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Verfahren zur Herstellung von Bispenicillinverbindungen von Sulfonamiden
Es ist bereits bekannt, Sulfonamide mit Penicillin zu den Salzverbindungen umzusetzen,
wodurch man Substanzen erhält, die die bakteriostatische Wirkung der beiden Mittel
kombiniert aufweisen. Es ist auch bereits bekannt, dadurch schwerlösliche Penicillinsalze
mit Depotwirkung zu erhalten, daß man als basischen Bestandteil Äthylendiamin verwendet.
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Es wurde nun festgestellt, daß man besonders wirksame Depotpenicillinverbindungen
erhält, wenn man I Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R'ein Wasserstoffatom, eine
Alkyl-, Pyridyl-oder Thiazolylgruppe bedeutet, mit etwa 2 Mol eines Penicillins
in an sich bekannter Weise umsetzt.
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Durch Vermischen der wäßrigen Lösungen der Salze der Bissulfonamidverbindung
mit wäßrigen Lösungen von Penicillinsalzen, z. B. solchen des Penicillins G, bilden
sich Verbindungen, in deren Molekül 1 bzw. 2 Moleküle Penicillin vorliegen. Diese
Verbindungen sind sehr stabil und wenig löslich in Wasser, wodurch sie eine besonders
hohe Depotwirkung zeigen. Sie sind nicht toxisch, selbst wenn sie in einer sehr
viel größeren Menge als der therapeutischen verabreicht werden.
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Sie sind dadurch gekennzeichnet, daß sie in ihrem Molekül gleichzeitig
1 Mol des Antibiotikums und 2 Mol Sulfonamid enthalten. Ihre wäßrigen Suspensionen
mit oder ohne Zusatz eines Netzmittels sind leicht injizierbar. Die antibiotische
Aktivität der Suspensionen bzw. der Dispersionen der neuen Verbindungen verändert
sich im Gegensatz zu den bekannten Sulfonamidpenicillinsalzen nicht bei der Lagerung.
Sie eignen sich daher insbesondere zur Herstellung injizierbarer Suspensionen in
Ampullen und für sirupöse Suspensionen sowie für Tabletten und für Dispersionen
in einem Träger, bestehend aus Fett, Seife oder Gelatine.
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Die in Frage kommenden Verbindungen bewirken, selbst wenn sie oral
eingegeben werden, einen höheren Blutspiegel als ähnliche Verbindungen. Außerdem
weisen sie im Gegensatz zu den Verbindungen vom
Typ des Novocains, selbst wenn sie
intravenös eingespritzt werden, eine geringere Giftigkeit auf und beeinflussen nicht
die Atmung und den Blutdruck.
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Schließlich haben die als Ausgangsstoffe verwendeten Sulfonamide an
und für sich eine bei weitem geringere Giftigkeit als Novocain und Dibenzyläthylendiamin.
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In der Tat ist der LD50-Wert des Novocainhydrochlorids 192 mg/kg und
der des Dibenzyläthylendiaminhydrochlorids 130 mg/kg, während das Acetat von Äthylen-os,
ß-bis- (p-aminomethylbenzolsulfonsäuredimethylamid) einen LDsO-Wert von 400 mg/kg
und das entsprechende Hydrochlorid einen Wert von 325 mg/kg aufweist, wenn diese
Verbindungen auf intraperitonäalem Weg weißen Mäusen eingegeben werden.
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Es wurde das unter Verwendung von Penicillin G und V erfindungsgemäß
erhaltene Produkt (LEO) verglichen mit den bekannten Verbindungen, welche durch
Umsetzung des Penicillins mit N, N-Dibenzyläthylendiamin (DBED) bzw. mit Novocain
(Procain) erhalten wurden.
