DE1124501B - Verfahren zur Herstellung von N-aminoacylierten Iminostilbenen und deren Salzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

G 24808IVd/12 ρ

ANMELDETAG: 24. JUNI 1958

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

1. MÄRZ 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch acylierten Iminostilbenen und deren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

In den Benzolkernen unsubstituierte N-aminoacylierte Iminodibenzyle und ihre Salze sind schon durch Umsetzung von N-(Halogenalkanoyl)-iminodibenzylen mit niedermolekularen Dialkylaminen oder Alkyleniminen mit fünf bis sechs Ringgliedern hergestellt und als lokalanästhetisch wirksam erkannt worden (Helvetica Chimica Acta, Bd. 37 [1954], S. 472 bis 483, und deutsche Patentschrift 935 546).

5-Dibenzo(b,f)azepin, welches im folgenden als Iminostilben bezeichnet wird, und Derivate desselben sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, daß N-aminoacylierte Iminostilbene der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von N-aminoacylierten Iminostilbenen

und deren Salzen

Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. F. Zumstein
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 25. Juni 1957 (Nr. 47 627)

X₁-:-

-X₉

co-c„h_2B-n:

R₁

R₂

in der X₁ und X₂ Wasserstoff- oder Halogenatome, R₁ und R₂ niedermolekulare Alkyl- oder Alkenylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Alkylenimmorest mit fünf bis sechs Ringgliedern oder den Morpholinorest und η eine niedrige ganze Zahl bedeuten, und deren Salze eine starke lokalanästhetische Wirksamkeit besitzen, welche diejenige der bekannten N-aminoacylierten Iminodibenzyle bei weitem übertrifft. So zeigen das N-(Diäthylaminoacetyl)-iminostilben und das N-(«-Diäthylaminopropionyl)-iminostilben bei etwas geringerer Toxizität eine 9- bis 24mal stärkere lokalanästhetische Wirkung als das bekannte N - (Diäthylaminoacetyl) - iminodibenzyl und das N-(<%-DiäthyIaminopropionyl)-iminodibenzyl.

Man stellt die N-aminoacylierten Iminostilbene der allgemeinen Formel I und deren Salze erfindungsgemäß her, indem man in an sich bekannter Weise ein N-Halogenalkanoyl-iminostilben der allgemeinen Formel

Xi-I-

-X₂

CO-C„H₂„ —Hai

II

Dr. Walter Schindler, Riehen (Schweiz),
ist als Erfinder genannt worden

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und X₁, X₂ und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel

R₁

η—ν:

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt.
Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol oder dessen Homologen, vorgenommen werden. Zur Bindung der bei der Reaktion frei werdenden Halogenwasserstoffsäure kann ein Überschuß des zur Umsetzung gelangenden Amins dienen, welches zugleich auch das einzige Lösungsmittel darstellen kann. Man kann zur Bindung des Halogenwasserstoffs aber auch eine organische tertiäre Base, wie Dimethylanilin oder Pyridin, oder anorganische säurebindende Stoffe, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, verwenden.

Die als Ausgangsstoffe benötigten N-Halogenalkanoyl-iminostilbene sind in an sich bekannter Weise durch Acylierung der entsprechenden Imino-

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stilbene mit Halogenfettsäurehalogeniden oder auch entsprechenden Anhydriden in An- oder Abwesenheit von halogenwasserstoffbindenden Mitteln, z. B. Pyridin. oder Dimethylanilin, leicht erhältlich. Die Iminostilbene erhält man ihrerseits aus den entsprechenden Iminodibenzylen durch Überführen in leicht spaltbare N-Acylderivate, Halogenierung, z. B. mit Bromsuccinimid, Halogenwasserstoffabspaltung und Hydrolyse gemäß Patent 1 056 133.

Als N-Halogenalkanoyl-iminöstilbene der allgemeinen Formel II seien beispielsweise das N-Chloracetyl-, N - Bromacetyl-, N-(a-Chlorpropionyl)-, N - («- Brompropionyl) -, N -(<x - Brombutyryl) -, N - («- Bromvaleryl)-, N-(a-Bromisovaleryl)-, N-(&-Bromcaproyl)-, N-fß-Chlorpropionyl)-, N-(/S-Brompropionyl)-, N-()3-Brombutyryl)-, N -(JS -Bromvaleryl)-, N-(y-Chlorbutyryl)- und N-(y-ChlorvaIeryl)-iminostilben bzw. -3,7-dichlor-iminostilben, -2,8-dichloriminostilben und -3,7-dibrom-iminostilben genannt.

Diese N-Halogenalkanoyl-iminostilbene werden beispielsweise mit Dimethylamin, Methyl-äthylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Dibutyl- und Diamylaminen, Methylallylamin, Diallylamin, Methyl-methallylamin, Bis-methallylamin, Pyrrolidin, Piperidin, C-alkylierten Pyrrolidinen oder Piperidinen oder mit Morpholin umgesetzt.

Mit anorganischen und organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure und Äthandisulfonsäure, bilden die neuen tertiären Amine der allgemeinen Formel I Salze, welche teilweise in Wasser mit annähernd neutraler Reaktion löslich sind.

Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der N-aminoacylierten Iminostilbene näher erläutern.

Beispiel

12,5 Teile N-Chloracetyl-iminostilben (F. 147 bis 148 ⁰C) werden mit 50 Volumteilen Diäthylamin 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das überschüssige Diäthylamin abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und gründlich mit Äther ausgeschüttelt. Der ätherischen Lösung werden die basischen Anteile durch 4maliges Ausschütteln mit 2n-Salzsäure entzogen. Die sauren Extrakte werden alkalisch gestellt und wieder ausgeäthert. Beim Zufügen von absolut alkoholischer Salzsäure zur ätherischen Lösung kristallisiert das Hydrochlorid des N-(Diäthylammoacetyl)-iminostilbens. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt es bei 217 bis 220° C

In analoger Weise werden die ätherischen Lösungen von weiteren tertiären Basen gewonnen. Die nachstehenden freien Basen kristallisieren beim Einengen härende Kolbenstange 8 hindurchgeführt ist. Somit ihrer ätherischen Lösungen und können beispielsweise aus Äther oder Äther—Pentan umkristallisiert werden:

N-Piperidinoacetyl-iminostilben, F. 104° C;
N-(a-Piperidinopropionyl)-iminostilben, F. 124bis

125°C;
N-Ca-Pyrrolidinopropiony^-S^-dichlor-immo-

stilben, F. 167bisl68°C;
N-(a-Diäthylaminopropionyl)-iminostiIben, F. 88 bis 89⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch.

   Verfahren zur Herstellung von N-aminoacylierten Iminostilbenen der allgemeinen Formel

   X₁.

   N'

   in der X₁ und X₂ Wasserstoff- oder Halogenatome, R₁ und R₂ niedermolekulare Alkyl- oder Alkenylgruppen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Alkyleniminorest mit fünf bis sechs Ringgliedern oder den Morpholinorest und η eine niedrige ganze Zahl bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein N-Halogenalkanoyl-iminostilben der allgemeinen Formel

   CO-C_nH_2n-HaI

   in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

   R₂

   gegebenenfalls in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschriften Nr. 829 167, 935 546;
   Helvetica Chimica Acta, Bd. 37 (1954), S. 472 bis 483.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (2 Seiten) ausgelegt worden.

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