DE1129498B - Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-1, 2, 4-triazolidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-1, 2, 4-triazolidinen

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DE1129498B
DE1129498B DEF30680A DEF0030680A DE1129498B DE 1129498 B DE1129498 B DE 1129498B DE F30680 A DEF30680 A DE F30680A DE F0030680 A DEF0030680 A DE F0030680A DE 1129498 B DE1129498 B DE 1129498B
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Germany
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phenyl
cooh
phenylhydrazine
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dioxo
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DEF30680A
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English (en)
Inventor
Dr Heinrich Ruschig
Dr Karl Schmitt
Dr Leopold Ther
Dr Werner Pfaff
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
F 30680 IVd/12p
4. MÄRZ 1960
ANMELDETAG:
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 17. MAI 1962
Es sind bereits einige Verbindungen aus der Reihe der 3,5-Dioxo-l,2,4-triazolidine bekannt, die in 1- und in 4-Stellung gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenylreste enthalten. Diese Verbindungen zeigen im Tierversuch jedoch keine antiphlogistische Wirksamkeit.
Es wurde nun gefunden, daß man therapeutisch wirksame Triazolidine der allgemeinen Formel (I)
—N2
R1-Ni iN —
(I)
worin R1 einen Phenylrest, in dem ein Wasserstoffatom gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und R2 einen Phenylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe, eine Acylaminogruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet, durch Ringschlußreaktion aus Phenylhydrazinderivaten erhält, wenn man in an sich bekannter Weise Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-lj2,4-triazolidinen
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M., Brüningstr. 45
Dr. Heinrich Ruschig, Bad Soden (Taunus), Dr. Karl Schmitt, Dr. Leopold Ther,
Frankfurt/M.-Unterliederbach,
und Dr. Werner Pfaff, Hofheim (Taunus)-Marxheim, sind als Erfinder genannt worden
c) reaktionsfähige Derivate von Phenylhydrazin-N1,N2-dicarbonsäuren der Formel (IV)
R1-N
NH
COOH COOH
(IV)
a) reaktionsfähige Derivate von Semicarbazid-carbonsäuren der allgemeinen Formern (II) und (Ha)
R1-N-NH-CONH-R2
COOH
beziehungsweise
HOOC-NH-N-CONH-R2
(Π)
(Ha)
mit Aminen der Formel R2-NH2 umsetzt oder
d) reaktionsfähige Derivate von Phenylhydrazin-N1- oder -N2-monocarbonsäuren der Formeln (V) und (Va)
R1-N-NH2
bzw.
COOH
(V)
R1-NH-N-H
COOH (Va)
mit alkalischen Mitteln behandelt oder in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzt oder
b) Semicarbazide der Formeln (III) und (lila)
R1-NH-NH-CONH-R2 (III) beziehungsweise
H2N-N-CONH-R2
! (ΠΙ a)
mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure umsetzt oder
mit reaktionsfähigen Derivaten der Carbanilsäure umsetzt
und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen reaktionsfähige Derivate z. B. folgender, den angegebenen Formeln (II) und (Ha) entsprechenden Verbindungen in Betracht:
1- oder 2-Phenyl-4-(2-, 3- oder 4-methoxy- oder äthoxy-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l),
1- oder 2-Phenyl-4-(4-chlor-phenyl)-semicarbazidcarbonsäure-(l),
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sehen oder anorganischen Säuren in die freien Verbindungen übergeführt und durch Umkristallisieren oder Ausfällen aus alkalischer Lösung gereinigt. Will man die Ringschlußreaktion in Abwesenheit von alkalischen Mitteln durchführen, so sind erhöhte Temperaturen, z. B. Temperaturen über 80° C, in vielen Fällen sogar über 15O0C, erforderlich. Man arbeitet in diesem Falle zweckmäßig ohne Verwendung eines Lösungsmittels und reinigt die erhaltenen Reaktionsprodukte ίο zunächst durch Aufnehmen in Alkali, wodurch entstandene neutrale Nebenprodukte abgetrennt werden können. Die Ausgangsstoffe der angegebenen Formeln (II) und (Ha) bzw. ihre reaktionsfähigen Derivate können nach bekannten Methoden, z. B. aus entsprechen-Phenylhydrazin-N1,N2-dicarbonsäure-Derivaten Phenylhydrazin-N-carbonsäureester-N'-carbonsäure-halogeniden durch Umsetzung mit entsprechenden Anilinderivaten oder aus entsprechenden Phenylhydrazin-monocarbonsäure-Derivaten durch Umsetzung mit entsprechend substituierten Phenylisocyanaten, hergestellt werden. Im allgemeinen ist es nicht erforderlich, die genannten Semicarbazid-carbonsäure-Derivate zu isolieren oder zu reinigen. Man kann sie in dem Reaktionsgemisch, in dem sie gebildet wer-
AIs reaktionsfähige N1,N2-Dicarbonsäure-Derivate 25 den, bzw. als Rohprodukt direkt durch Behandeln mit von Phenylhydrazinen der allgemeinen Formel (IV), Alkali oder durch Erhitzen zu den gewünschten 3,5-Di-
oxo-l,2,4-triazolidinen umsetzen. Man kann selbstverständlich auch beide Arbeitsweisen miteinander kombinieren und z. B. das betreffende Semicarbazidcarbonsäure-Derivat zunächst in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzen und anschließend mit alkalischen Mitteln behandeln.