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Akute Toxizität LDSo (mg/kg) bei Mäusen auf intraperitonäalem Wege
: DBED-Penicillin G (Seifter und Mitarbeiter) 459 DBED-Penicillin V (Glassmann und
Mitarbeiter)............................. 994 Procain-PenicillinG (SeifterundMitarbeiter)
585 LEO-Penicillin-G-Verbindungen.......... 2300 LEO-Penicillin-V-Verbindungen...
2900-3000
Chronische Toxizität Bei Mäusen, bei täglichem intraperitonäalem
Eingeben von 1 000 000 I. E./kg an dreißig aufeinanderfolgenden Tagen : Sterblichkeitsziffer
: DBED-Penicillin V 10°/o Procain-Penicillin 90°/0 LEO-Penicillin-G-Verbindungen.........
50°/0 LEO-Penicillin-V-Verbindungen......... 0 °/o Bei Ratten, bei täglichem intraperitonäalem
Eingeben von 750 000 I. E./kg an dreißig aufeinanderfolgenden Tagen : Sterblichkeitsziffer
: DBED-Penicillin V..................... 35"/.
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Procain-Penicillin G.................... 60 °/o LEO-Penicillin-G-Verbindungen.........
10°/o LEO-Penicillin-V-Verbindungen......... 5 °/0 Blutspiegel bei Kaninchen (100
000 I. E./kg) LEO-Penicillin-G-Verbindungen.. 0, 125I. E./ccm nach 1 Stunde, 0 I.E./ccm
nach 6 Stunden LEO-Penicillin-V-Verbindungen.. 1, 5 I.E./ccm nach 1 Stunde, 0, 06
bis 0, 1 I. E./ccm nach 6 Stunden Klinische Versuche Nach Eingeben von 300 000 I.
E. oral (I. E./ccm) : DBED-Penicillin G....... 0, 131 (1 Stunde), 0, 039 (4 Stunden),
0, 016 (8 Stunden) DBED-Penicillin V........ 1, 04 (1 Stunde), 0, 079 (4 Stunden),
0, 004 (6 Stunden), 0, 0005 (8 Stunden) LEO-Penicillin-V-Verbindungen........ 0,
351 (1 Stunde), 0, 045 (4 Stunden), 0, 027 (8 Stunden) Penicillin V..............
1, 25 (1 Stunde), 0, 075 (4 Stunden), 0 (6 Stunden) Folgerungen Die Toxizität der
erfindungsgemäßen Verbindungen ist überraschend niedrig, obwohl sie einen gewünschten
Blutspiegel an Penicillin herbeiführen.
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1. Da bei den Mäuseversuchen mit dem LEO-Penicillin V die LDso mit
den eingegebenen Dosierungen nicht erreicht werden konnten, hat man damit zu rechnen,
daß die neue LEO-Penicillin-V-Verbindung etwa 6, 5mal weniger giftig ist als DBED-Penicillin
G und 5, 1- bzw. 3-bzw. 1, 3mal weniger giftig ist als die
Procain-Penicillin-G-bzw.
DBED-Penicillin-V-Verbindung bzw. LEO-Penicillin-G-Verbindung.
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2. Die chronische Toxizität der LEO-Penicillin-Verbindungen gegenüber
Mäusen ist in ganz unerwarteter Weise niedrig bei Dosierungen, die einer 50°/oigen
Sterblichkeitsziffer im Falle von DBED-Penicillin V und einer Sterblichkeitsziffer
von 90 °/o im Falle von Procain-Penicillin G entsprechen.
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Diese Tatsache ist von großer Wichtigkeit bei einer verlängerten
Behandlung mit sehr großen Dosierungen, indem das Präparat für diese Art des Eingebens
recht geeignet ist.
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Die sogar im Vergleich zu den LEO-Penicillin-G-Verbindungen noch
niedrigere Toxizität der LEO-Penicillin-V-Verbindungen ist besonders beachtenswert,
da das Penicillin G an sich eine niedrigere chronische Toxizität aufweist als das
Penicillin V.
