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Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinen
der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 Wasserstoffatome oder Alkylreste, Ra ein Wasserstoff= oder Halogenatom
oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe und R4 einen gesättigten, aliphatischen
Acylrest bedeuten und der Ring I durch eine Trifluormethylgruppe monosubstituiert
oder durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-,
Nitro- oder Acylaminogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, oder von deren
4-Oxyden.
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Die Alkylgruppen im Molekül sind vorzugsweise niedere Alkylreste,
die geradkettig oder verzweigt sein können, z. B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Hexylrest. Als Halogenatome in beiden
Benzolkernen sind Chlor-und Bromatome bevorzugt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 oder ihre 4-Oxyde werden
dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen
Formel
worin R1, R, und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und der Ring l durch
eine Trifluormethylgruppe monosubstituiert oder durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitro-> Amino- oder Acylaminogruppen
mono- oder disubstituiert sein kann, oder ein entsprechendes 4-Oxyd mit einem Halogenid
oder Anhydrid einer gesättigten aliphatischen Carbonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart
einer tertiären Base, umsetzt und gegebenenfalls anschließend das Reaktionsprodukt
nitriert.
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Als Halogenide bzw. Anhydride einer gesättigten aliphatischen Carbonsäure
kommen z. B. Acetylchlorid, Propionylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid
in Frage. Die Reaktion verläuft besonders günstig in Gegenwart einer tertiären Base,
wie Pyridin. Unter den einzuführenden Acylgruppen sind solche bevorzugt, die sich
von niederen Fettsäuren, z. B. von Essigsäure, Propionsäure oder von Valeriansäure
ableiten.
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Die gegebenenfalls anschließende Nitrierung des Acylierungsproduktes
kann mit Hilfe von Salpetersäure durchgeführt werden, wobei eine oder zwei Nitrogruppen
eingeführt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formdl,,Iy,4a:Al
ihrer 4-Oxyde zeichnen sich durch sedative, n@äl*.# @ relaxierende oder antikonvulsive
Eigenschaften aus.
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Sie können:peroral oder pareniteral verattelthr@verden. 2-Amino=5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyde
sind aus der USA.-Patentschrift 2 893 992 bekannt. Es wurde festgestellt; daß` die
Aktivität dieser Substanzen durch Einführung einer Acylgruppe praktisch nicht beeinfiußt
' wird; daß dabei jedoch der sehr unangenehme Geschmack der vorbekannten Produkte
wesentlich gemildert wird. ' Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgende
-Beispiele erläutert. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden -ungegeben:-"f=Ji--Schnlelzpunkte
'slfd korrigiert.
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Beispiel 1 600 ml Essigsäureanhydrid werden einer Lösung von 100 g
7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 1,21 wasserfreiem
Pyridin zugegeben. Das Gemisch bleibt 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird
anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äther
und Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 7-Chlor-2-(N-methyl-aoetamidö-)5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd
in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 186 bis 187°; Ausbeute: 9,3 g. Beispiel
2 120 ml Propionsäureanhydrid werden einer Lösung von 20 g 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzödiazepin-4-oxyd
in 240 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch bleibt 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen
und wird anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus einer Mischung
von Methylenchlorid und Aceton kristallisiert. Das 7-Chlor-2-(N-methyl-propionamido)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd
wird in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 213 bis. 214° erhalten; Ausbeute:
16 g. Beispiel 3 3 ml Butyrylchlorid werden einer Lösung von 6 g 7-Chlor -2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd
in 75 ml Pyridin zugegeben. Die Mischung bleibt 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen
und wird anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid
gelöst. Die Lösung wird mit eisgekühlter 3 n-Salzsäure, mit einer eisgekühlten Lösung
von Natriumcarbonat und Eiswasser gewaschen. Die Methylenchloridlösurlg wird getrocknet
und im Vakuum konzentriert: Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. Man erhält
farblose - Prismen von 7-Chlor-2-(N-methyl-butyramido)-5-phenyl-3H-1,4-benzo'diaZepin-4-oxyd@
vom Schmelzpunkt 169 bis 170°; Ausbeute:- 2;6 g.
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Beispiel 4 12 ml Essigsäureanhydrid werden einer Lösung von 0,45 g
7-Chlot-2-amino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 12 ml. Pyridin zugegeben.
Das sich abscheidende kristalline Produkt wird nach 2stündigem Stehen abfiltriert
und durch Auflösen in 'warmem Pyridin und' Plusfällen mit Essigsäureänhydrid gereinigt.