Die Überführung der Ausgangsverbindungen der Formeln (III) und (lila) in die gewünschten 3,5-Di-3,5-Dioxo-l,2,4-triazolidine übergeführt werden kön- 35 oxo-l,2,4-triazolidine ist der vorstehend geschilderten nen, kommen z. B. Ester, Amide oder Halogenide in Umsetzung ähnlich. Auch diese Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens. erfolgt nach grundsätzlich bereits bekannten Methoden. Man kann die Reaktion z, B. in Gegenwart oder unter Ausschluß 40 eines Lösungsmittels durchführen, wobei die Reaktionstemperatur von der Reaktionsfähigkeit des eingesetzten Kohlensäurederivats abhängt. Als Lösungsoder Verteilungsmittel seien beispielsweise Benzol, Toluol und Xylol genannt. Verwendet man z. B. vorteilhaft in Form ihrer Ester niedrigmolekularer 45 Phosgen, so kann der Triazolidin-Ringschluß durch Alkohole, oder als Phenolester einzusetzen. Erwärmen in Benzol—Toluol herbeigeführt werden,
Die Ringschlußreaktion zur Bildung der 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidin-Derivate wird zweckmäßig durch Behandeln mit alkalischen Mitteln durchgeführt, wobei man sowohl in Gegenwart von Wasser als auch von organischen Lösungsmitteln, insbesondere von Alkoholen, z. B. Methanol oder Äthanol, oder von Dimethylformamid arbeiten kann. Als alkalische Mittel eignen sich insbesondere Alkali- oder Erdalkali-
hydroxyde oder Alkalialkoholate; es können jedoch 55 molekularer Alkohole oder Phenole oder deren Amide, auch andere basische Mittel wie Alkali-oder Erdalkali- mit Aminen der Formel R2 — NH2 umsetzt, wobei carbonate, Ammoniak oder organische Basen ver- letztere z. B. auch in Form von mineralsauren Salzen wandt werden. Der Ringschluß erfolgt in manchen eingesetzt werden können, oder daß man reaktions-Fällen bereits bei Raumtemperatur, doch ist es, um fähige Derivate von Phenylhydrazin-N1- oder -N2-moausreichende Reaktionsgeschwindigkeiten zu erhalten, 60 nocarbonsäuren der Formeln (V) und (Va) mit reakim allgemeinen erf orderlich, erhöhte Temperaturen an- tionsf ähigen Derivaten der Carbanilsäure zur Reaktion zuwenden. Vorteilhaft arbeitet man bei der Siede- bringt. Als solche kommen z. B. Phenylharnstoffe, temperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die bei Phenylurethane oder Phenylcarbaminsäurechloride in der Umsetzung gebildeten 3,5-Dioxo-l,2,4-triazolidine Betracht. Es kann mitunter zweckmäßig sein, derartige besitzen sauren Charakter und fallen infolge des alkali- 65 Kondensationen auch in Gegenwart eines alkalischen sehen Reaktionsmediums in Form von Salzen an. Zur Kondensationsmittels, z. B. Alkalimetallen, -hydroxy-Aufarbeitung werden die Verfahrenserzeugnisse daher den, -alkoholaten oder -amiden, durchzuführen. Wird zweckmäßig durch Behandeln mit Hilfe von organi- die Ringschlußreaktion in Abwesenheit eines alkali-
1- oder 2,4-Bis-(4-chlor-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l),
1- oder 2-Phenyl-4-(4-n-butoxy-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l),
1- oder 2-Phenyl-4-(4-hydroxy-phenyl)-sernicarbazidcarbonsäure-(l),
1- oder 2,4-Bis-(4-methoxy-phenyl)-semicarbazidcarbonsäure-(l),
1- oder 2-(2-, 3- oder 4-Methyl-phenyl)-4-(2-, 3- oder 4-äthoxy-phenyi)-semicarbazid-carbonsäure-(l),
1- oder 2-(2-, 3- oder 4-n-Propyl-phenyl)-4-(4-isopropoxy-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l),
1- oder 2-Phenyl-4-(4-acetylamino-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l),
1- oder 2-(2-, 3- oder 4-Chlor-phenyl)-4-(4-acetyl- 15 den
amino-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l), wie
1- oder 2-(4-n-Butoxy-phenyl)-4-(2-, 3- oder 4-chlorphenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l),
1- oder 2-Phenyl-4-(4-n-propoxy-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l).