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3. Was den Blutspiegel bei Kaninchen nach dem oralen Eingeben betrifft,
muß überraschenderweise festgestellt werden, daß nach 6 Stunden die LEO-Penicillin-V-Verbindung
noch einen therapeutisch wirksamen Spiegel zeigte.
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4. Bei Menschen wurde die LEO-Penicillin-V-Verbindung oral eingegeben,
um einen Vergleich mit dem reinen Penicillin V, DBED-Penicillin G und DBED-Penicillin
V durchzufuhren. Aus den obenerwähnten Angaben folgt, daß das Antibiotikum im Blut
6 Stunden nach dem Eingeben von Penicillin V oder DBED-Penicillin V nicht mehr nachweisbar
ist, während es im Falle von DBED-Penicillin-G-und LEO-Penicillin-V-Verbindungen
zugegen ist. Auch in diesem Falle kann man feststellen, daß die Menge der LEO-Penicillin-Verbindungen
nach 8 Stunden etwa doppelt so groß ist wie die von DBED-Penicillin G.
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Überdies sei erwähnt, daß oral anzuwendende wäßrige Suspensionen
von Penicillin V (besonders brauchbar in der Kinderheilkunde) auf Grund der relativen
Unbeständigkeit des Penicillins V nicht hergestellt werden können. Im Gegensatz
dazu ist die erfindungsgemäße LEO-Penicillin-Verbindung sehr stabil.
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Auch LEO-Penicillin-Verbindungen, bei denen die Sulfonamidgruppen
heterocyclisch substituiert sind, zeigen überragende Eigenschaften. So hat die Bispenicillin-G-Verbindung
von Äthylen-, ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäurethiazolyl- (2)-amid) [Schmelzpunkt
: 218 bis 222°C unter Zersetzung, unkorrigiert] einen LDsO-Wert von 2000 mg/kg bei
Mäusen, während der LDsO-Wert der Base 770 mg/kg beträgt.-Die Bispenicillin-G-Verbindung
von Äthylen-oc, ß-bis- (p-aminomethylbenzolsulfonsäurea'-pyridylamid) [Schmelzpunkt
: 215 bis 220°C unter Zersetzung, unkorrigiert] hat einen LDgo-Wert von 2000 mg/kg
bei Mäusen, während der LDso-Wert der Base 690 mg/kg beträgt.
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Aus dem oben Gesagten geht die unzweifelhafte Überlegenheit der LEO-Penicillin-Verbindungen
im Vergleich zu bereits bekannten Penicillin-Depotsalzen eindeutig hervor.
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Die neuen Sulfonamidverbindungen kann man durch Sulfonieren von acetyliertem
N, N'-di-Benzyläthylendiamin
mit Sulfurylchlorid, Behandeln des Disulfonsäurechlorids
mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und anschließendes Entacetylieren
durch Kochen in In-Salzsäure herstellen. Das auf diese Weise gewonnene Sulfonamid
hat die unter I angegebene Strukturformel. Diese neuen Verbindungen, z.B. das beschriebene
Äthylen-α,ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäureamid), kann man auch in der
Weise herstellen, daß man in alkoholischer oder wäßrig alkoholischer Lösung bzw.
in wäßriger Suspension das p-Aminomethylbenzolsulfonsäureamid
mit symmetrischem Dibromäthan reagieren läßt. Die Herstellung der neuen Sulfonamide
wird in den folgenden Beispielen mit beschrieben, soll aber nicht den Gegenstand
der Anmeldung bilden.
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In Anbetracht der Eigenschaften des Phenoxymethylpenicillins sind
die Derivate dieses Penicillins ganz besonders für Präparate geeignet, die zum oralen
Gebrauch bestimmt sind.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung naher : Beispiel
1 Herstellung der Bispenicillin-G-Verbindungen von Äthylen-, ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäureamid)
Zur Herstellung des neuen Sulfonamides werden in 11 absolutem Äthylakohol zu 200
g p-Aminomethylbenzolsulfonsäureamid 100 g Dibromäthan gegeben.
