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Verfahren zur Acylierung von N-haltigen Heterocyclen Acylierte Heterocyclen,
insbesondere stickstoffhaltige acylierte Heterocyclen, haben in letzter Zeit erhebliche
Bedeutung in der Biochemie erlangt. Ihre Darstellung ist lange unbefriedigend geblieben;
in manchen Fällen gelang die Synthese solcher Verbindungen erst vor kurzer Zeit.
Die bekannten Verfahren arbeiten dabei nach folgendem Prinzip: Ein stickstoffhaltiger
Heterocyclus wird mit einem Acylchlorid umgesetzt, wobei die eine Hälfte des eingesetzten
Heterocyclus als H Cl-Acceptor dient. Diese bekannten Verfahren haben den erheblichen
Nachteil, daß nur 5001o der eingesetzten Menge heterocyclischer Verbindungen für
die Acylierung zur Verfügung steht.
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Darüber hinaus sind sehr lange Reaktionszeiten, und zwar bis zu 50
Stunden erforderlich. Die Umsetzung muß weiterhin in dem umständlich zu reinigenden
Tetrahydrofuran durchgeführt werden.
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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der begehrten
Verbindungen, das sich gegenüber dem bekannten Verfahren durch eine Viel zahl von
Vorteilen auszeichnet.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Acylierung von N-haltigen
Heterocyclen mit Carbonsäurehalogeniden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
die Heterocyclen zunächst in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines indifferenten
Lösungsmittels in eine N-Trialky]silyl-Verbindung überführt und dann auf diese ein
mono- oder bifunktionelles Carbonsäurehalogenid einwirken läßt. Die Verwendung von
Säurebromiden und insbesondere die von Säurechloriden ist dabei bevorzugt.
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Setzt man erfindungsgemäß an Stelle der freien Heterocylen die entsprechenden
trialkyl-silylsubstituierten Heterocyclen für die Acylierungsreaktion ein, so zeigt
sich, daß das Verfahren mit ganz erheblichen Vorteilen durchgeführt werden kann.
Die trialkylsilylsubstituierten Heterocyclen zeigen eine hervorragende Löslichkeit
in üblichen Lösungsmitteln.
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Erfindungsgemäß können alle die bekannten Lösungsmittel eingesetzt
werden, die nicht protonenaktiv sind, da sonst die Trialkylsilylreste beispielsweise
durch Hydrolyse wieder abgespalten würden.
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Geeignet sind z. B. Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische
Kohlenwasserstoffe. Durch die hervorragende Löslichkeit der trialkyl-silylsubstituierten
Verbindungen kann nunmehr die Umsetzung in homogener Phase - nicht wie bisher in
heterogener -durchgeführt werden. Feste Nebenprodukte fallen bei der Reaktion nicht
an. Die Geschwindigkeit der erfindungsgemäßen Acylierungsreaktion liegt etwa in
der Größenordnung einer Ionenreaktion. Der Umsatz der trialkyl-silylsubstituierten
Verbindungen mit den Acylhalogeniden bzw. bifunktionellen Säurehalogeniden verläuft
quantitativ.
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Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung wird in der zweiten Stufe der
Trialkyl-silylrest am Heterocyclus durch den Acylrest ersetzt. Gleichzeitig entsteht
die entsprechende Trialkyl-siliciumhalogenverbindung. Die Trialkyl-silylierung in
der ersten Stufe kann dabei mit allen bekannten Trialkyl-silylierungsmitteln durchgeführt
werden. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Aminotrialkylsilanen, Hexaalkyl-disilazanen
oder Halogentrialkylsilanen. Letztere werden insbesondere in Gegenwart von Ammoniak
verwendet, so daß dann auch hier die Trialkyl-silylierung über die Aminotrialkylsilane
bzw. Hexaalkyldisilazane verläuft.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden insbesondere
die niederen Trialkyl-siliciumverbindungen bevorzugt. Typische Beispiele hierfür
sind das Hexamethyldisilazan der Formel (CH3)3 Si -NH - Si(CH3)3 und das Triäthylaminosilan
der Formel (C2H5)3SiNH2. Diese Verbindungen lassen sich leicht durch Umsetzung der
entsprechenden Trialkylhalogensilane mit Ammoniak gewinnen. Da solche Trialkyl-siliciumhalogenverbindungen
in der letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens neben den gewünschten N-Acylheterocyclen
anfallen, läßt sich erfindungsgemäß mit besonderem Vorteil ein
Kreisprozeß
durchführen, der dann z. B. folgende Reaktionsschritte umfaßt:
| (CH3)3SiHal + Nll<3 (CH3)3Si --NH ½ Si(CH3)3 + N-Heterocyclus |
| I |
| (CH3)3SiHal + N-Acylheterocyclus- < t---- Acylhalogenid
+ N-Trimethyl-silyl-Heterocyclus |
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das neue Verfahren
in Form eines »Eintopf «-Verfahrens durchgeführt. Man erreicht hierbei die Acylierung
in nur einem Verfahrensgang ohne Isolierung der trialkyl-silylsubstituierten Heterocyclen.