Als Ausgangsstoffe, die den angegebenen Formeln (III) und (HIa) entsprechen, kommen solche Semicarbazide in Betracht, die den vorstehend genannten Semicarbazid-carbonsäuren zugrunde liegen.
die sich durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel R2 — NH2 in 3,5-Dioxo-l,2,4-triazolidine überführen lassen, eignen sich z. B. deren Ester, Halogenide oder Amide.
Als reaktionsfähige N1- oder N2-Monocarbonsäure~ Derivate von Phenylhydrazinen, die durch Umsetzung mit reaktionsfähigen N-Carbonsäure-Derivaten von Aminen der angegebenen Formel R2 — NH2 in
Frage. Unter der Bezeichnung »reaktionsfähige Derivate der Carbanilsäure« sind z. B. entsprechende Phenylharnstoffe, Phenylcarbaminsäureester oder Phenylcarbaminsäurehalogenide zu verstehen.
Geht man bei dem Verfahren gemäß der Erfindung von Verbindungen der angegebenen Formeln (II) bzw. (Ha) aus, so ist es zweckmäßig, diese Ausgangsstoffe in Form ihrer funktionellen, reaktionsfähigen Derivate,
während man z. B. bei Verwendung von Harnstoff als Umsetzungskomponente zweckmäßig in der Schmelze bei Temperaturen über 1500C arbeitet.
Ähnliche Umsetzungsbedingungen liegen auch bei den weiteren Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung vor, die darin bestehen, daß man entsprechende Phenylhydrazin-N1^ 2-dicarbonsäure-Derivate der Formel (IV), z. B. deren Ester niedrig-
sehen Mittels durchgeführt, werden die Reaktionsprodukte von neutralen Nebenprodukten oder noch vorhandenem Ausgangsmaterial vorteilhaft durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Alkali, worin die 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidine zumeist leicht löslich sind, abgetrennt, wobei gegebenenfalls die Ringschlußreaktion vervollständigt wird. Aus der alkalischen Lösung erhält man dann beim Ansäuern mit anorganischen oder organischen Säuren die freien 3,5-Dioxo-l,2,4-triazolidine, die in der Regel in kristalliner Form anfallen und in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, gereinigt werden können.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen 3,5-Dioxo-l,2,4-triazolidine sind Verbindungen mit saurem Charakter, die mit Hufe von anorganischen und organischen Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden können. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben besonders Alkali- und Erdalkalisalze Bedeutung, die in den meisten Fällen in Wasser löslich sind und deren Lösungen einen physiologischen pH-Wert aufweisen. Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel. Sie besitzen insbesondere antiphlogistische Eigenschaften, zeigen aber auch z. B. analgetische sowie blutdrucksenkende Wirksamkeit und zeichnen sich im allgemeinen durch ihre gute physiologische Verträglichkeit aus. So zeigt z. B. das 1 -Phenyl-4-(4-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-Natriumsalz im Aerosütest an der Rattenpfote bei einer Dosierung von 500 mg/kg s. c. eine starke, lang anhaltende antiphlogistische Wirkung. Die LD50 beträgt an der Maus bei intravenöser Applikation etwa 800 mg/kg, woraus sich eine beachtliche therapeutische Breite des Präparates ergibt.