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Das Ganze kocht man 4 Stunden unter Rückfluß. Das feste Produkt, das
sich beim Abkühlen bildet, wird abfiltriert und zusammen mit dem Produkt, das man
durch Verdampfen des flüssigen Filtrats erhält, wiederholt aus schwach ammoniakalisch
gemachtem Wasser umkristallisiert. Man erhält Äthylen-o ;, ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäureamid),
das bei 210 bis 212°C schmilzt und das, auf Gewichtskonstanz getrocknet, die folgenden
Analysenwerte ergibt : C16H22O4N4S2 Berechnet... C 48, 2 °/0, H 5X56 °/oS N 14,
06 °/o, S 16, 09% ; gefunden... C 48, 28 /0, H 5, 94°/0, N 13, 64°/0, S I 5, 70
°/0.
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Man kann diese Verbindung auch in der Weise erhalten, daß man 72
g N, N'-Dibenzyläthylendiamindiacetat oder die entsprechende Menge der Base in 200
ccm Wasser dispergiert und unter heftigem Rühren 60 ccm Essigsäureanhydrid zugibt.
Es bildet sich ein öliges Produkt, das sich bei Kühlen in Eis schnell als weiße
Kristallmasse absetzt, die, aus Methylalkohol umkristallisiert, bei 137°C schmilzt.
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Die Ausbeute ist nahezu quantitativ, und wenn man die essigsaure Mutterlauge
einengt, erhält man nach Neutralisieren mit Natriumcarbonat die restliche noch in
ihr gelöste Substanz. Das so erhaltene N, N'-Diacetyl-N, N'-dibenzyläthylendiamin
gibt man allmählich in Sulfurylchlorid. Nach Beendigung der Zugabe
erwärmt man 4
bis 5 Stunden auf 70 bis 80°C. Man läßt die Reaktionsflüssigkeit abkühlen und gießt
sie in dünnem Strahl in etwa 20 Teile zerstoßenes Eis.
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Man erhält so ein gummiartiges Produkt, das man nach Waschen mit wenig
Eiswasser noch feucht in 2, 5 Teile 25°/Oige Ammoniaklösung gibt. Nachdem man einige
Stunden rührt, verdampft man einen großen Teil des überschüssigen Ammoniaks, läßt
abkühlen und filtriert. Das feste Produkt entacetyliert man, indem man es einige
Stunden mit 6 bis 7 Teilen 1 n-Salzsäure kocht. Man erhält so das Dihydrochlorid
von Athylen-, ß-bis- (p-aminomethylbenzolsulfonsäureamid).
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Zur Herstellung der gewünschten Penicillinverbindung werden 15 g
der bei 210 bis 212° C schmelzenden Sulfonamidverbindung in 100 ccm Wasser, das
4, 5 g Eisessig enthält, gelöst (Lösung A). Gleichzeitig löst man 24, 4 g Penicillin-G-Natrium
in 80 ccm Wasser (Lösung B). In die Lösung B, die man in einem Eiswasserbad bei
0°C hält, gibt man nach und nach unter heftigem Rühren die Lösung A zu. Es bildet
sich ein mit der Zeit voluminöser Niederschlag, der kristallin wird. Die Kristallisation
wird besonders durch Zugabe einer als Kristallisationskeim wirkenden kleinen Menge
des Produktes einer vorhergehenden Herstellung gefördert. Man filtriert, wäscht
mit kaltem Wasser und trocknet im Vakuum.
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Eine Probe des Produktes, die 4, 3"/o Feuchtigkeit enthält, zersetzt
sich bei 105°C unter Gasentwicklung.
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Eine Probe, die 6 °/o Wasser enthält, weist eine Gesamtaktivität von
962 bis 1013 I. E./mg auf. Die Löslichkeit der Verbindung in Wasser bei Zimmertemperatur
beträgt 0, 3 °/0, ist also sehr gering.