Das reine 7-Chlor-2-acetamido-5-phenyt-3I-I=
| 1,4-benzodiazepin-4-oxyd bildet feine weiße Nadeln |
| vom Schmelzpunkt 243 bis 244°; Ausbeute: 0,4 g. |
| Beispiel 5 |
| >.'20m1 Essigsäureaahydrid werden einer Lösung von |
| 3,9 g 7,8 - Dimethyl - 2 - methylamino - 5 - phenyl - 3H- |
| 1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 20 ml Pyridin zugegeben. |
| Die Lösung bleibt 20 Stunden bei Raumtemperatur |
| stehen und wird anschließend im Vakuum konzen- |
| triert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von |
| Aceton und Äther auskristallisiert. Man erhält |
| 7,8-Dimethyl-2-(N-methyl-acetamido)-5-phenyl-3H- |
| 1,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form farbloser Prismen |
| vöni"Schirielzpunkt 193 bis-f948Aüsbeüte:-2;5g: -' |
| Beispiel 6 |
| ~'°'Eine Lösung von 2,6 g 7-Brom°-2-aminö='5-phetiyl- |
| 3H-1,4=benzödiazepin-4-oxyd in' einer Mischung v8n |
| 50 ml Pyridin und 30 ml Essigs'äureanhydrid wird |
| leicht erwärmt und bleibt anschließend 20 Stunden bei |
| Raumtemperatur stehen. Die ausgeschiedenen Kristalle |
| werden abfiltriert und anschließend in 150 ml Pyridin |
| gelöst. Nach Zugabe von 30 ml Essigsäureanhydrid |
| bleibt die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur |
| stehen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden ab- |
| filtriert und aus Dioxan umkristallisiert. Das reine |
| 7-Brom-2-acetamido-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin- |
| 4-oxyd bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt |
| 248 bis 249°; Ausbeute: 0,8 g. |
| Beispiel 7 |
| 20 ml Essigsäureanhydrid werden einer Lösung von |
| 3,8 g 7-Methyl-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-ben- |
| zodiazepin-4-oxyd in' 20 ml . Pyridin zugegeben. bie |
| Lösung bleibt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen |
| und witd anschließend im Vakuum konzentriert. der |
| Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und , ffill |
| einer eisgekühlten Alkalilösung gewaschen. Die orga= |
| rilsche Phase wird getrocknet, im Vakuum könzin- |
| triert und der Rückstand aus Aceton zur Kristallisation |
| gebracht. Das erhaltene 7-Meihyl-2-(N-inothyl=äceiF= |
| amido)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin=4-öxyd 'be'8ei |
| farblose Prismen vom Schmelzpunkt 205 bis 20ß°; |
| Plusbeute: 1,9 g. |
| Beispiel 8 |
| 20m1: Essigsäureänhydrid werden einer Lestitig |
| von 4 g 2-Methylamino-5-(4'-methoxy:phenyl)-f I1,- |
| 1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 20 ml Pyridin zugegeben. |
| Die Mischung bleibt -14 Stunden bei Raumtemperaitr |
| stehen und wird anschließend im Vakuum konzen- |
| triert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid'gelöst |
| die Lösung mit eisgekühlter 3 n-Salzsäure und an- |
| schließend mit einer eiskalten Natriumcarbonatlösung |
| und Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird |
| getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rück- |
| stand wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält |
| 5-(4'-Methoxy-phenyl)-2-(N-methyl-acetamido)-3H- |
| 1,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form farbloser Prismen |
| vom Schmelzpunkt 181 bis 182°; Ausbeute: 0,9 g. |
| Beispiel 9 |
| 40 mg Essigsäureanhydrid werden bei Raumtem- |
| peratur einer Lösung von 6 g 7-Chlor-2-methylamino- |
| 5-(4'-dhlörpheriyl)-3H=1;4-b6nzodiaze"pin=4Loxydl'iü, |
| 50 ml' Pyridin zugegeben. Nach 15 Stunden hat sich |
| eine kleine Menge des'Atisgangsmaterials-ab'geschslen |
| lind wiid'-äbeltriert. Die- Lösung wird anschließend"tft |
Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert.--Der Rückstand wird
in Methylenchlorid gelöst und mit eisgekühlter Natronlauge und Salzsäure gewaschen.
Die Methylenchloridlösung wird anschließend getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der @ Rückstand wird aus Aceton zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene 7-Chlor-2-(N-methyl-acetamido)-5-(4'-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd
bildet farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 191 bis 192°; Ausbeute: 4,1 g.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzodiazepinderivat kann wie
folgt hergestellt werden: 750 ml p-Chlorbenzoylchlorid werden unter Rühren in 500
g geschmolzenem p-Chloranilin, das auf 120° erhitzt ist, eingetragen. Es tritt eine
heftige Entwicklung von Chlorwasserstoff auf. Die Mischung erstarrt und wird durch
Erhitzen auf 200° zur Schmelze gebracht. Bei dieser Temperatur werden 500 g wasserfreies
Zinkchlorid eingetragen. Unter weiterem Rühren wird das Gemisch 2 Stunden auf 230
bis 242° erhitzt. Anschließend wird das Gemisch in 1 1 0,5 n-Salzsäure eingetragen.
