-
Verfahren zur Herstellung von Oxazolidin-2, 4-dion-abkömmlingen Von
den Oxazolidin-2, 4-dionen sind besonders die Derivate bekanntgeworden, die in 5-Stellung
ein oder zwei Substituenten besitzen und in der 3-Stellung einen aliphatischen oder
araliphatischen Rest enthalten. Ihre allgemeine Formel ist
in der R1 und /oder R2 Wasserstoff oder einen organischen Rest und R3 einen aliphatischen
oder araliphatischen Rest bezeichnen. Von diesen Verbindungen wird 3, 5, 5-Trimethyloxazolidin-2,
4-dion als antiepileptisches Mittel verwendet.
-
Bisher werden diese Verbindungen hergestellt durch Ersetzen des Wasserstoffatoms
in der 3-Stellung der endgültigen Oxazolidin-2, 4-dion-abkömmlinge, die entweder
in der 5-Stellung substituiert sind oder nicht, durch die gewünschte Gruppe. Dies
wurde durchgeführt durch direkte Alkylierung oder Aralkylierung oder dadurch, daß
zunächst das Silbersalz hergestellt und dieses mit einem Alkylhalogenid umgesetzt
wurde. Die Ausbeute der direkten Alkylierung ist ziemlich gering, da das in der
3-Stellung substituierte Ringsystem als äußerst empfindlich gegen Alkali in Gegenwart
von Wasser gilt; außerdem kann auf diese
«'eise praktisch nur eine
Methylierung durchgeführt werden; die Reaktion über das Silbersalz benötigt eine
lange Zeitdauer.
-
Es wurde nun gefunden, daß für die Herstellung dieser Art von Verbindungen
mit Vorteil von einem Esterurethan oder einem substituierten Amidourethan der folgenden
allgemeinen Formel
ausgegangen werden kann, in der R1, R, und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
während R ein organischer Rest ist, in der Regel ein niedermolekularer Alkylrest.
In der Tat wurde gefunden, daß diese Verbindungen, entweder in einem Lösungsmittel
oder ohne dieses, durch Erhitzen in die Oxazolidin-2, 4-dion-abkömmlinge, die in
der 3-Stellung und gewünschtenfalls in der 5-Stellung substituiert sind, umgewandelt
werden können. Dieses Verfahren ist sehr einfach. Je nach der speziellen Durchführung
werden verschiedene Ausbeuten erhalten, und in einigen Fällen ist die Ausbeute beträchtlich
größer als die, die durch die bekannte Methylierung des schon geschlossenen Ringes
erhalten wird.
-
Der Ringschluß kann durch Erhitzen, z. B. Sieden, des Esterurethans
mit Wasser, gewünschtenfalls mit einer den Ringschluß fördernden Substanz, z. B.
Säure, durchgeführt werden. Mit Rücksicht auf die Empfindlichkeit des Ringsystems
gegenüber Alkali in Gegenwart von Wasser kann es jedoch vorteilhaft sein, als Lösungsmittel
nicht Wasser zu verwenden und Wasser von dem Reaktionsmedium sogar auszuschließen.
Ein geeignetes Lösungsmittel für die Umwandlung ist z. B. wasserfreier Äther, während
eine geringe Menge Alkalimetall diese Umwandlung fördert.
-
Jedoch ist häufig die Erhitzung ohne ein Lösungsmittel vorzuziehen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß in diesem Falle die Esterurethane glatt
dem gewünschten Ringschluß unterliegen, der mit sehr hohen ausbeuten vor sich geht.