In der nachstehenden Tabelle sind die im Aerosütest an der Rattenpfote erhaltenen Prüfungswerte des im Beispiel 2 beschriebenen neuen Verfahrenserzeugnisses l-Phenyl-4-(4-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin (I) den entsprechenden Werten der bekannten Antiphlogistika Natriumsalicylat (II) und Dimethylaminophenyldimethyl-pyrazolon (III) gegenübergestellt. Jedes Prüfungspräparat wurde an 10 Ratten getestet, die jeweils s/8 der LD50 der Verbindungen subcutan erhielten.
Tabelle Beispiel 1
l-Phenyl-4-(4-hydroxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
Eine Lösung von 48,5 g Phenylhydrazin-ß-carbonsäure-äthylester-a-carbonsäure-chlorid in 100 ecm Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 43,6 g 4-Amino-phenol in 150 ecm Dimethylformamid versetzt und die Mischung nach dem Abklingen der Reaktionswärme noch kurz auf dem Dampfbad erhitzt. Zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung von 2-Phenyl-4-(4-hydroxy-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l) äthylester gibt man 200 ecm 2 η-Natronlauge und erhitzt 10 bis 15 Minuten auf dem Dampfbad. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und in überschüssige verdünnte Salzsäure eingerührt, wobei das Triazolidin in fester Form anfällt (47,8 g); der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 270 bis 273 ° C. Das Natriumsalz wird durch Gefriertrocknung einer Lösung des Triazolidins in der äquivalenten Menge Natronlauge als farbloses Pulver erhalten, das sich in Wasser mit neutraler Reaktion löst.
Beispiel 2
l-Phenyl-4-(4-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
Nr. Prüfungspräparat Toxi-
zität
(LD50)
i. v.		 Schwellungszunahme
der Rattenpfote
in °/o, nach Stunden:		 6 i 24 53 72
mg/kg 3 25 45 67
I l-Phenyl-4-(4-äth-
oxyphenyl)-3,5-di-
oxo-l,2,4-triazo-
lidin-Natriumsalz		 800 10 27
II Natriumsalicylicum 500 19
III Dimethylamino-
phenyldimethyl-
pyrazolon 		160 9
Da die antiphlogistische Wirksamkeit bekanntlich in einer verminderten Schwellungszunahme der mit Aerosil behandelten Rattenpfote zum Ausdruck kommt, zeigen die in der Tabelle enthaltenen Zahlenwerte deutlich, daß das neue Verfahrenserzeugnis (I) den bekannten Verbindungen (II und III) klar überlegen ist.
a) Man gibt 55 g p-Phenetidin zu einer Lösung von 48,5 g Phenylhydrazm-ß-carbpnsäure-äthylester-Ä-car-
bonsäurechlorid in 170 ecm Äthanol und läßt die Mischung bis zum Abklingen der Reaktionswärme stehen. Beim Abkühlen erhält man einen Kristallbrei von 2- Phenyl - 4- (4 - äthoxy - phenyl) - semicarbazid-carbonsäure-(l)-äthylester, der mit 200 ecm 2 n-Natronlauge so lange auf dem Dampfbad erhitzt wird, bis eine klare Lösung vorliegt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäure angesäuert, wobei das Triazolidin in Form von verfilzten Nadeln kristallisiert; die Ausbeute ist praktisch quantitativ. Schmelzpunkt 193 bis 1950C (nach dem Umkristallisieren aus Alkohol).
b) Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man eine Lösung von 2-Phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)-semicarbazid in Toluol mit überschüssigem Phosgen einige Stunden auf 90 bis 1100C erwärmt, die Reaktionslösung abkühlt, animpft und das Produkt über das Natriumsalz reinigt.
c) Man erhält die gleiche Verbindung, wenn man 1 - Phenyl- 4 - (4 - äthoxy - phenyl) - semicarbazid - carbon säure-(l)-äthylester, hergestellt aus l-Phenyl-4-(4-äthoxy-phenyl)-semicarbazid durch Kochen mit Chlorameisensäure-äthylester in Benzol, einige Minuten mit verdünnter Natronlauge auf dem Dampfbad erhitzt und die Lösung in üblicher Weise aufarbeitet.