Der sich abscheidende Fettstoff' wird abfiltriert, pulverisiert und in 1 1 0,5 n-Salzsäure
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, der harzige Rückstand
abgetrennt und in einer Mischung von 141 Essigsäureanhydrid und 3 1 konzentrierter
Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 18 Stunden unter Rückfiuß erhitzt und anschließend
im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 41 Benzol gelöst und mit einem Überschuß
von Alkali verrührt. Das ausgefällte Natrium-p-chlorbenzoat wird abfiltriert und
die wäßrige Phase verworfen. Die Benzolphase wird mit 2 n-Natronlauge und anschliessend
mit einem Überschuß von 2 n-Salzsäure gewaschen. Die Benzolphase wird getrocknet
und konzentriert. Das rohe 2-Amino-5,4'-dichlor-benzophenon wird aus Alkohol umkristallisiert.
Man erhält gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 118 bis 119°.
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Eine Lösung von 169 g 2-Amino-5,4'-dichlor-benzophenon und 73 g Hydroxylamin-hydrochlorid
in 730m1 Alkohol wird 16 Stunden unter Rückfiuß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum
konzentriert, der Rückstand mit Wasser und Äther ausgeschüttelt und mit 40 o/oiger
Natronlauge neutralisiert. Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 100 ml Benzol gelöst
und durch allmähliche Zugabe von ungefähr 21 Petroläther kristallin abgeschieden.
Das Kristallgemisch wird 14 Stunden bei 5° stehengelassen. Das rohe 2-Amino-5,4'-dichlor-benzophenon-oxim
wird in 900 ml siedendem Benzol gelöst und mit Kohle entfärbt. Die heiße Lösung
wird filtriert und das Oxim durch Zugabe von 11 Petroläther kristallin ausgefällt.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Petroläther erhält man
das reine 2-Amino-5,4'-dichlorbenzophenon-a-oxim in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt
151 bis 154°.
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15 ml Chloracetylchlorid werden innerhalb von 30 Minuten einer Lösung
von 28 g 2-Amino-5,4'-dichlor-benzophenon-a-oxim in 250 ml Eisessig bei 50° zugegeben.
Die Mischung bleibt 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird anschließend im
Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in heißem Methylenchlorid gelöst und anschließend
mit eisgekühlter Natronlauge und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird
abgetrennt, getrocknet und im Vakuum auf etwa 300 ml eingeengt. Die eingeengte Lösung
wird anschließend in etwa 600 ml Petroläther - gegeben und die Mischung gekühlt.
6-Chlor-2-chlormethyl-4-(4'-chlorphenyl)-chinazolin-3-oxyd kristallisiert in feinen
gelben Nadeln vom Schmelzpunkt -163 bis 164°.
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27 g des erhaltenen Produktes werden nach und nach bei 0° in 150 ml
einer 50 o/oigen Lösung von Methylamin in Methanol eingetragen. Das Reaktionsgemisch
wird 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, .anschließend auf 5° abgekühlt und nach
6stündigem Stehen filtriert. Das auf dem Filter zurückbleibende Reaktionsprodukt
wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält gelbe Prismen von 7-Chlor-2-methylamino
- 5 - (4'- chlorphenyl) - 3 H -1,4 - benzodiazepin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 254 bis
255°. Beispiel 10 Eine Lösung von 3 g 7-Brom-2-methylamino-5-(p-tolyl)-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd
in einem Gemisch von 16 ml Pyridin und 16 ml Essigsäureanhydrid bleibt 16 Stunden
bei Raumtemperatur stehen. Das sich ausscheidende Ausgangsmaterial wird abfiltriert,
die Mutterlaugen werden im Vakuum eingeengt. Durch Zugabe von Äther, Petroläther
und Aceton wird der Rückstand zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisation
aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther erhält man 7-Brom-2-(N-methyl-acetamido)-5-(p-tolyl)-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd
in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 209 bis 210°; Ausbeute: 1 g.
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Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Benzodiazepinderivat kann wie
folgt hergestellt werden: Zu 995 g p-Toluylchlorid werden unter Rühren bei 120°
500 g p-Brom-anilin zugegeben. Es tritt eine starke Entwicklung von Chlorwasserstoff
auf. Das Gemisch erstarrt und wird durch Steigerung der Temperatur auf 200° zur
Schmelze gebracht. Bei dieser Temperatur werden 500 g wasserfreies Zinkchlorid unter
Rühren eingetragen. Erneut wird eine Entwicklung von Chlorwasserstoff beobachtet.