-
Die Amidourethane reagieren praktisch in der gleichen Art. Ein Beispiel
eines solchen U rethans ist die Substanz mit folgender Formel:
Die in dem vorangegangenen Abschnitt beschriebene Reaktion macht eine elegante Synthese
von Oxazolidindion-2, 4-abkömmlingen, die in der 3-Stellung durch eine aliphatische
oder araliphatische Gruppe und, gewünschtenfalls, in der 5-Stellung durch einen
organischen Rest substituiert sind, möglich, insbesondere ausgehend von a-Oxyestern
und aliphatischen oder araliphatischen Isocyanaten oder Substanzen, die bei erhöhter
Temperatur solche Isocyanäte abspalten, vorzugsweise ohne jedes Lösungsmittel oder
Dispergierungsmittel und ohne jeden Katalysator, z. B. Natrium. Die Komponenten
werden bis zur vollständigen Reaktion und zur Bildung der Esterurethane erhitzt,
wobei etwa unumgewandelter Ester z. B. durch Destillation entfernt werden kann.
Für den Endzweck ist es nicht einmal notwendig, das in reinemZustand gebildeteEsterurethan
abzutrennen; das Erhitzen kann einfach fortgesetzt werden, bis der Ringschluß vollendet
ist. Da in diesem Falle das Ringsystem nicht mit Wasser und Alkali in Kontakt .kommt,
kann die Ausbeute hoch sein. Beim Arbeiten über das substituierte Amidourethan geht
man von der freien Oxysäure aus, die man mit 2 Molekülen Isocyanat reagieren läßt.
-
Eine praktische Methode zur Durchführung der Reaktion besteht darin,
die Herstellung des speziellen Isocyanats derart vorzunehmen, daß dieses Produkt
aus der Reaktionsmischung in den umzuwandelnden a-Oxyester oder die a-Oxysäure überdestilliert
wird. Auf diese Weise wird ein Polymerisieren des Isocyanats verhindert, eine Gefahr,
auf die vor langer Zeit schon hingewiesen worden ist (vgl. W u r t z , Liebigs Annalen
der Chemie 3, 42, 61, [i854]). Das Isocyanat kann in der gewöhnlichen Weise hergestellt
werden, z. B. durch Umwandlung von K C N O und ROS03K (Wurtz, Comptes Rendues
27, 242, [1848];Lemoult, ebenda 126,.I3, [i898]), oder durch Umwandlung eines Säurechlorids
mit einem Alkaliazid (Boehmer, Dissertation Leiden 1935) Die Esterurethane und die
substituierten Amidourethane sind neue Stoffe.
-
Die Erfindung ist naturgemäß nicht auf die hier beschriebenen Herstellungsmethoden
der Esterurethane und der substituierten Amidourethane beschränkt. So können z.
B. die tsferurethane auch erhalten werden durch Umwandlung des a-Oxyesters mit einem
Säureazid (unter Stickstoffentwicklung), so daB die Herstellung des Isocyanats vermieden
wird oder durch Reagierenlassen des Esters mit einem Carbaminsäurechlorid, das am
Stickstoff substituiert ist.
-
In den oben beschriebenen «"eisen können in 3-Stellung sehr verschiedene
aliphatische und araliphatische Gruppen eingeführt werden. In der 5-Stellung können
beide Wasserstoffatome oder eines durch Alkyl-, Aryl-, hydroaromatische oder Aralkylgruppen
ersetzt werden.
-
Aus der obigen Beschreibung wird klar, daß die Wahl der Ausgangs-a-Oxysäure
für die Herstellung der entsprechenden Ester- oder Amid;)urethane durch die in der
5-Stellung der Oxazolidin-2, a-dion-abkömmlinge etwa erwünschten Substituenten bestimmt
wird. In der gleichen Weise bestimmt die Wahl des Isocyanats
den
@tibstittienten in der 3-Stellung der Dionverbindungen. Beispiele von geeigneten
a-Oxysäuren sind infolgedessen Milchsäure, a-Oxyisobuttersäure; geeignete Isocvanate
sind z. B. Eiethyl-, Äthyl-und Butylisocyanate.@ Es können auch Verbindungen verwendet
werden, dieeinen Aralkyl-, z. B. einenBenzylsubstituenten in der 3- und/oder 5-Stellung
entstehen lassen usw., wie das in dem vorangegangenen Abschnitt angedeutet ist.