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Beispiel 2 Herstellung der Bispenicillin-G-Verbindung von Äthylen-z,
-bis- (p-aminomethylbenzolsulfonsäuremethylamid) Die Verbindung III, die man durch
Behandlung von N, N'-Diacetyl-N, N'-dibenzyläthylendiamin mit Sulfurylchlorid gemäl3
vorstehendem Beispiel erhält, wird in 2 Teile einer wäßrigen 35°/ igen Lösung von
Methylamin eingeführt. Das Gemisch wird einige Stunden gerührt. Man gewinnt durch
Destillation das überschüssige Methylamin zurück und entacetyliert das erhaltene
Produkt durch Kochen mit 6 bis 7 Teilen I n-Salzsäure. Man erhält das Dihydrochlorid
von Äthylen-o ;, ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäuremethylamid), das man durch
Behandeln mit der stöchiometrischen Menge einer Base in das symmetrische Äthylen-,
ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäuremethylamid) überführt. I g dieser Verbindung
in essigsaurer Lösung (0, 28 g Essigsäure in 60 ccm Wasser) behandelt man mit einer
Lösung von 1, 65 g Penicillin-G-Natrium in 5 ccm Wasser. Man erhält so eine mikrokristalline
Verbindung, die man im Vakuum über Phosphorpentoxyd trocknet. Eine luftgetrocknete
Probe zeigte bei der Analyse einen Wassergehalt von 9, 3 °/0 und wies eine Aktivität
von 951 I. E. auf (I. E./mg, berechnet auf das wasserfreie Produkt : 1085 ; I. E./mg,
berechnet auf ein Produkt,
das 9, 3% Wasser enthält : 984). Die
Löslichkeit der Verbindung in Wasser beträgt 0, 06 °/o.
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Beispiel 3 Herstellung der Bispenicillin-G-Verbindung von Athylen-x,
fl-bis- (p-aminomethylbenzolsulfonsäuredimethylamid) Die gemäß Beispiel 2 durch
Behandeln von N, N'-Diacetyl-N, N'-dibenzyläthylendiamin mit Sulfurylchlorid erhaltene
Substanz III wird noch feucht in zwei Teile einer 30% igen wäßrigen Lösung von Dimethylamin
eingeführt. Die Mischung überläßt man mehrere Stunden unter häufigem Schütteln sich
selbst. Man gewinnt das überschüssige Dimethylamin durch Destillation zurück und
entacetyliert das abfiltrierte Produkt durch Kochen mit 6 bis 7 Teilen 1 n-Salzsäure.
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Man erhält das Dihydrochlorid von Äthylen-a,-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäuredimethylamid),
das sich bei Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge einer Base in wäßriger
Emulsion in das Äthylenx,B-bis- (p-aminomethylbenzolsulfonsäuredimethylamid) umwandelt.
1, 9 g des Diacetats dieser Verbindung werden in wäßriger Lösung mit einer wäßrigen
Lösung von 2, 3 g Penicillin-G-Natrium behandelt. Es bildet sich sofort eine mikrokristalline
Verbindung, die an der Luft getrocknet wird. Eine Probe dieses Produktes enthält
noch 17% Wasser und weist eine Aktivität von 876 I. E./mg auf. Die theoretische
Aktivität der wasserfreien Verbindung würde 1058I. E./ mg betragen. Die Löslichkeit
der Verbindung in Wasser bei Zimmertemperatur beträgt 0, 02%, wodurch eine außerordentliche
Depotwirkung bei einmaliger Injektion erreicht wird. Auch ist die Toxizität bei
chronischer Applikation im Mäuseversuch wesentlich geringer als bei anderen bekannten
Depotpenicillinpräparaten.
