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Verfahren zur Herstellung von quaternären Verbindungen von Pyridinaldehyd-acetalen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von quaternären Verbindungen
von Pyridinaldehyd-acetalen.
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Es wurde gefunden, daß die im folgenden bezeichneten, bisher nicht
beschriebenen quaternären Verbindungen von Pyridinaldehyd-acetalen wertvolle therapeutische
Eigenschaften besitzen und besonders die Heilung bei rheumatischen Erkrankungen
fördern.
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Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt,
indem man ein Pyridinaldehyd-acetal aus einem Pyridin-2-, -3- oder -4-aldehyd oder
einem Pyridindialdehyd und einem 1 bis 4 C-Atome enthaltenden aliphatischen Alkohol
durch Umsetzung mit einem 1 bis 4 C-Atome enthaltenden Alkyl- oder Alkenyl-halogenid
quaternär macht oder einen mit einem 1 bis 4 C-Atome enthaltenden Alkyl- oder Alkenyl-halogenid
quaternär gemachten Pyridin-2-, -3- oder -4-aldehyd durch Umsetzung mit einem 1
bis 4 C-Atome enthaltenden aliphatischen Alkohol in ein Acetal überführt.
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Als quatemär machende Verbindungen können Alkyl- oder Alkenyl-halogenide
mit geraden oder verzweigten Ketten verwendet werden. Bevorzugt sind die Jodide.
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Die als Acetalisierungskomponenten verwendeten aliphatischen Alkohole
können eine gerade oder verzweigte Kette haben. Die als Ausgangsstoffe anzuwendenden
Pyridinaldehyd-acetale können beispielsweise nach den Verfahren der deutschen Patentschriften
871 444 und 907 292 hergestellt worden sein.
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Die Applikation der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen
kann durch Aufbringen verdünnter alkoholischer oder schwach ammoniakalischer Lösungen
auf der Haut erfolgen. Die neuen Verbindungen zeigen neben einer hyperämisierenden
eine ausgesprochen entzündungshemmende Wirkung.
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Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindungen liegt in ihrer Beständigkeit
in schwach ammoniakalischer Lösung. Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte können
auch als Wirkstoff für kosmetische Präparate verwendet werden.
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Die Überlegenheit der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen
hinsichtlich der hyperämisierenden Wirksamkeit in alkalischem und neutralem Medium
bei gleichzeitiger guter entzündungshemmender Wirksamkeit gegenüber vorbekannten
Produkten ergibt sich aus den folgenden Vergleichsversuchen. Die Vergleichsversuche
wurden mit den folgenden Verbindungen durchgeführt: I. N-Methyl-pyridiniumjodid-3-aldehyd-dimethylacetal,
II. y-Pyridinaldehyd-hydrat (deutsche Patentschrift 904 533), III. Monotartratsalz
des A-Pyridyl-carbinols (deutsche Patentschrift 820 140), IV. Nicotinsäure-w-äthoxy-diäthylenglykolest
(deutsche Patentschrift 912 929).
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Zur Feststellung der hyperämisierenden Wirkung wurden die in verdünntem
Ammoniak gelösten Substanzen I und IV in gleichen Mengen bei Gruppen von jeweils
zehn Versuchspersonen auf die Haut gebracht. (Die Verbindungen II und III sind in
ammoniakalischer Lösung unbeständig.) Die oberflächliche Erwärmung der Haut wurde
mit einem Thermoelement gemessen und die einsetzende Hautrötung systematisch beurteilt.
Die gefundenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 dargestellt.
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Tabelle 1
Verbindung Temperaturerhöhung nach Hautrötung |
15 Minuten 25 Minuten |
I 0,44"C 0,74"C sehr stark |
IV 0,200C 0,260C sehr stark |
Der entsprechende Versuch wurde mit den VerbindungenI, II und III unter Verwendung
von
50%igem Isopropanol als neutralem Lösungsmittel durchgeführt.
Das Ergebnis ist in Tabelle 2 dargestellt.