d) Erhitzt man äquimolare Mengen Phenylhydrazin-/3-carbonsäure-methylester und (4-Äthoxy-phenyl)-carbaminsäure-methylester vom Schmelzpunkt 97 bis 99 0C mehrere Stunden im Heizbad, dessen Temperatur man allmählich von 150 auf 2000C steigert, und nimmt das Reaktionsprodukt in wäßrig-alkoholischer Natronlauge auf, so erhält man nach der üblichen Aufarbeitung das l-Phenyl-4-(4-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt 193 bis 1950C.
e) Die gleiche Verbindung entsteht, wenn man den 2-Phenyl-4-(4-äthoxy-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l)-äthylester vom Schmelzpunkt 140 bis 1410C mehrere Stunden auf 140 bis 1800C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 193 bis 195° C.
f) Zu der gleichen Verbindung gelangt man, wenn man äquimolare Mengen 1-Phenyl-semicarbazid und (4 - Äthoxy - phenyl) - carbaminsäure - methylester vom Schmelzpunkt 97 bis 99°C 2 bis 3 Stunden auf 160 bis 185°C erhitzt und das Reaktionsprodukt durch Aufnehmen in Natronlauge, Absaugen von neutralen Bestandteilen und Ansäuern der alkalischen Lösung isoliert.
g) Man erhält die gleiche Verbindung, wenn man 2-Phenyl-4-(4-äthoxy-phenyl)-semicarbazid mit Harnstoff, der im 20%igen Überschuß angewandt wurde, mehrere Stunden auf 170 bis 200°C erhitzt und das Triazolidin wie im Beispiel 2, f) isoliert.
Das Natriumsalz kristallisiert in Form von feinen Nadeln, wenn man die Lösung des Triazolidins in der berechneten Menge methylalkoholischer Natriummethylatlösung vorsichtig mit Äther versetzt.
Das Calciumsalz erhält man als glänzende Kristalle, wenn man eine konzentrierte wäßrige Lösung des Natriumsalzes mit einer Calciumchloridlösung versetzt und den erhaltenen Niederschlag aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert.
Beispiel 6
l,4-Bis-(4-chlor-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
Man setzt 27,7 g 4-Chlor-phenylhydrazin-/5-carbonsäure-äthylester-a-carbonsäure-chlorid mit 25,5 g 4-Chlor-anilin in 75 ecm Äthanol durch Erwärmen auf dem Dampfbad zum 2,4-Bis-(4-chlor-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l)-äthylester um und überführt diesen durch Zugabe von 100 ecm Natronlauge zur Reaktionslösung und kurzes Erwärmen auf etwa 80° C in das Triazolidin, das nach der üblichen Methode in über 90%iger Ausbeute isoliert wird. Das Produkt kristallisiert aus Dimethylformamid nach Zugabe von Alkohol und schmilzt bei 305 bis 308 0C. Durch Lösen in der berechneten Menge methylalkoholischer Natriummethylatlösung und Zugabe von Äther erhält man das Natriumsalz als farbloses Pulver.
Beispiel 7
l-(p-Methyl-phenyl)-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
Beispiel 3
l-Phenyl-4-(4-acetylamino-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
Eine durch einstündiges Erwärmen von 48,5 g Phenylhydrazin-ß - carbonsäure - äthylester - α - carbon säure-chlorid mit 60 g 4-Acetylaminoanilin in 650 ecm Alkohol bei 55 bis 6O0C erhaltene Lösung von 2-Phenyl - 4 - (4 - acetylamino - phenyl) - semicarbazid - carbonsäure-(l)-äthylester wird mit 200 ecm 2 n-Natronlauge versetzt und 15 Minuten lang im Wasserbad von 65 bis 700C erwärmt. Man saugt die warme Reaktionslösung nach Zugabe von Kohle ab und erhält im Filtrat nach dem Erkalten das kristallisierte Natriumsalz des Triazolidins, das durch Ansäuern mit Salzsäure in die freie Verbindung übergeführt wird. Die Ausbeute beträgt 49,5 g, der Schmelzpunkt liegt bei 288 bis 2900C.
