-
Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Carbonsäuren bzw. deren
Estern Es wurde gefunden, daß man ungesättigte Carbonsäuren bzw. deren Ester der
allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoff oder ein Chloratom und X ein Wasserstoffatom oder einen
Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet,
in einfacher Weise gewinnen kann, wenn man Aldehyde der allgemeinen Formel
in der R1 die obengenannte Bedeutung besitzt, in bekannter Weise mit Malonsäure
oder deren Estern umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene
Estergruppen in üblicher Weise verseift bzw. freie Carboxylgruppen nach an sich
bekannten Methoden verestert.
-
Die für das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial
in Betracht kommenden Aldehyde der allgemeinen Formel II können beispielsweise aus
Carbonsäuren der allgemeinen Formel
in der R1 die vorstehend genannte Bedeutung hat, durch Überführung derselben in
Diazoketone und Umwandlung der erhaltenen Verbindungen in die Benzyl- oder Cyclohexylester,
anschließende Spaltung der Ester zu Verbindungen der allgemeinen Formel
Alkyl -- O O Veresterung dieser Carbonsäuren und Umwandlung der Ester in Enoläther
durch Umsetzung mit o-Ameisensäureestern, anschließende Reduktion der erhaltenen
Verbindungen mit Metallhydridkomplexverbindungen und Oxydation der gebildeten Alkohole
mit Bichromaten gewonnen werden.
-
Bei der Reaktion der Malonsäure bzw. deren Ester erhält man auf Grund
der leicht erfolgenden Decarboxylierung Crotonsäurederivate als Reaktionsprodukte.
-
An Stelle der freien Malonsäure können für das Verfahren gemäß der
vorliegenden Erfindung auch deren Ester verwendet werden. Insbesondere eignen sich
die Ester von niedermolekularen aliphatischen Alkoholen als Kondensationskomponenten,
beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylester.
Die
Kondensation des Aldehyds der allgemeinen Formel 1I mit Malonsäure wird in Gegenwart
von Lösungsmitteln durchgeführt. Als solches eignet sich vorzugsweise Pyridin. Als
Katalysator wird zweckmäßig Piperidinacetat oder eine Mischung von Piperidin und
Eisessig zugesetzt. Ferner ist es erforderlich, starke organische Basen, beispielsweise
Piperidin, als Katalysator zu verwenden.
-
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist insofern überraschend, als sowohl
die als Ausgangsmaterial zur Anwendung kommenden Tetrahydronaphthalin-1-onyl-3-acetaldehyde
als auch die hierzu vinylogen Reaktionsprodukte Michael-Addukte darstellen. Da die
Michael-Addition eine Gleichgewichtsreaktion ist, die durch Basen, wie Alkoholate,
Amine usw., katalysiert wird (vgl. zum Beispiel H. Henecka, Chemie der ß-Dicarbonylverbindungen,
S. 241), war zu erwarten, daß es bei der Einwirkung der vorstehend genannten Katalysatoren
auf ein Michael-Addukt zur Gleichgewichtseinstellung zwischen dem Addukt und den
Komponenten kommt. Dieses Gleichgewicht stellt sich indessen nur unter der Voraussetzung
ein, daß nicht einer oder gar beide der im Gleichgewicht befindlichenReaktionspartnerirreversibel
weiterreagieren. Diese Voraussetzung ist aber weder für die Tetrahydronaphthalin-l-onylacetaldehyde
noch für deren Kondensationsprodukte mit Malonsäurederivaten erfüllt, da die mit
den Aldehyden im Gleichgewicht stehenden x,ß-ungesättigten 1-Keto-1,4-dihydronaphthaline
aus energetischen Gründen irreversibel aromatisieren. Im Einklang hiermit steht
die Tatsache, daß beim Umsatz von Tetrahydronaphthalin-l-onylacetaldehyden mit Malonestern
in Gegenwart von Natriumalkoholaten nicht der Alkylidenmalonester, sondern infolge
einer Retro-Michael-Reaktion und anschließender Aromatisierung entsprechende Naphthalinderivate
entstehen. Es war daher überraschend, daß die Herstellung von Malonesterkondensationsprodukten
nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung gelingt, ohne daß es zur Bildung
von Naphthalinderivaten kommt, wenn man die Kondensation in Gegenwart von starken
organischen Basen durchführt.
-
Die Kondensation selbst wird zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur
durchgeführt. Üblicherweise arbeitet man im Temperaturbereich zwischen etwa 70 und
150° C. Bevorzugt wird der Temperaturbereich von etwa 90 bis 110° C.
-
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches geschieht durch Zersetzen
desselben mit verdünnter Salzsäure und Eis und anschließende Extraktion mit Chloroform.
Durch Abdampfen des Lösungsmittels kann man das Reaktionsprodukt nach Lösung in
Benzol und vorsichtiger Zugabe (Ansprühen) von Petroläther in fester Form erhalten.
Soweit man als Kondensationskomponente die freien Malonsäuren selbst verwendet hat,
lassen sich diese in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Ester, beispielsweise
durch Behandeln mit Alkohol unter Zusatz von Säure als Katalysator überführen. Hat
man als Kondensationskomponente nicht die freie Malonsäure, sondern ihre Ester verwendet,
so gelingt es durch übliche alkalische oder saure Verseifung, aus den Estern die
entsprechenden freien Säuren zu gewinnen.
-
Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen
stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch wertvoller Verbindungen,
insbesondere der Tetracylinreihe, dar.
-
Beispiel 2,15 g des Aldehyds der Formel
1,7 g Malonsäure und 4 ccm Pyridin, denen ein Tropfen Piperidin zugesetzt ist, werden
3 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf
eine überschüssige Menge verdünnter Salzsäure und Eis gegossen und die Mischung
anschließend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden
nach dem Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in heißem Benzol aufgenommen
und die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther vorsichtig versetzt.
Nach mehrstündigem Stehenlassen saugt man die abgeschiedenen Kristalle ab und wäscht
das Kristallisat mit wenig Äther. Man erhält so 1,25 g (= 50°/p der Theorie y- [4-Methyl-5-chlor-8-methoxy-l-ketotetrahydronaphthyl-(3)]
-crotonsäure in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 129 bis 131' C.
-
1,31 der erhaltenen Säure kocht man mit 50 ccm absolutem Äthanol und
1 ccm konzentrierter Schwefelsäure 7 Stunden am Rückfiußkühler, gießt das Reaktionsgemisch
in Wasser und extrahiert den entstandenen Ester mit Äther. Der Ätherextrakt wird
mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den
Rückstand destilliert man bei 190 bis 200° C bei 10-3 mm Hg-Druck im Kugelrohr.
Ausbeute 1,25 g (870/, der Theorie) an öligem Äthylester. Kp. o,ool 200°
C.
-
200 mg der obengenannten Säure löst man in 10 ccm Benzol und gibt
unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise ätherische Diazomethanlösung zu der Lösung,
bis diese schwachgelb gefärbt bleibt und keine Stickstoffentwicklung mehr zu beobachten
ist. Anschließend läßt man das Gemisch noch 2 Stunden stehen und destilliert das
Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand destilliert man bei 170 bis 180' C bei
10-3 mm Hg-Druck im Kugelrohr. Ausbeute 187 mg eines farblosen Öls (900/,
der Theorie). Kp. o,ooi 170 bis 180° C.