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Tabelle 2
Temperaturerhöhung |
Verbindung nach I Hautrötung |
25 Minuten |
1 0,780C sehr stark |
II 0,18°C mäßig |
III 0,14°C mäßig |
Die Untersuchungen über die entzündungshemmende Wirkung wurden am Modell der Formalin-Arthritis
der Ratte und des Ultraviolett-Erythems von Versuchstieren vorgenommen und die entzündungshemmende
Wirkung errechnet. Die Teste wurden im Vergleich zu unbehandelten Tieren bei gleicher
Dosierung nach intraperitonealer Injektion durchgeführt. Das Ergebnis ist in Tabelle
3 dargestellt.
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Tabelle 3
Entziindungsheminung % |
Verbindung Formalin-Artinitis Ultraviolett-Erythem |
I 16,3 9,9 |
II ..... ohne Effekt ..... |
III ..... ohne Effekt ..... |
IV ..... ohne Effekt ... |
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Die gemäß der Erfindung hergestellten Produkte stellen also wertvolle
Stoffe auf dem Gebiet der Pharmazie und der Kosmetik dar.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Zu 28,8 g Pyridin-3-aldehyd-dimethylacetal läßt man langsam
26,7g Methyljodid zutropfen. Man achtet stets darauf, daß während des Zutropfens
von Methyljodid die Temperatur nicht über 70"C ansteigt. Nach der Zugabe von Methyljodid
wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 700 C konstant gehalten. Während des Erkaltens
kristallisiert das N-Methyl-pyridiniumj odid-3 -aldehyd-dimethylacetal aus. Durch
Waschen mit Äther werden das bei der Umsetzung nicht in Reaktion getretene Methyljodid
und Acetal entfernt. Die zurückbleibenden Kristalle haben einen konstanten Schmelzpunkt
von 105°C.
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Die Ausbeute beträgt über 950/0 der Theorie.
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Beispiel 2 Zu 5,0 g Pyridin-3-aldehyd-diisobutylacetal läßt man langsam
2,99g Methyljodid tropfen. Die Temperatur steigt langsam auf 450 C an und wird auf
dieser Höhe während einer Stunde konstant gehalten. Während des Erkaltens kristallisiert
das N-Methyl-pyridiniumjodid-3-aldehyd-diisobutylacetal als hellgelbe Kristallmasse
aus. Durch Waschen mit Äther werden das bei der Umsetzung nicht in Reaktion getretene
Methyljodid und Acetal entfernt. Die
zurückbleibenden Kristalle haben einen konstanten
Schmelzpunkt von 84°C und folgende Formel:
Die Ausbeute beträgt über 950/0 der Theorie.
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Beispiel 3 125 g N-Methyl-pyridiniumjodid-3-aldehyd werden in 150
ccm Methanol gelöst und unter Verwendung von Chlorwasserstoffals Katalysator acetalisiert.
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Das Reaktionsgemisch wird sodann unter Kühlung mit 150 ccm 50%iger
Natronlauge versetzt, wobei eine Trennung in zwei Schichten erfolgt. Die obere Schicht
wird in Chloroform aufgenommen und abgetrennt. Nach Abdestillieren des Chloroforms
im Vakuum hinterbleiben 58 g N-Methyl-pyridiniumhydroxyd-3-aldehyd-dimethylacetal
als eine viskose Flüssigkeit, die sich an der Luft und besonders schnell in der
Wärme unter Dunkelfärbung zersetzt. Die Lösungen der Base sind dagegen stabil und
werden zur Herstellung eines entsprechenden Pyridiniumhalogenids weiterverarbeitet.
Zum Beispiel wird die Base nach Lösen in Aceton oder Essigsäureäthylester durch
tropfenweises Versetzen mit 10%iger ätherischer Salzsäure in das Chlorid vom Schmelzpunkt
194"C übergeführt.
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Beispiel 4 Zu 28,8 g Pyridin-4-aldehyd-dimethylacetal läßt man langsam
26,7 g Methyljodid tropfen. Man achtet stets darauf, daß die Temperatur während
des Zutropfens von Methyljodid nicht über 70°C ansteigt.
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Nach der Zugabe von Methyljodid wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde
bei 70"C gehalten. Während des Erkaltens kristallisiert das N-Methyl-pyridiniumjodid-4-aldehyd-dimethylacetal
aus. Durch Waschen mit Äther werden das bei der Umsetzung nicht in Reaktion getretene
Methyljodid und Acetal entfernt.
