentadiin-
(2, 4)-olen- (l) mit entsprechenden Carbonylverbindungen erhältlich. Die zu verwendenden
Alkylidenäther werden vor der Umsetzung vorteilhafterweise durch Umkristallisation
oder Destillation gereinigt. Der niedere aliphatische Alkohol dient als Lösungsmittel.
Als solches eignet sich z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Methylglykol.
Wenn als Ausgangsmaterial ein entsprechender Methylenäther verwendet wird, so führt
man die Reaktion vorteilhafterweise in Gegenwart
von Methanol aus, da dieses mit
dem abgespaltenen Formaldehyd unter Bildung des leicht fliichtigen Dimethylformals
reagiert. Als Säure eignet sich eine katalytische Menge einer starken, anorganischen
oder organischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure
oder auch Bernsteinsäure.
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Bei der Reaktion wird der Dioxolanring hydrolytisch gespalten. Die
Hydrolyse der Alkylidenäther setzt unmittelbar nach der Zugabe der Säure unter Wärmebildung
ein. Man gibt den Alkylidenäther zweckmäßigerweise unter Rühren in einzelnen Portionen
dem Alkohol-Wasser-Säure-Gemisch zu, kocht das Reaktionsgemisch anschließend kurze
Zeit unter Rückfluß, wobei gegebenenfalls freigesetztes Dimethylformal oder das
entsprechende Keton abdestilliert wird.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
stellen wertvolle Zwischenverbindungen für Synthesen und Ausgangsstoffe für die
Herstellung von Pharmazeutica dar.
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Beispiel 1 Zu einem Gemisch von 120 ccm Methanol, 25 ccm Wasser und
2 ccm konzentrierter Schwefelsäure gibt man in 5 Minuten 36 g 5, 5-Dimethylenpenten-
(3)-in- (l)-diol- (4, 5)-isopropylidenäther- (4, 5) (F. 35 bis 36°C ; Kp. 9 73 bis
74°C, nos = 1, 4746 ; D. 245 = 0, 9511). Die Temperatur der Mischung steigt allmählich
bis zum Sieden des Reaktionsgemisches an. Dann wird bei Normaldruck das gebildete
Aceton über eine Kolonne abdestilliert. Nach 15 Minuten kühlt man das erhaltene
Gemisch ab, neutralisiert dieses mit wäßriger Sodalösung und destilliert unter leicht
vermindertem Druck die Hauptmenge des
Methanols ab. Anschließend
wird die Mischung mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung abgetrennt, diese
mit wenig konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen und dann destilliert. Man erhält
24, 5 g (89, 7% der Theorie), 2, 2, 5-Trimethyl-2, 3-dihydrofuranon- (3) vom Kp.
19 71°C ; F. 13°C, n2D = 1, 4645 ; D. 420 = 0, 992.
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Beispiel 2 In einen Kolben, der mit einer gut wirkenden Kolonne und
einem Dephlegmator versehen ist, gibt man 130 ccm Methanol, 25 ccm Wasser, 2 ccm
konzentrierte Schwefelsäure und läßt zu dem Gemisch innerhalb von 5 Minuten 36,
5 g 5, 5-Dimethylpenten- (3)-in- (1)-diol- (4, 5)-methylenäther- (4, 5) (Kp. lo,
5 78 bis 79°C ; F. 14°C) zufließen. Das Gemisch erwärmt sich allmählich bis zum
Sieden.
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Dann wird das Gemisch 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Sobald die
Siedetemperatur am Kopf der Kolonne auf 42°C gefallen ist, beginnt man, das gebildete
Dimethylformal abzustestillieren. Nach 45 Minuten sind etwa 16 ccm davon überdestilliert.
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Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und arbeitet es nach der im Beispiel
1 beschriebenen Weise auf.
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Man erhält 25 g 2, 2, 5-Trimethyl-2, 3-dihydrofuranon- (3) vom Kp.
760 170 bis 171°C. Die Ausbeute beträgt 76°/o der Theorie.
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von 126 g 5, 5-Pentamethylenpenten- (3)-in-
(l)-diol- (4, 5)-cyclohexylidenäther- (4, 5) (F. 68 bis 70°C ; Kp. l 118 bis 121°C)
in 400 ccm Methanol gibt man 20 ccm Wasser und 4 ccm konzentrierte Salzsäure. Die
Hydrolyse des Cyclohexylidenäthers setzt unmittelbar unter Erwärmung des Reaktionsgemisches
ein. Man erwärmt das Gemisch noch 1/2 Stunde auf 60°C, kühlt dieses dann ab und
neutralisiert die erhaltene Mischung mit wäßriger Sodalösung. Dann destilliert man
unter vermindertem Druck die Hauptmenge des Methanols ab, extrahiert das zurückbleibende
Gemisch mit Äther, trennt die Ätherlösung ab, wäscht diese mit gesättigter Kochsalzlösung
und trocknet sie. Anschließend wird der Äther abgedampft und der Rückstand im Vakuum
destilliert. Man erhält 85 g (90, 5°/0 der Theorie) 5-Methyl-2, 2-pentamethylen-2,
3-dihydrofuranon- (3) vom Kp. 2 74 bis 75°C, F. 67 bis 68 °C (aus Cyclohexan).
