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Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten Zusatz zur Patentanmeldung
B 567101V b /12 0 (Auslegeschrift 1 127 344) Die Patentanmeldung B 56710 IXb/12
o betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-N'-hydroxyharnstoffen der Formel
in der Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder den Rest
bedeutet, wobei B einen gegebenenfalls substituierten Phenylen- oder Naphthylenrest
bedeutet, durch Umsetzung eines entsprechenden Arylisocyanats oder Aryldiisocyanats
mit Hydroxylamin, in der Weise, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Wasser und
einem mit Wasser nicht oder nur wenig mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt
und das Hydroxylamin in einer Menge von weniger als 4Mol je Mol Isocyanat oder je
halbes Mol Diisocyanat anwendet.
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Es wurde gefunden, daß dieses Herstellungsverfahren nicht auf die
Verwendung von gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Naphthylisocyanaten oder
-diisocyanaten beschränkt ist und daß man Harnstoffderivate erhält, wenn man an
Stelle des Arylisocyanates oder Aryldiisocyanates ein Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylsulfoisocyanat oder -diisocyanat verwendet.
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Als geeignete Isocyanate oder Diisocyanate kommen für die Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens beispielsweise Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-,
Hexyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecylß-Chloräthyl, -Chlorpropyl-, y-Cyanpropyl-, äthyl
hexyl-, Benzyl-, Cyclohexyl-, Cyclooctyl-, ß-Dekalyl-, Vinyl-, Propargyl-, I-Butin-3-yl-,
Toluylsulfoisocyanat, Hexamethylen-, Octamethylen-, Diphenylmethyl- und Dicyclohexylmethyldiisocyanat
in Betracht.
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Die Durchführung des Verfahrens erfolgt unter den in der Hauptpatentanmeldung
genannten Bedingungen. Die Harnstoffderivate können als Zwischenprodukte für die
Herstellung von Pharmazeutika verwendet werden. Die in den folgenden Beispielen
angeführten Zersetzungstemperaturen sind in zugeschmolzenen Röhrchen bestimmt worden.
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Beispiel 1 Zu 20 Gewichtsteilen (0,287 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat
und 1 Gewichtsteil äthylendiaminotetra-
essigsaurem Natrium, die in 125 Gewichtsteilen
Wasser gelöst sind, setzt man 250 Gewichtsteile Äthylenchlorid und unter Rühren
bei 10 bis 15° C 27,5 Volumteile 10 n-Natronlauge zu. Anschließend läßt man bei
10 bis 20° C 25 Gewichtsteile (0,25 Mol) n-Butylisocyanat zutropfen. Dann wird noch
1/2 Stunde bei Raumtemperatur ausreagieren lassen und nach dem Abkühlen das kristalline
Reaktionsprodukt abgesaugt. Es wird bei 500 C im Vakuum getrocknet. Man erhält auf
diese Weise 28 Gewichtsteile N-n-Butyl-N'-hydroxyharnstoff, der sich bei 123 bis
125° C zersetzt. Die Verbindung ist leicht wasserlöslich.
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Beispiel 2 Zu 21 Gewichtsteilen (0,31 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat,
gelöst in 100 Gewichtsteilen Wasser, werden 150 Gewichtsteile Äthylenchlorid und
unter Rühren bei einer Temperatur bis etwa 10"C 30Volumteile 10 n-Natronlauge zugegeben.
Bei 10 bis 20"C werden 42 Gewichtsteile (0,27 Mol) 2-Äthylhexylisocyanat langsam
zugesetzt. Es entsteht eine Emulsion. Das Gemisch wird noch 1/2 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Beim Abkühlen des Gemisches auf 0° C kristallisiert das Reaktionsprodukt
aus. Es schmilzt bei 51 bis 530 C. Der N-(2-Äthyl)-hexyl-N'-hydroxyharnstoff ist
von wachsartiger Beschaffenheit und wird in einer Ausbeute von 44 Gewichtsteilen
erhalten.
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Beispiel 3 Zu 20 Gewichtsteilen (ü,287 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat,
gelöst in 100 Gewichtsteilen Wasser.
werden 200 Gewichtsteile Äthylenchlorid
und unter Rühren bei 10 bis 15° C 27,5 Volumteile 10 n-Natronlauge und anschließend
bei 10 bis 20° C 30 Gewichtsteile (0,25 Mol) y-Chlorpropylisocyanat zugegeben.
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Zur Nachreaktion wird noch einige Zeit bei einer Raumtemperatur gerührt
und dann der kristalline Niederschlag abgesaugt. Die so erhaltene Verbindung, der
N-y-Chlorpropyl-N'-hydroxyharnstoff, ist wasserlöslich. Er wird im Vakuum bei etwa
50"C getrocknet.
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Man erhält 29 Gewichtsteile; Fp. 103 bis 105° C.
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Beispiel 4 Zu 20 Gewichtsteilen (0,287 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat,
in 125 Gewichtsteilen Wasser gelöst, und 120 Gewichtsteilen Toluol werden zunächst
unter Rühren bei einer Temperatur unter 200 C 27,5Volumteile 10 n-Natronlauge und
danach 31 Gewichtsteile (0,25 Mol) Cyclohexylisocyanat zutropfen lassen. Bei Raumtemperatur
läßt man noch 1 Stunde ausreagieren. Nach dem Abkühlen saugt man das kristalline
Produkt ab und trocknet es im Vakuum.