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Die zurückbleibenden Kristalle haben einen Fp. von 95"C und folgende
Formel:
Die Ausbeute beträgt 950/0 der Theorie.
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Beispiel 5 Zu 22,7 g Pyridin-2,6-dialdehyd-tetramethylacetal läßt
man langsam 15,0 g Methyljodid tropfen. Man achtet stets darauf, daß während des
Zutropfens von Methyljodid die Temperatur nicht über 50"C ansteigt. Nach der Zugabe
von Methyljodid wird die Temperatur während einer Stunde bei 500 C konstant gehalten.
Nach dem Erkalten kristallisiert das N - Methyl - pyridiniumjodid 2,6 dialdehyd
- tetramethylacetal aus. Durch Waschen mit Äther werden das bei der Umsetzung nicht
in Reaktion getretene Methyljodid und Acetal entfernt. Zurück bleibt das Produkt
der Formel:
Die Ausbeute beträgt 950/0 der Theorie.
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Beispiel 6 Zu 20,8 g Pyridin-4-aldehyd-diisopropylacetal läßt man
langsam 14,1 g Methyljodid tropfen. Die Temperatur, welche langsam auf 45 " C ansteigt,
wird während einer Stunde konstant gehalten. Während des Erkaltens kristallisiert
das N-Methyl-pyridiniumjodid-4-aldehyd-diisopropylacetal als hellgelbe Kristallmasse
aus. Durch Waschen mit Äther werden das bei der Umsetzung nicht in Reaktion getretene
Methyljodid und Acetal entfernt. Die zurückbleibenden Kristalle haben einen Schmelzpunkt
von 90"C und folgende Formel:
Die Ausbeute beträgt 90°/0 der Theorie.
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Beispiel 7 Zu 15,3 g Pyridin-3-aldehyd-dimethylacetal läßt man langsam
15,6 g Äthyljodid tropfen. Man achtet stets darauf daß die Temperatur während des
Zutropfens des Äthyljodids nicht über 50"C ansteigt.
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Nach der Zugabe des Äthyljodids wird das Reaktionsgemisch während
5 Stunden bei 50"C konstant gehalten. Es bildet sich ein zähes Reaktionsprodukt,
das mit Aceton versetzt und gut geschüttelt wird.
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Dabei scheiden sich Kristalle des gebildeten N-Äthyl-
pyridiniumjodid-3-aldehyd-dimethylacetals
aus. Diese werden mit Aceton gewaschen und im Exsikkator unter Vakuum über Calciumchlorid
getrocknet. Die Kristalle haben einen Fp. von 130"C. Die Ausbeute beträgt 95°/0
der Theorie.
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Beispiel 8 Zu 15,3 g Pyridin-3-aldehyd-dimethylacetal läßt man langsam
10,9 g Äthylbromid tropfen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches soll während des
Zutropfens des Äthylbromids nicht über 50"C ansteigen. Nach der Zugabe des Äthylbromids
wird das Reaktionsgemisch während 5 Stunden bei 500 C konstant gehalten. Nach etwa
12 Stunden scheiden sich Kristalle des N-Äthyl-pyridiniumbromid-3-aldehyd-dimethylacetals
aus. Diese werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Exsikkator unter Vakuum
über Calciumchlorid getrocknet. Die Kristalle haben einen Fp. von 169"C. Die Ausbeute
beträgt etwa 90% der Theorie.
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Beispiel 9 Zu 20,0g Pyridin-3-aldehyd-dimethylacetal läßt man langsam
22,2 g n-Propyljodid tropfen. Nach der Zugabe des n-Propyljodids wird das Reaktionsgemisch
während 5 Stunden auf 100"C konstant gehalten.
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Während des Erkaltens kristallisiert das N-Propylpyridiniumjodid-3-aldehyd-dimethylacetal
aus. Die Kristalle werden mit Aceton gewaschen und im Exsikkator unter Vakuum über
Calciumchlorid getrocknet. Sie haben einen Fp. von 1280 C und folgende Formel:
Die Ausbeute beträgt 95°/0 der Theorie.