Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von 1,4-Benzodiazepinen der Formel!
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worin R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl, R3 Phenyl oder durch Alkyl, Alkoxy,
Trifluormethyl oder durch Halogen monosu'bstituiertes Phenyl und R4 Acyl be deuten, oder von im Ring 1 durch Trifluormethyl monosubstituierten oder durch Alkyl, Alkoxy, Alkyl- thio, Hydroxyalkylthio, Halogen, Nitro, Amino, Al kylsulfinyl, Alkylsulfonyl,
Hydroxy oder Acylamino mono- oder disubsitituierten Derivaten davon oder von 4-Oxyden solcher 1,4-Benzodiazepine.
Die Alkylradikale im Molekül sind vorzugsweise niedere Alkylres.te, die geradkettig oder verzweigt sein, können, z. B. das Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro- pyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Hexylradikaf.
Unter den Acylgruppen sind niedere Alkanoyl- gruppen bevorzugt, die sich von niederen Fettsäuren, z. B. von der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Valeriansäure ableiten. Von den Halogensubsti- tuenten in beiden Benzolkernen sind Chlor und Brom bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel-
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oder ein im Ring I durch Trifluormethyli monosubsti- tuiertes oder durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hy- d'roxyalkyl'thio, Halogen, Nitro, Amine, Alkyl@ulfinyl, Alkylsulfonyl,
Hydroxy oder Acylamino mono- oder disubstituiertes Derivat davon oder ein 4-Oxyd sol cher 1,4-Benzodiazepine mit einem Acylierungsmit- tel behandelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt kann nitriert werden.
Die 4-Oxyde von Benzodiazepinen der Formel II sind bekannt. Die entsprechenden 4-Desoxyde kön nen daraus durch Umsetzung mit einem Phosphor halogenid, vorzugsweise durch Behandlung mit Phos- phortrichllorid in einem inerten Lösungsmittel, z. B.
Chlbroform, bei einer Temperatur zwischen: 0 und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel hergestellt werden.
Die Acylferung kann durch Einwirkung von Acyl halogeniden oder Säureanhydriden, wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Essigsäureanhydrid, Propionsäure- anhydtid, durchgeführt werden. Diese Reaktion ver- läuft besonders günstig in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin.
Die Nitrierung kann mit Hilfe von Salpetersäure durchgeführt werden, wobei ein: oder zwei Nitrogrup pen eingeführt werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 1,4-Benzo- diazepine zeichnen sich durch sedative, muskelrela- xierende oder antikonvulsive Eigenschaften aus. Sie können peroral verabreicht werden.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperatu ren in Grad Celsius angegeben. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 600, m1 Essfgsäureanhyd'rid werden einer Lösung von 100 g 7-Chlor-2-methyl'amino-5-phenyl-3H-1,4- benzodiaze-pin-4-oxyd in 1,2 Liter wasserfreiem Pyridin zugegeben. Das Gemisch bleibt 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird anschliessend im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wird; aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 7-Chlor-2-(N-methylL-acetamido)-5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form farb loser Prismen vom Schmelzpunkt 186-187 .
<I>Beispiel 2</I> 120 ml Propionsäureanhydrid werden einer Lö sung von 20 g 7-Chl'ar-2-methyllamino-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin-4-oxyd! in 240 ml Pyridin zugege ben.
Das Gemisch bleibt 14 Stunden bei Raumtempe ratur stehen und wird anschliessend im Vakuum kon- zentriert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und Aceton kristallisiert. Das 7-Chlor-2-(N-methyl-propionamido)-5-phenyl- 3H 1,4-benzodiazepin-4-oxyd wird in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 213-214 erhalten.
<I>Beispiel 3</I> 3 ml Bu byrylchlorid werden einer Lösung von, 6 g 7-Chlor-2-methyl'amina-5-phenyl-3H 1,4-benzo- diazein-4-oxyd in 75 m l Pyridin zugegeben. Die Mischung bleibt 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wild! anschliessend im Vakuum konzen- triert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst.
Die Lösung wird mit eisgekühlter 3n Salzsäure, mit einer eisgekühlten Lösung von Natriumcarbonat und Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird ge trocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rück stand wird aus Äther kristallisiert. Man erhält farb lose Prismen von 7-Chlor-2-(N-methyl-butyramido)- 5-phenyl-3-H-1,4-benzodiazepin 4-oxyd vom Schmelz punkt 169-170 .
<I>Beispiel 4</I> 12 m'1 Essigsäureanhydrid werden einer Lösung von 0,45 g 7-Chlor-2-amino-5-phenyl-3H-1,4-benza- diazepin-4-oxyd in 12 ml Pyridin zugegeben.
