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Verfahren zur Herstellung von Malonesterhydraziden Es ist bekannt,
daß Malonesterhydrazide der allgemeinen Formel
in denen R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R3 Alkyl oder Aralkyl
bedeuten, ausgehend von Malonester über die Verseifung zum Halbester, Bereitung
des Malonestersäurechlrids und dessen Umsetzung mit Hydrazobenzol dargestellt werden
können. Die einzelnen Umsetzungen verlaufen dabei nicht immer eindeutig und mit
guten Ausbeuten, die Endprodukte sind recht unrein und oft schwer zu reinigen (vgl.
Helv. Chim. Acta, Bd. 40 [1957], S. 408). Versuche, solche Malonesterhydrazide durch
Aufspalten des Pyrazolidinringes zu erhalten, führten zu keinen befriedigenden Ergebnissen.
Es wurde nun gefunden, daß man diese Verbindungen in guter Ausbeute und hoher Reinheit
auf einfache Weise dadurch gewinnen kann, daß man 1 ,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin
oder dessen in 4-Stellung anspruchsgemäß substituierte Derivate mit wasserfreiem
Alkohol unter Zusatz von etwas hochkonzentrierter Säure einige Stunden auf etwa
100"C erhitzt. Dabei erfolgt die Aufspaltung des Diphenyl-dioxopyrazolidins unter
Addition von 1 Mol des angewandten Alkohols und unter Bildung des entsprechend substituierten
Malonesterhydrazids. Die Esterkomponente wird durch den zur Umsetzung und als Lösungsmittel
verwendeten aliphatischen oder araliphatischen Alkohol festgelegt. Für gute Ausbeuten
und reine Endprodukte ist es von Bedeutung, daß in das Reaktionsgemisch möglichst
wenig Wasser gelangt. Als Säure kann hochkonzentrierte, möglichst wasserfreie Mineralsäure,
z. B. Chlorwasserstoff, oder eine aromatische Sulfosäure, insbesondere p-Toluolsulfosäure,
verwendet werden. Letztere ist besonders vorteilhaft, da mit ihr bei kurzen Reaktionszeiten
nahezu quantitative Ausbeuten an Verfahrensprodukten mit hoher Reinheit erzielt
werden. Die als Ausgangsprodukte benötigten Diphenyl-dioxopyrazolidine können nach
bekannten Verfahren in glatter Reaktion aus Malonester und Hydrazobenzol erhalten
werden.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
haben pharmakologisch wertvolle Eigenschaften und sind in dieser Hinsicht den analog,
aber cyclisch gebauten Diphenyldioxopyrazolidinen ähnlich.
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Beispiele 1. 12,6 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin, 175 ml absoluter
Äthylalkohol und 2 ml einer mit Chlorwasserstoffgas gesättigten, wasserfreien äthylalkoholischen
Lösung werden 2 bis 3 Stunden im Ölbad am Rückfluß erhitzt.
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Das Lösungsmittel entfernt man anschließend im Vakuum und verreibt
den sirup öse Rückstand mit wenig Alkohol.
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Dabei kristallisiert die Masse durch; aus Alkohol umkristallisiert,
erhält man N,N'-Diphenyl-malonsäureäthylesterhydrazid in farblosen Kristallen vom
F. 100"C; Ausbeute: 81 01o der Theorie.
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2. Nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren erhält man bei Verwendung
von 120ml wasserfreiem Butanol und 3 ml gesättigter butylalkoholischer Salzsäure
an Stelle des im Beispiel 1 verwendeten Äthylalkohols: N,N' - Diphenyl - malonsäurebutylesterhydrazid
vom Schmelzpunkt 880 C; Ausbeute: 8001o.
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3. Bei Verwendung von wasserfreiem Methanol und methylalkoholischer
Salzsäure an Stelle des absoluten Alkohols nach Beispiel 1 erhält man: N,N'-Diphenylmalonsäuremethylesterhydrazid
vom F. 131"C; Ausbeute: 81 01o der Theorie.
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4. 25,2 g 1 ,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin, 150 ml wasserfreies
Methanol und 1 g p-Toluolsulfosäure werden 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Man filtriert
geringe ungelöste Anteile ab und kühlt auf 0°C ab. Das N,N'-Diphenyl-malonsäuremethylesterhydrazid
scheidet sich in praktisch quantitativer Ausbeute in farblosen Kristallen vom F.
1310gab.
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5. 25,2 g 1 ,2-Diphenyl-3,5-dioxoparazolidin, 100 ml Benzylalkohol,
1 ccm Benzylalkohol, der mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde, erhitzt man 1 Stunde
auf
etwa 1000 C. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt
und das N,Nt-Diphenyl-ma1Onsäurebenzylesterhydrazid aus Acetonitril umkristallisiert.
F. 171°C; Ausbeute: 78 01o der Theorie.
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6. 15,4 g 4-n-ButyI-l ,2-diphenyl-3, Ci-dioxopyrazolidin werden in
175 ml absolutem -Äthanol gelöst und zusammen mit 2 ml wasserfreier, gesättigter
alkoholischer Salzsäure 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend entfernt man
das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Man wäscht
die Chloroformlösung mit Wasser neutral, trocknet über frisch geglühtem Natriumsulfat,
entfernt das Lösungsmittel und destilliert im Hochvakuum. n-Butyl-malonsäureäthylester-N,N'-diphenylhydrazid
geht bei 0,001 mm und 180 bis 1900C als rötlichgefärbtes Öl über. Ausbeute: 7501o
der Theorie.
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PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Hersteflung von Malonesterhydraziden
der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R3 Alkyl oder Aralkyl
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ,2-Diphenyl-3, 5-dioxopyrazolidin oder dessen
in 4-Stellung mit R1 und/oder R2 substituierte Derivate mit einem wasserfreien aliphatischen
oder araliphatischen Alkohol bei Gegenwart von hochkonzentrierter Säure einige Stunden
auf etwa 100°C erhitzt werden.