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Beispiel 4 Herstellung der Bis-phenoxymethylpenicillinverbindung
von Äthylen-oc, ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäureamid) 77,7 g (0, 2 Mol) des
Kaliumsalzes des Phenoxymethylpenicillins werden in 320 ccm Wasser gelöst.
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Getrennt davon werden 39,8 g (0.1 Mol) Äthylen-α,ßbis- (p-aminomethylbenzolsulfonsäureamid)
in 300 ccm Wasser, das 15 g Eisessig enthält, gelöst. Man vereinigt unter Kühlen
und starkem Rühren die zweite Lösung mit der ersten. Es bildet sich ein voluminöser
Niederschlag, der mit der Zeit kristallin wird. Die Kristallisation wird durch Zugabe
von kleinen Mengen des in einem vorherigen Ansatz hergestellten Produktes, das als
Impfmittel dient, besonders begünstigt. Man filtriert, wäscht und trocknet an der
Luft. Das Produkt ist eine Verbindung zwischen 2 Molekülen Phenoxymethylpenicillin
und 1 Molekül Äthylen-α,ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäureamid) und enthält
540 bis 598 y/mg Phenoxymethylpenicillin und 6, 15 °/o Kristallwasser, was 4 Molekülen
Wasser pro Molekül der Verbindung entspricht. Die Analyse des Produktes ergab folgende
Werte : C 49, 80 °/o, H 5, 90%, N 9, 43 °/0, S 10, 94%.
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Die auf Grund der Formel C48H58O14N8S4#4H2O berechneten Werte sind
wie folgt : C 49, 22%, H 5, 68 °/o, N 9, 57 °/0, S 10, 95 °/o.
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Beispiel 5 Herstellung der Bis-phenoxymethylpenicillinverbindung
von Äthylen-α,ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäuremethylamid) 77, 7 g (0,
2 Mol) des Kaliumsalzes des Phenoxymethylpenicillins werden in wäßriger Lösung mit
54,7 g (0,1 Mol) Äthylen-α,ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäuremethylamid)-diacetat
behandelt. Man erhält eine kristalline Verbindung, die filtriert, gewaschen und
an der Luft getrocknet wird. Das Produkt ist die Verbindung zwischen 2 Molekülen
Phenoxymethylpenicillin und 1 Molekül Äthylen-xp-bis-(paminomethylbenzolsulfonsäuremethylamid)
und enthält 525 bis 584y/mg Phenoxymethylpenicillin und 6, 01% Wasser, was 4Molekülen
Kristallwasser pro Molekül der Verbindung entspricht.
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Die Analyse der Verbindung ergab folgende Werte : C 50, 50%, H 6,
03 °/o, N 9,36%, S 10, 85 °/o.
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Die auf Grund der Formel C50H62O14N8S4#4H2O berechneten Werte sind
wie folgt : C 50, 07°/0, H 5, 88%, N 9, 34°/0, S 10, 69%.
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Beispiel 6 Herstellung der Bis-allylthiomethylpenicillinverbindung
von Äthylen-«,-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäuredimethylamid) 7, 4 g (0, 02 Mol)
des Kaliumsalzes des Allylthiomethylpenicillins werden in wäßriger Lösung mit 5,7
g (0,1 Mol) Äthylen-α,ß-bis-(p-Aminomethylbenzolsulfonsäuredimethylamid)-diacetat
behandelt. Man erhält eine kristalline Verbindung, die filtriert, gewaschen und
getrocknet wird. Das Produkt ist die Verbindung zwischen 2 Molekühlen Allylthiomethylpenicillin
und 1 Molekül Äthylen-α,ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäuredimethylamid)
und enthält 500 bis 556 γ/mg Allylthiomethylpenicillin und 6, 1% Wasser, was
4 Molekülen Kristallwasser pro Molekül der Verbindung entspricht.
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Die Analyse des Produktes ergab folgende Werte : C 46, 45 °/o, H
6, 40%, N 9,10%, S 16,11%.