Das Gemisch wird 2 Stunden auf 230° erhitzt und anschließend unter Rühren in 21
0,5 n-Salzsäure eingetragen. Die ausgefällte Substanz wird filtriert, pulverisiert
und in 41 0,5 n-Salzsäure eingetragen. Die ausgefällte Substanz wird abfiltriert,
pulverisiert, in 410,5 n-Salzsäure suspendiert und 1 Stunde unter Rückfluß
erhitzt. Anschließend wird die Mischung gekühlt. Das feuchte, harzige Produkt wird
abfiltriert und in einer Mischung von 1,51 Essigsäure und 0,751 konzentrierter Salzsäure
gelöst. Die Lösung wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum konzentriert.
Das Konzentrat wird mit 31 Benzol und einem Überschuß an Natronlaugen verrührt.
Das ausgefällte Natriumsalz der p-Toluylsäure wird abfiltriert und die wäßrige Phase
verworfen. Die Benzolphase wird mit 2 n-Natronlauge und anschließend mit einem Überschuß
an 2 n-Salzsäure gewaschen. Die Benzolphase wird nach dem Trocknen konzentriert.
Es scheidet sich rohes 2-Amino-5-brom-4'-methyl-benzophenon ab. Nach Kristallisation
aus einer Mischung von Benzol-Petroläther erhält man das Produkt in Form gelber
Platten vom Schmelzpunkt 105 bis 106'.
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Ein Gemisch von 50 g 2-Amino-5-brom-4'-methylbenzophenon, 28 g Hydroxylamin-hydrochlorid
und 250 ml Alkohol wird 15 Stunden unter Rückfiuß erhitzt. Die Lösung wird mit wäßriger
Natronlauge neutralisiert und mit 100 ml Wasser und 100 ml
Benzol
verdünnt. Die sich abtrennenden Kristalle von 2-Amino-5-brom-4'-methyl-benzophenon-a-oxim
werden abfiltriert. Weitere Mengen dieses Produktes erhält man aus der Benzolphase
nach Trocknen und Einengen im Vakuum. Aus den Mutterlaugen läßt sich durch Verdünnen
mit Petroläther 2-Amino-5-brom-4'-methyl-benzophenon-ß-oxim isolieren. Das a-Oxim
wird aus Äther umkristallisiert. Es schmilzt bei 204 bis 205°. Das ß-Oxim kristallisiert
aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther und schmilzt bei 115 bis 116°.
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In eine 10 bis 15 ° warme Lösung von 9,15g 2-Amino-5-brom-4'-methyl-benzophenon-a-oxim
in 45m1 Dioxan werden in kleinen Portionen 3 ml Chloracetylchlorid und 13,5 ml 3
n-Natronlauge unter Rühren eingetragen. Das Chloracetylchlorid und die Natronlauge
werden abwechselnd so zugegeben, daß die Temperatur bei 15° und das Gemisch neutral
oder leicht alkalisch bleibt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch durch Zugabe von
Essigsäure auf den pR-Wert 5 eingestellt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der ätherische Extrakt wird getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der zurückbleibende
ölige Rückstand wird durch Zugabe von Äther kristallisiert. Das erhaltene 2-Chloracetamido-5-brom-4'-methylbenzophenon-a-oxim
wird aus Dioxan kristallisiert. Es bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt
179 bis 180°..
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3 g des erhaltenen Produktes werden in 25 ml siedendem Essigsäureanhydrid
gelöst, anschließend auf 75° abgekühlt und mit Salzsäure gesättigt. Das Gemisch
bleibt 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, wird anschließend 2 Stunden auf 75°
erhitzt, erneut mit Salzsäure gesättigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther kristallisiert. Das
6-Brom-2-chlormethyl-4-(p-tolyl)-chinazolin-3-oxyd bildet gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt
162 bis 164°.
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20 g 6-Brom-2-chlormethyl-4-(p-tolyl)-chinazolin-3-oxyd werden nach
und nach bei 0° in 150 ml einer 50°/Qigen Lösung von Methylamin in Methanol eingetragen.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf
5° abgekühlt und filtriert. Das auf dem Filter zurückbleibende 7-Brom-2-methylamino-5-(p-tolyl)-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd
wird aus Äthanol umkristallisiert. Es bildet gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 225
bis 256°. Beispiel 11 2 g 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin werden
in einem Gemisch von 10 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Pyridin unter leichtem Erwärmen
in Lösung gebracht. Die Lösung bleibt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird
anschließend im Vakuum eingeengt. Das erhaltene 7 - Chlor - 2 - (N - methyl - acetamido)
- 5 - phenyl - 3H-1,4-benzodiazepin wird aus einem Gemisch Äther-Petroläther kristallisiert
und schmilzt bei. 162°; Ausbeute: annähernd quantitativ.