Beispiel 4
l-Phenyl-4-(4-n-butoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
Setzt man 2-Phenyl-4-(4-n-butoxy-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(l)-äthylester entsprechend der im Beispiel 2, c) angegebenen Herstellungsvorschrift um, so erhält man in guter Ausbeute das bei 158 bis 1600C schmelzende Triazolidin, das nach der Gefriertrocknungsmethode ein pulverförmiges, in Wasser mit neutraler Reaktion lösliches Natriumsalz liefert.
Beispiel 5
l-Phenyl-4-(4-chlor-phenyl)-3,5-dioxo-
1,2,4-triazolidin
60
Man erhält diese Verbindung, wenn man 2-Phenyl-4-(4-chlor-phenyl) - semicarbazid-carbonsäure-(1) - methylester nach der im Beispiel 2, a) beschriebenen Methode umsetzt und das in über 90 %iSer Ausbeute anfallende Reaktionsprodukt durch Lösen in verdünnter Natronlauge, Absaugen der Lösung mit Kohle und Ausfällen mit Salzsäure reinigt. Schmelzpunkt 240 bis 245° C.
25,6 g p-Methyl-phenylhydrazin-^-carbonsäureäthylester-oc-carbonsäure-chlorid, 13,8 g p-Phenetidin und 12,2 g Ν,Ν-Dimethylanilin werden in Äthanol gelöst und 1 Stunde auf 50 bis 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit überschüssiger wäßriger Natronlauge versetzt und 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man verdünnt die alkalische Reaktionslösung mit Wasser, äthert aus und saugt unter Zusatz von Kohle ab. Aus dem Filtrat erhält man durch Ansäuern das l-(p-Methyl-phenyl)-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanolbei 181 bis 183°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 24,8 g. Das Natriumsalz der Verbindung entsteht in Form eines weißen Pulvers, wenn man äquimolare Mengen des Triazolidins und Natriummethylat in Methanol löst und vorsichtig unter Umrühren Äther zusetzt.
Beispiel 8
l-(p-Chlor-phenyl)-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin
Entsprechend der im Beispiel 7 angegebenen Vorschrift erhält man, ausgehend von 27,7 g p-Chlorphenylhydrazin-|ßcarbonsäure-äthylestera-carbonsäure-chlorid, 13,8 g p-Phenetidin und 12,2 g N5N-Dimethyl-anilin, das l-(p-Chlor-phenyl)-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin. Die Ausbeute beträgt 26 g. Schmelzpunkt 223 bis 225°C (aus Äthanol).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidinen der allgemeinen Formel (I)
    Η —Η2—3C = O
    1-Ni «N —R2
    (D
    worin R1 einen Phenylrest, in dem ein Wasserstoffatom gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und R2 einen Phenylrest, in
    10
    dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe, eine Acylaminogruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet, durch Ringschlußreaktion aus Phenylhydrazinderivaten, dadurch gekennzeich net, daß man in an sich bekannter Weise
    a) reaktionsfähige Derivate von Semicarbazidcarbonsäuren der allgemeinen Formel (II) und (Ha)
    R1-N-NH-CONH-R2
    COOH
    beziehungsweise
    HOOC-NH-N-CONH-R2
    (Ha)
    mit alkalischen Mitteln behandelt oder in Ab-Wesenheit von alkalischen Mitteln erhitzt oder
    b) Semicarbazide der Formeln (III) und (IHa) R1-NH-NH-CONH-R2 (III)
    beziehungsweise
    H2N-N-CONH-R2
    (!Ha)
    c) reaktionsfähige Derivate vonPhenylhydrazin-N^NMicarbonsäuren der Formel (IV)
    R1-N NH
    COOH COOH
    (IV)
    mit Aminen der Formel R2 — NH2 umsetzt oder
    d) reaktionsfähige Derivate von Phenylhydrazin-N1- oder -N2-monocarbonsäuren der Formeln (V) und (Va)
    R1-N-NH2 R1
    bzw.
    COOH
    (V)
    -NH-Ν —Η
    COOH
    (Va)
    mit reaktionsfähigen Derivaten der Carbanilsäure umsetzt
    und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
    mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure umsetzt oder
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Hans Meyer, Synthese der Kohlenstoffverbindungen, 2. Teil, Heterocyclen, 2. Hälfte, Wien 1940, S. 1239/1240.
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DEF30680A 1960-03-04 1960-03-04 Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-1, 2, 4-triazolidinen Pending DE1129498B (de)

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