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Der so erhaltene N-Cyclohexyl-N-hydroxyharnstoff ist leicht wasserlöslich
und zersetzt sich bei 112 bis 113° C. Es werden 35 Gewichtsteile erhalten.
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Beispiel 5 Zu 20 Gewichtsteilen (0,287 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat
und 1 Gewichtsteil äthylendiamintetraessigsaurem Natrium, gelöst in 75 Gewichtsteilen
Wasser, werden 120 Gewichtsteile Toluol zugesetzt und unter Rühren bei 10 bis 15°
C 27,5 Volumteile 10 n-Natronlauge und anschließend bei 10 bis 20" C 28 Gewichtsteile
(0,183 Mol) Cyclooctylisocyanat zutropfen lassen. Während 1 Stunde rührt man bei
Raumtemperatur weiter, saugt danach das kristalline Produkt ab, wäscht es mit Wasser
salzfrei und trocknet es im Vakuum bei etwa 50° C. Man erhält 26 Teile N-Cyclooctyl-N'-hydroxyharnstoff
mit einem Zersetzungspunkt 102 bis 1040 C.
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Beispiel 6 Zu 16 Gewichtsteilen (0,23 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat,
gelöst in 75 Gewichtsteilen Wasser, werden 180 Gewichtsteile Äthylenchlorid und
unter Rühren ferner 22 Volumteile 10 n-Natronlauge bei 10 bis 20° C zugesetzt. Zu
diesem Gemisch gibt man bei 15 bis 22° C 26 Gewichtsteile (0,2 Mol) l-Chlor-2-butin-4-ylisocyanat
langsam hinzu. Man rührt das Gemisch noch einige Zeit bei Raumtemperatur weiter,
kühlt dann ab und saugt den feinkristallinen Niederschlag ab. Man erhält N-l-Chlor-2-butin-4-yl-N'-hydroxyharnstoff
mit dem Zersetzungspunkt 121 bis 122" C in einer Menge von 27 Gewichtsteilen.
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Die Verbindung ist leicht wasserlöslich.
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Beispiel 7 Zu einer wässerigen Hydroxylaminlösung, hergestellt aus
20 Gewichtsteilen Hydroxylaminchlorhydrat, 130 Gewichtsteilen Wasser und 27,5 Volumteilen
10 n-Natronlauge setzt man 120 Gewichtsteile Toluol hinzu und läßt unter Rühren
bei 15 bis 25° C 49 Gewichtsteile p-Toluolsulfonylisocyanat langsam zufließen. Nach
einer Nachreaktionszeit von 1/2 Stunde bei 25 bis 300 C wird abgekühlt und der abgeschiedene
N-p-Toluolsulfonyl-N'-hydroxyharnstoff abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt
45 Gewichtsteile. Die Verbindung ist leicht wasserlöslich. Zersetzungspunkt 124
bis 126°C.
Die Verbindung hat folgende Konstitutionsformel:
Beispiel 8 40 Gewichtsteile (0,575 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat und 1 Gewichtsteil
Äthylendiaminotetraessigsäure werden in 200 Gewichtsteilen Wasser gelöst, dazu werden
250 Gewichtsteile Äthylenchlorid zugesetzt und unter Rühren bei einer Temperatur
unterhalb 15O C 55 Volumteile 10 n-Natronlauge zugegeben. Bei 10 bis 20° C werden
42 Gewichtsteile 1,6-Hexamethylendiisocyanat zutropfen lassen.
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Es wird noch einige Zeit bei Raumtemperatur nachgerührt und dann das
kristalline Reaktionsprodukt abgesaugt. Es ist leicht wasserlöslich.
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Erhalten werden 54 Gewichtsteile N,N'-Bis-(hydroxycarbamyl)-hexamethylendiamin
mit dem Zersetzungspunkt 169" C.
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Beispiel 9 Zu 40 Gewichtsteilen Hydroxylaminchlorhydrat und 0,5 Gewichtsteilen
äthylendiaminotetraessigsaurem Natrium, gelöst in 150 Gewichtsteilen Wasser, werden
375 Gewichtsteile Äthylenchlorid zugesetzt, danach unter Rühren bei 200 C 55 Volumteile
10 n-Natronlauge zugegeben und bei 15 bis 200 C 35 Gewichtsteile Vinylisocyanat
zugetropft. Die Mischung wird noch einige Zeit bei Raumtemperatur gehalten, dann
wird das inzwischen abgeschiedene kristalline Reaktionsprodukt abgesaugt. Es ist
leicht wasserlöslich. Man erhält 32 Gewichtsteile N-Vinyl-N'-hydroxyharnstoff mit
dem Zersetzungspunkt 112" C.
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Beispiel 10 Zu 160 Gewichtsteilen (2,3 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat,
in 300 Gewichtsteilen Wasser gelöst, werden 320 Gewichtsteile Äther und unter Rühren
bei 5 bis 10"C 220 Volumteile 10 n-Natronlauge zugesetzt. Bei derselben Temperatur
werden 174 Gewichtsteile (1 Mol) 2,4-Toluylendiisocyanat zutropfen lassen. Bei Raumtemperatur
läßt man danach ausreagieren und saugt das kristalline Produkt ab, wäscht es mit
Wasser salzfrei und trocknet es bei 50° C im Vakuum. Erhalten werden 224 Gewichtsteile
N,N'-2,4-Toluylen-N",N"tdi-(hydroxyharnstoff) mit einem Zersetzungspunkt von 1640
C.