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Die auf Grund der Formel C46H66012N8S6 4H2O berechneten Werte sind
wie folgt : C 46, 52%, H 6,28%, N 9,44%, S 16, 20%.
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Beispiel 7 Herstellung der Bis-phenoxymethylpenicillinverbindung
von Äthylen-α,ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäuredimethylamid) 77, 7 g (0,
2 Mol) des Kaliumsalzes des Phenoxymethylpenicillins werden in wäßriger Lösung mit
57,5 g Äthylen-α,ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäuredimethylamid)-diacetat
(0, 1 Mol) behandelt. Man erhält eine kristalline Verbindung, die filtriert, gewaschen
und an der Luft getrocknet wird. Das Produkt ist die Verbindung zwischen 2 Molekülen
Phenoxymethylpenicillin und 1 Molekül Äthylen-xp-bis-(paminomethylbenzolsulfonsäuredimethylamid)
und enthält 515 bis 571 y/mg Phenoxymethylpenicillin und 5, 9% Wasser, was 4 Molekülen
Kristallwasser pro Molekül der Verbindung entspricht.
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Die Analyse der Verbindung ergab folgende Werte : C 50, 54°/0, H
6, 21 °/o, N 9, 34°/0, S 10, 21 °/o.
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Die auf Grund der Formel C52H66O14N8S4#4H2O berechneten Werte sind
wie folgt : C 50,88%, H 6,08%, N 9,13%, S 10,45%.
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Beispiel 8 Herstellung der Bis-allylthiomethylpenicillinverbindung
von Athylen-a, ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäureamid) 7, 4 g des in Wasser gelösten
Kaliumsalzes des Allylthiomethylpenicillins (0, 02 Mol) werden mit 3, 98 g (0,01
Mol) in Wasser mit einem Gehalt von 1,5 g Essigsäure gelöstem Äthylen-α,ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäureamid)
behandelt. Man erhält eine kristalline Verbindung, die filtriert, gewaschen und
getrocknet wird. Das Produkt ist die Verbindung zwischen 2 Molekülen Allylthiomethylpenicillin
und 1 Molekühl Äthylen-α,ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäureamid) und enthält
525 bis 584 y/mg Allylthiomethylpenicillin und 6f4°/o Wasser, was 4 Molekülen Kristallwasser
pro Molekül der Verbindung entspricht.
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Die Analyse des Produktes ergab folgende Werte : C 44, 40%, H 6,08%,
N 9,37%, S 16,94%.
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Die auf Grund der Formel C42H58O12N8S6#4H2O berechneten Werte sind
wie folgt : C 44,50%, H 5,88%, N 9,91%, S 17, 01°/o.
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Beispiel 9 Herstellung der Bis-allylthiomethylpenicillinverbindung
von Äthylen-oc, ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäuremethylamid) 7, 4g (0, 02 Mol)
des Kaliumsalzes des Allylthiomethylpenicillins werden in wäßriger Lösung mit 5,5
g (0,01 Mol) Äthylen-α,ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäuremethylamid)-diacetat
behandelt. Man erhält einen Niederschlag, der filtriert, gewaschen und getrocknet
wird. Das Produkt ist die Verbindung zwischen 2 Molekülen Allylthiomethylpenicillin
und 1 Molekül Äthylen-α,ß-bis-(p-aminomethylbenzolsulfonsäuremethylamid und
enthält 515 bis 570 γ/mg Allylthiomethylpenicillin und 6, 2 °/o Wasser, was
4Molekülen Kristallwasser pro Molekül der Verbindung entspricht.
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Die Analyse des Produktes ergab folgende Werte : C 45,28%, H 6,15%,
N 9,17%, S 16, 48 °/o.
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Die auf Grund der Formel C44H62012N8S6 4H2O berechneten Werte sind
wie folgt : C 45S58 °/on H 6, 09 °/o, N 9, 67 °/o, S 16, 59 °/o.