Das sich abscheidende kristalline Produkt wird nach zweistün digem Stehen abfiltriert und durch Auflösen in war mem Pyridin und Ausfällen mit Essigsäureanhydrid gereinigt. Das reine 7-Clüor-2-acetamido-5-phenyl- 3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd bildet feine weisse Na deln vom Schmelzpunkt 243-244 .
<I>Beispiel s</I> 20 ml Essigsäureanhydrid werden einer Lösung von 3,9 g 7,8-Dimethyl-2-methyl'amino-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 20 ml Pyridin zugege ben. Die Lösung bleibt 20 Stunden bei Raumtempe= ratur stehen und wird anschliessend im Vakuum kon- zentriert. Der Rückstand- wird aus einer Mischung von Aceton und Äther auskristallisiert. Man erhält 7,8-Dimethyl-2-(N-methyl-acetamido)-5-phenyl- 3H-1,
4-benzodiazepin-4-oxyd in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt<B>193</B> bis 194 .
<I>Beispiel 6</I> Eine Lösung von 2,6 g 7-Brom-2-amino-5-phenyl- 3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in einer Mischung von 50 ml Pyridin und, 30 ral Essigsäureanhydrid wird leicht erwärmt und bleibt anschliessend 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfilltriert und anschliessend in, <B>150</B> ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 30 ml' Essig säureanhydrid bleibt die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Die ausgeschiedenen Kri- stal'leiwerden abfilltriertund aus Dioxän umkriseallisiert. Das reine 7 -Brom - 2 - acetamido - 5-pheny'1-3H-1,4- benzodiazepin44-oxyd bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 248-249 . In analoger Weise kann auch 7,9-DichIor-2-(N-methyl-acetamido)-5-pheny'- 3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd- hergestellt werden.
<I>Beispiel 7</I> 20 ml- Essigsäureanhydrid werden einer Lösung von 3,8 g 7-Methyl-2 methylamino-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin-4-oxyd in 20 ml Pyridin zugegeben. Die Lösung bleibt 20 Stunden( bei Raumtemperatur stehen und wird anschliessend im Vakuum konzen triert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit einer eisgekühlten Alkalilösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Aceton zur Kri stallisation gebracht.
Das erhaltene 7Methyl-2-(N methyl-acetamido)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4- oxyd bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt 205 bis 206 .
<I>Beispiel 8</I> 20 ml Essigsäureanhydrid werden einer Lösung von 4 g 2-Methylamino-5-(4'-methoxy-phenyl)-3H- 1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 20 ml Pyridin zugege ben. Die Mischung bleibt 14 Stunden bei Raumtem peratur stehen und wird anschliessend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methyl'enchlorid gelöst, die Lösung mit eisgekühlter 3n Salzsäure und anschliessend mit einer eiskalten Natriumcarbonat- lösung und Eiswasser gewaschen.
Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Man erhält 5 - (4' - Methoxy - phenyl) - 2 - (N - methyl-acet- amid,o)-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form farb- loser Prismen vom Schmelzpunkt 181-182 .
<I>Beispiel 9</I> 40 mg Essigsäureanhydrid werden bei Raumtem- peratur einer Lösung von 6 g 7-Chlor-2-methyliamino- 5 - (4'-chlor-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 50 ml Pyridin zugegeben. Nach 15 Stunden hat sich eine kleine Menge des Ausgangsmaterials abgeschie den und wird abfiltriert. Die Lösung wird anschlie ssend im Vakuum auf ein kleines Volumen konzen triert.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit eisgekühlter Natronlauge und Salzsäure ge waschen,. Die Methylenchloridlösung wird anschlie ssend getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus Aceton zur Kristallisation ge bracht. Das erhaltene 7-Chlor-2-(N methyl-acetamida)-5-(4'-chlor- phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd bildet farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 191 bis bis 192 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzo- diazepinderivat kann wie folgt hergestellt werden: 750 ml p-Chlbrbenzoylchlorid werden unter Rüh ren in 500 g geschmolzenem p-Chloranilin, das auf 120 erhitzt ist, eingetragen. Es tritt eine heftige Ent wicklung von Chlorwasserstoff auf. Die Mischung geht in Lösung und wird durch Erhitzen auf 200 zur Schmelze gebracht. Bei dieser Temperatur werden 500 g wasserfreien Zinkchlorids eingetragen. Unter weiterem Rühren wird das Gemisch während 2 Stun den auf 230242 erhitzt.
Anschliessend wird das Gemisch in 1 Liter 0,5n Salzsäure eingetragen. Der sich abscheidende Fettstoff wird abfiltriert, pulbveri- siert und in 1 Liter 0,5n Salzsäure 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, der har zige Rückstand abgetrennt und in einer Mischung von 14 Litern Essigsäureanhydnd und 3, Lidern konz. Salzsäure gelöst.