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Nach vollzogener Acylierung wird das Lösungsmittel abgezogen und das
Endprodukt, soweit erforderlich, durch Umkristallisieren oder Sublimieren gereinigt.
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Eine nachteilige Beeinflussung der Ausbeute tritt durch diese vereinfachte
Arbeitsweise nicht ein. Wenn man erfindungsgemäß nicht mit einem Acylhalogenid,
sondern mit einem bifunktionellen Säurehalogenid arbeitet, so können die beiden
funktionellen Gruppen dieses Säurehalogenids mit jeweils einem trialkylsilylierten
Heterocyclus in Reaktion treten. Man erhält dann die entsprechenden N,N'-Carbonyl-di-heterocyclen.
Dieser Vorgang kann auch als Acylierung des Heterocyclus mit der entsprechenden
heterocyclischen Carbonsäure angesehen werden. Es ist daraus ersichtsich, daß für
die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens die Natur des eingesetzten Carbonsäurehalogenids
ohne Bedeutung ist, d. h., es lassen sich durch das neue Verfahren aliphatisch,
aromatisch und heterocyclisch substituierte Heterocyclen gewinnen.
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Die Trialkyl-silylierung in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird dabei durch Erhitzen der umzusetzenden Verbindungen, insbesondere
durch mehrstündiges Kochen unter Rückfluß durchgeführt. Die Ausbeute liegt dabei
hoch und beträgt mindestens 70 bis 800/o. Die Umsetzung in der zweiten Reaktionsstufe
erfolgt dann quantitativ und geht kurzfristig zu Ende. Gegebenenfalls kann hierbei
noch einmal kurz erwärmt werden.
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Versuchsbeschreibungen Folgendes »Eintopf-Verfahren« hat sich als
zweckmäßig erwiesen: Der N-Trialkylsilyl-Heterocyclus wird in der Reaktionslösung
des aus Trimethyl-chiorsilan und Ammoniak erhaltenen Hexamethyldisilazans ohne zwischengeschaltete
Isolierung des letzteren hergestellt.
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Dessen Acylierung kann direkt angeschlossen werden, wenn man einen
aus überschüssigem Hexamethyldisilazan und Toluol bestehenden Vorlauf entfernt.
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Nach vollzogener Acylierung wird das Lösungsmittel abgezogen und das
Endprodukt - soweit erforderlich - durch Umkristallisierung oder Sublimation gereinigt.
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Beispiel 1 N-Acetyl-1,2,4-triazol Zu 150 ccm Toluol gibt man 0,15
Mol Trimethylchlorsilan und leitet 1 Stunde getrocknetes Ammoniak ein. Gleichzeitig
wird auf 50 bis 600 C erwärmt, wobei sich HexamethyWdisilazan und Ammonchlorid bildet.
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Ohne letzteres abzusaugen, setzt man 0,1 Mol 1,2,4-Triazol zu und
kocht nun 12 Stunden unter Rückfluß.
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Das gesamte Ammonchlorid sublimiert dabei in den Rückflußkühler. Anschließend
wird ein aus Hexamethyl-isilazan und Toluol bestehender Vorlauf entfernt und eine
entsprechende Menge Acetylchlorid in Benzol zugetropft. Anschließend wird 1/2 Stunde
unter Rückfluß gekocht, gebildetes Trimethyl-chiorsilan und Lösungsmittel abdestilliert
und der Rückstand sublimiert. Die Ausbeute ist gegenüber der Darstellungsweise mit
zwischengeschaltetem Reinigungsverfahren nicht erniedrigt.