Beispiel i 4""' des N-@Ietlivlitrethans des a-Oxyisobuttersäureä tlivlesters (Siedepunkt
14o° bei 23 mm Hg) werden am offenen Rückflußkühler gekocht, bis der Siedepunkt
nicht weitersinkt (der Siedepunkt der Flüssigkeit sinkt von 225- auf ungefähr 17o`).
Unter Abtrennung von Alkohol wird 3, 5, 5-Trimethyloxazolidin-2, 4-dion gebildet,
das durch Destillation erhalten wird. Ausbeute: 24,2 g; Schmelzpunkt 43,5 bis 45°;
Siedepunkt bei gewöhnlichem Druck ungefähr 17o'.
-
Das obenerwähnte Urethan wurde erhalten durch Erhitzen von 8o g a-Oxyisobuttersäureäthylester
während 16 Stunden bei ungefähr 50° mit 34 g Jletlivlisocyanat. Beim Arbeiten in
einem geschlossenen Gefäß unter Druck kann man die für die Umwandhing benötigte
Zeit verringern. Das Urethan kann durch fraktionierte Destillation isoliert werden.
Die Ausbeute betrug 950;a, berechnet auf umgewandelten Ester. Wie schon angegeben,
braucht das Urethan für den Ringschluß nicht isoliert zu werden.
-
Das Methylisocyanat wird dem Ester vorzugsweise dadurch zugegeben,
daß man das Reaktionsgefäß für diese beiden Substanzen als Vorlage während der Destillation
der bei der Reaktion von Natriumazid und Acetylchlorid in z. B. wasserfreiem Xylol
gebildeten Mischung dienen läßt. Beispiel 2 40 ;Z des in Beispiel i erwähnten Urethans
werden in Zoo ccm wasserfreiem Äther gelöst und nach Zusatz von 1,8 g Natrium 8
Stunden auf den Siedepunkt des Äthers erhitzt. Wenn der Äther abdestilliert ist,
werden aus dem Rückstand, ebenfalls durch DestilkItiom, 21 g 3"5, 5-"rrimetliyloxazolidin-2,
4-dion erhalten. Beispiel 3 18,9 g des in Beispiel i erwähnten Esterurethans werden
am Rückflußkühler 4 Stunden mit 5o ccm Wasser und 1o,6 g NaZC03 gekocht. Nach dem
Abkühlen scheidet sich 3, 5, 5-Trimethyloxazolidin-2, 4-diom ab. Schon das rohe
Produkt hat einen Schmelzpunkt vom 43-. Ausbeute: 12,3 g. Beispiel 4 4o g (t-Oxyisi@huttersäure-N-methylamid
werden in einer Lösung in Toluol mit 22 g Methylisocyanat behandelt, indem man das
Gemisch 4 Stunden auf einem @1'a sscrbad eiwärmt (4o bis 6o°). Der Rückstand, der
nach Verdampfung des Toluols erhalten wurde, wog 5o g (= 84°,/0) und schmolz nach
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther bei 52 bis 55°.
-
Die Verbindung ist das a-Methylcarbaminyloxyisobuttersäure-N-methylamid.
Dieselbe Verbindung erhält man, indem man von 52 g a-Oxyisobuttersäure ausgeht und
dieselbe mit 709 Methylisocyanat umsetzt. Das Reaktionsgemisch wird in derselben
Weise wie oben aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 6o g.
-
Der Ringschluß kann in folgender Weise vorgenommen werden: 58 g des
a-Methylcarbaminylox5-isobuttersäure-N-methylamids werden in einem Destillierkolben
geschmolzen; darauf wird die Temperatur langsam bis etwa 130 erhöht. Es fand eine
ruhige Entwicklung von 3iethylamin statt. Nach einer Viertelstunde war die Methylaminentwicklung
beendet und wurde der Rückstand einer Vakuumdestillation unterzogen. Es wurde dabei
das 3, 5, 5-Trimethyloxazolidindion-(2, 4) erhalten. Ausbeute: 34 g (= 700/0), Siedepunkt
1o7° bei 22 mm. Schmelzpunkt 43 bis 44°.