Die Lösung wird 18 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend im Vakuum kon zentriert. Der Rückstand wird in 4 Litern Benzol ge löst und mit einem überschuss von Alkalf verrührt. Das ausgefällte Natrium-p-chlorbenzoat wird abfil triert, und die wässerige Phase wird verworfen. Die Benzolphase wird mit 2n Natronlauge und anschlie ssend mit einem überschuss von 2n Salzsäure gewa schen.
Die Benzolphase wird getrocknet und konzen triert. Das rohe 2-Amino-5,4-diehlor-benzophenon wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 118-119 .
Eine Lösung von 16'9 g 2-Ami'no-5,4'-dichlor- benzophenon und 73g Hydroxylamin-hydrochlorid in 730 ml Alkohol wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, der Rück stand mit Wasser und Äther ausgeschüttelt und, mit 40 % iger Natronlauge neutralisiert. Die ätherische Phase wird abgetrennt,
mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 100 m1 Benzol gelöst und durch allmähliche Zugabe von ungefähr 2 Litern Petroläther kristallin abgeschie den. Das Kristallgemisch wird 14 Stunden bei 5 ste hengelassen.
Das rohe 2-Amino-5,4'-dich-lor-benzo- phenonoxim wird in 900 ml siedendem Benzol gelöst und mit Kohle entfärbt.
Die heisse Lösung wird: fil friert und das Oxim durch Zugabe von 1 Liter Petrol- äbher kristallin ausgefällt. Durch Umkristallisleren aus einer Mischung von Benzol und Petroläther erhält man das reine 2-Amino-5,4'-dichlor-benzophenon-a- oxim in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 151-1,54 .
15 ml Chloracetylchlorid werden innerhalb von 310 Minuten einer Lösung von 28 g 2-Aniino-5,4'- dichllor-benzophenon-a-oxim in 250 ml Eisessig bei 510 zugegeben. Die Mischung bleibt 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird anschliessend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in: heissem Methylenchlorid gelöst und anschliessend mit eis gekühlter Natronlauge und Wasser gewaschen.
Der organische Rückstand wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum auf etwa 3,00 ml eingeengt. Er wird anschliessend in etwa 600 m71 Petroläther gelöst und gekühlt.
Das Reaktionsprodukt, 6-Chdor-2-chlor- methyl-4-(4'-chlor-phenyl)f-chihazolinr3=oxyd, krisbal'li@ siert in feinen gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 163 bis 164 .
27 g des erhaltenen Produktes werden nach und nach bei 0 in 150 ml einer 50% '!gen Lösung von Methylamin in Methanol eingetragen. Das Reaktions- gemisch wird 19 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt, anschliessend auf 5 abgekühlt und nach sechsstündigem Stehen filtriert. Das auf dem Filter zurückbleibende Reaktionsprodukt wird' aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält gelbe Prismen von 7-Chlor-2-methylamino-5-(4'-chlor-phenyl)
= 3H-1,4-benzod#iazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 254-255 . <I>Beispiel 10</I> Eine Lösung von 3 g 7-BTom-2rmethylamino-5- (p-tolyl)-3,H 1,
4-benzadiazepin 4-oxyd@ in einem Ge misch von 16 ml Pyridin und 16 ml Essigsäure- arvhydtid bleibt 16 Stundenbei Raumtemperatur ste- hen. Das sich ausscheidende Ausgangsmaterial wird filtriert, die Mutterlaugen werden im Vakuum ein geengt. Durch Zugabe von Äther, Petroläther und Aceton wird der Rückstand zur Kristallisation ge bracht.
Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Peüroläther erhält man; 7-Brom-2-(N-n ethyl-acetamido)--5-(p-tolyl)- 3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form farblbser Nadeln vom Schmelzpunkt 209 bis 210 .
Das als Au'sgangsmaterial eingesetzte Benzodiaze- pinderivat kann wie folgt hergestellt werden: In 995 g p-Toluylchlorid werden unter Rühren bei 120 500 g p-Brom-anilin zugegeben. Es tritt eine starke Entwicklung von Chlorwasserstoff auf.
Das Gemisch verflüssigt sich und wird durch Steigerung der Temperatur auf 200 zur Schmelze gebracht. Bei dieser Temperatur werden 500 g wasserfreies: Zink chlorid unter Rühren eingetragen. Erneut wird eine Entwicklung von Wasserstoff beobachtet. Das Ge misch wird 2 Stunden auf 230 erhitzt und anschlie ssend unter Rühren in 2 Liter 0,5n Salzsäure eingetra gen.