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Beispiel 4 40 g 5, 5-Pentamethylen-penten- (3)-in- (1)-diol- (4,
5)-cyclohexylidenäther- (4, 5) vom F. 122 bis 123°C, dem Stereoisomeren des im Beispiel
3 verwendeten Cyclohexylidenäthers, werden in 100 ccm Methanol gelöst, und das Gemisch
wird nach der Zugabe von 10 ccm Wasser und 1, 5 ccm konzentrierter Schwefelsäure
50 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Mischung abgekühlt, mit Sodalösung
neutralisiert, das Methanol abdestilliert und das zurückbleibende Gemisch mit Petroläther
(Kp. etwa 40°C) extrahiert. Der Petrolätherextrakt wird abgetrennt und dann auf
etwa-30°C abgekühlt, wobei eine Kristallisation eintritt. Man saugt die erhaltenen
Kristalle ab und wäscht sie mit kaltem Petroläther nach. Es werden 24, 3 g 5-Methyl-2,
2-pentamethylen-2, 3-dihydrofuranon- (3) vom F. 67 bis 68°C erhalten.
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Die Ausbeute beträgt 86°/o der Theorie.
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In der oben beschriebenen Weise werden 50 g 5, 5-Pentamethylen-penten-
(3)-in- (1)-diol- (4, 5)-methylenäther- (4, 5) (F. 31°C ; Kp. o, s 74 bis 75°C ;
n2g = 1, 526 ; D. 23 = 1, 072), 170 ccm Methanol, 2U ccm Wasser und 2 ccm konzentrierte
Schwefelsäure einer Rückflußbehandlung von 45 Minuten unterworfen. Dann wird das
erhaltene Gemisch abgekühlt und nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aufgearbeitet.
Man erhält 45 g 5-Methyl-2, 2-pentamethylen-2, 3-dihydrofuranon- (3) vom Kp. 2 74
bis 75°C. Die Ausbeute beträgt 96% der Theorie.
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In analoger Weise werden bei Verwendung von 17, 1 g 5, 5-Pentamethylenpenten-(3)-in-(1)-diol-(4,
5)-isoptopylidenäther- (4, 5) (Kp.0,4 68 bis 70°C ; F. 51 bis 52°C), 45 ccm Methanol,
5 ccm Wasser und 0, 5 ccm konzentrierter Schwefelsäure und einer Rückflußbehandlung
von 45 Minuten sowie nach der im Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung 12, 9 g (93,
5°/O der Theorie) 5-Methyl-2, 2-pentamethylen-2, 3-dihydrofuranon- (3) vom Kp. 2
74 bis 75°C er-Beispiel 5 97 g 5-Methyl-5-äthylpenten-(3)-in-(1)-diol-(4, 5)-methyläthylmethylenäther-
(4, 5) (Kp. s 94 bis 95°C ; n2D = 1, 482 ; D2110 = 0, 9516) werden in 260 ccm Methanol
gelöst und die Mischung wird unter Zugabe von 30 ccm Wasser und 2 ccm konzentrierter
Schwefelsäure 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das erhaltene Reaktionsgemisch
abgekühlt und nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aufgearbeitet. Man erhält
59 g (840/o der Theorie) 2, 5-Dimethyl-2-äthyl-2, 3-dihydrofuranon- (3) vom Kp.
a 66 bis 68°C ; n20 = 1, 466 ; D420 = 0, 980.
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In analoger Weise werden bei Verwendung von 40 g 5-Methyl-5-äthylpenten-
(3)-in- (l)-diol- (4, 5)-methylenäther- (4, 5) (Kp. 9 82 bis 84°C ; nD20 = 1, 4947
; D420 = 1, 008), 140 ccm Methanol, 20 ccm Wasser und 2 ccm konzentrierter Schwefelsäure
und dem 45 Minuten dauernden Kochen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß sowie
der im Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung 27, 2 g (74°/o der Theorie) 2, 5-Dimethyl-2-äthyl-2,
3-dihydrofuranon- (3) vom Kp. 8 66 bis 68°C erhalten.
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Beispiel 6 Zu einem Gemisch, bestehend aus 25 g 5, 5-Pentamethylen-penten-(3)-in-(1)-diol-(4,
5)-cyclohexylidenäther- (4, 5) (F. 68 bis 70°C), 50 ccm Butanol und 10 ccm Wasser,
gibt man unter Kühlen in mehreren Anteilen insgesamt 50 ccm Ameisensäure und erwärmt
die Mischung 1/2 Stunde auf 95 bis 100°C.
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Dann wird unter schwachem Vakuum zunächst die überschüssige Ameisensäure
und das Butanol und anschließend bei erhöhtem Vakuum das abgespaltene Cyclohexanon
abdestilliert. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 15, 3 g (90, 5°/o der
Theorie) 5-Methyl-2, 2-pentamethylen-2, 3-dihydrofuranon- (3) vom Kp. 0, 3 bis o,
5 60 bis 70°C.
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Beispiel 7 25 g 5, 5-Pentamethylen-penten- (3)-in- (1)-diol- (4,
5)-methylenäther-(4,5) (F. 31°C; Kp.0,5 74 bis 75°C; nD20 = 1,256) werden in 100
ccm Äthylenglykol gelöst, und die Lösung wird nach Zugabe von 5 ccm Wasser und 2
ccm konzentrierter Salzsäure 2 Stunden auf 90 bis 100°C erwärmt. Dann wird das erhaltene
Gemisch nach dem Abkühlen mit etwa 100 ccm Äther versetzt und die Hauptmenge des
Äthylenglykols durch
Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung entfernt.
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Durch Destillation der Ätherlösung werden 17, 3 g einer beim Kp.
o, 3 bis °, 6 60 bis 70°C übergehenden Fraktion erhalten, die aus rohem 5-Methyl-2,
2-pentamethylen-2, 3-dihydrofuranon- (3) besteht. Nach der Umkristallisation aus
Petroläther (Kp. etwa 40°C) werden 16, 1 g (95°% der Theorie) der reinen Verbindung
vom F. 67 bis 68°C erhalten.