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Die folgenden N-Acyl-Heterocyclen wurden dargestellt, indem - in
Abweichung zur eben gegebenen Vorschrift - die Zwischenstufen jeweils isoliert wurden.
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Beispiel 2 N-Benzoyl-imidazol 0,1 Mol Imidazol wurde mit 0,075 Mol
Hexamethyldisilazan 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und hierauf destilliert. Nach
einem Vorlauf von Hexamethyldisilazan ging N-Trimethylsilyl-imidazol bei 91 0C 12
Torr über. Ausbeute 77O/o.
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0,1 Mol des letzteren wurden in 25 ccm trockenem Benzol gelöst und
0,1 Mol Benzoylchlorid in 25 ccm Benzol zugetropft. Nachdem 1/2 Stunde unter Rückfluß
erwärmt wurde, entfernte man Trimethyl-chlorsilan und Benzol, wobei ein flüssiger
Rückstand verblieb, der in der Kälte allmählich kristallisierte und praktisch reines
N- Benzoyl-imidazol darstellte.
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Fp. 19"C (vgl. 0. Gerngroß, Ber. dtsch. chem.
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Ges., 46, 1909 [1913]).
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Beispiel 3 N-Acetyl-1,2,4-triazol Darstellung analog Beispiel 2:
N-Trimethylsilyl-,2,44riazol, Kr.12 = 74° C. Ausbeute 71O/o.
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Mit Acetylchlorid liefert dieses in quantitativer Ausbeute N-Acetyl-1,2,4-triazol,
Fp. 41 bis 42° C (vgl. H. A. Staab, Chem. Ber., 89, 1940 [1956]).
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Beispiel 4 N,N'-Carbonyl-di-imidazol In eine Mischung von 0,1 Mol
N-Trimethylsilylimidazol mit 100 ccm trockenem Benzol leitet man 0,05 Mol Phosgen
ein, das in einer Kühlfalle kondensiert war. Nach dem Abdestillieren von Trimethylchlorsilan
und Benzol bleibt N,N'-Carbonyl-di-imidazol in analysenreiner Form zurück. Fp. 113
bis 1140 C, Ausbeute quantitativ (vgl. H. A. Staab, Liebigs Ann. Chem., 609, 75
[1957]).
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Beispiel 5 N,N'-Carbonyl-1 ,2,4-di-triazol Die Darstellung erfolgte
entsprechend Beispiel 4 mit quantitativer Ausbeute. Fp. 137 bis 138"C (vgl.
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H. A. Staab, Liebigs Ann. Chem., 609, 75 [1957]).
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Beispiel 6 Durch Umsetzung der jeweiligen Säurechloride mit den entsprechenden
N-trimethylsilylierten Heterocyclen analog der bereits bei der Darstellung von N-Benzoylimidazol
beschriebenen Methode entstehen in praktisch quantitativer Ausbeute: a) N-Acetylimidazol,
Fp. 105"C (vgl. H. A. Staab, Chem. Ber., 89, 1927 [1956]), b) N-Acetylpyrrolidin,
Kp. 100"C/12mm, c) N,N'-Dibenzoylpiperazin, Fp. 191"C (vgl. A. W. v. Hofmann, Ber.
dtsch. chem. Ges., 23, 3297 [1890]), d) Imidazol- N-carbonsäureäthylester, Kp. 95°C/
lOmm (vgl. H. A. Staab, Liebigs Ann. Chem., 609, 83 [1957]), e) 1,2,4-Triazol-N-carbonsäureäthylester,
Kp. 105 bis 106"C/llmm (vgl. H. A. Staab, Liebigs Ann. Chem., 609, 83 [1957]).
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Beispiel 7 Die Trialkyl-silylierung läßt sich grundsätzlich auch
bei Raumtemperatur durchführen. So wird beispiels-
weise N,N'-Bis-trimethyl-silylpiperazin
(Kp. 99"C/ 13 mm) und N-Trimethylsilyl-pyrrolidin (Kp. 142"C/ 760 mm) durch Umsetzung
von Piperazin bzw. Pyrrolidin mit Trimethylchlorsilan bei Raumtemperatur in Benzol
und in Gegenwart von Triäthylamin als HCl-Aceptor erhalten. Die weitere Verarbeitung
erfolgt, wie oben angegeben.