Die ausgefällte Substanz wird filtriert, pulveri- siert und in 4 Liter 0,5n Salzsäure eingetragen. Die ausgefällte SubstanzRTI ID="0003.0215" WI="7" HE="4" LX="1479" LY="2618"> wird filtriert, pulver siert, in;
4 Liter 0,5n Salzsäure suspendiert und 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Mischung gekühlt. Das feuchte, harzige Produkt wird äbfiltriert und in einer Mischung von 1,5 Liter Essig säure und 0,
75 Liter konz. Salzsäure gelöst-. Die Lö sung wird 18 Stunden am Rückfl;uss erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 3- Liter Benzol und einem überschuss an Natronlauge ver rührt. Das ausgefällte Natriumsalz der p-TaluyIsäure wird filtriert und wässerige Phase verworfen.
Die Ben- zolphase wird mit 2n Natronlauge und anschliessend mit einem überschuss an 2n Salzsäure gewaschen. Die Benzolphase wird nach dem Trocknen konzentriert-. Es scheidet sich rohes 2-Amino-5-brom-4'-methyl- benzophenon ab.
Nach Kristallisation aus einer Mi schung von Benzol-Petroläther erhält man das Pro dukt in Form gelber Platten vom Schmelzpunkt 105 bis 106 .
Ein Gemisch von 5,0 g 2 Amino-5-brom-4'- methyl-benzophenon, 28g Hydroxylamin-hydrochro- rid und 2'50 ml Alkohol werden 15 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Die Lösung wird mit wässeriger Natronlauge neutralisiert und mit 100 ml Wasser und 1,00 ml Benzol verdünnt. Die .sich abtrennenden Kristalle von 2-Amino-5-brom.4'-methyl=benzophe- non-a-oxim werden abfiltriert. Weitere Mengen dieses Produktes erhält man aus der Benzolphase nach Trocknen und Einengen im Vakuum. Aus den Mut-
terIaugen lrässt sich durch. Verdünnen mit Petroläther 2rAmino-5-brom-4'-methyl-benzophenon#-ss-oxim iso lieren. Das a-Oxi'm wird aus Äther um@kris,%allisiert. Es schmilzt bei 204-2051. Das ss-Oxim kristallisiert aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther und schmilzt bei 115-116 .
In eine 10-15 warme Lösung von 9,15 g 2 - Amino - 5 brom-4'-methyl-benzophenon-a-oxim in 45 mf Dioxan werden in kleinen Portionen 3, ml Chloracetylchlorid und 13,5 ml 3n. Natronlauge unter Rühren eingetragen. Das Chloracetylchlorid und die Natronlauge werden abwechselnd in Portionen<I>zuge-</I> geben, so dass die Temperatur bei 15 und das Ge misch neutral oder leicht alkalisch bleibt.
Nach 30 Minuten wird das Gemisch durch Zugabe von Essig säure auf ein pH von 5 eingestellt, mit Wasser ver dünnt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Ex trakt wird getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird durch Zu gabe von Äther auskristallisiert. Das erhaltene
2-Chloracetamido-5-brom-4'-methyl benzo- phenon a-oxim wird aus Dioxan kristallisiert. Es bildet farblose Pris men vom Schmelzpunkt l79-180 .
3 g des erhaltenen Produktes werden in 25 ml sie dendem Essigsäureanhydrid gelöst, anschliessend auf 75 abgekühlt und mit Salzsäure gesättigt. Das Ge misch bleibt 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, wird anschliessend 2 Stunden auf<B>75'</B> erhitzt,
erneut mit Salzsäure gesättigt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methy lenchlorid und Petroläther kristaNisiert. Das 6-Brom- 2 - chlormethyl - 4 - (p - tolyl)-chinazolin 3-oxyd bildet gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 162-164 .
20 g 6-BTom-2-chlormethyl-4-(p-tolyl)-chinazolin- 3-oxyd werden nach und nach bei 0 in<B>150</B> ml einer 50 % igen Lösung von Methylamin in Methanol ein getragen.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend auf 5 ab gekühlt und abfiltriert. Das auf dem Filter zurück bleibende Reaktionsprodukt 7-Brom-2-methylamino- 5 - (p - tolyl) - 3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd wird aus Äthanol umkristallisiert. Es bildet gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 255-256 .
<I>Beispiel 11</I> 2 g 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepiri werden in einem Gemisch von 10 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Pyridm unter leichtem Erwärmen in Lösung gebracht. Die Lösung bleibt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird an- schliessend im Vakuum eingeengt.
Das erhaltene 7-Chlor-2-(N-methyl-acetamidb)-5-phenyl- 3H 1,4-benzodiazepin wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther kristalli- siert und schmilzt bei 162 .