DE1076706B

DE1076706B - Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen ª‡-Amino-ª‰-oxycarbonsaeureaniliden

Info

Publication number: DE1076706B
Application number: DEF19915A
Authority: DE
Inventors: Dr Ingeborg Hennig
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1956-03-29
Filing date: 1956-03-29
Publication date: 1960-03-03
Also published as: DK103515C

Description

DEUTSCHES

Gegenstand des Patents 963 776 ist ein Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen a-Amino-ß-oxycarbonsäureaniliden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel

R_C — CH₂—CO

Il ο

worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit salpetriger Säure behandelt und in den Nitrosierungsprodukten die Isonitrogruppe und die Ketogruppe nach bekannten Methoden, nacheinander oder gleichzeitig, reduziert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren in Salze überführt.

Gegenstand des ersten Zusatzpatents 1 021 860 ist eine Abänderung dieses Verfahrens, die darin besteht, daß man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von antiphlogistisch wirksamen

a -Amino - β - oxycarbonsäureaniliden

Zusatz zum Pateint 963 776

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Ingeborg Hennig, Kelkheim (Taunus),
ist als Erfinder genannt worden

R-C- CH₂ — CO — N-

O R₂

verwendet, worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkoxyrest und R₂ einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die so erhaltenen Verbindungen zeichnen sich neben analgetischen und antipyretischen ebenfalls durch gute antiphlogistische Eigenschaften bei geringer Toxizität und auffallend langer Wirkungsdauer aus.

In Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen a-Amino-ß-oxycarbonsäureaniliden gemäß Patent 963 776 und seinem ersten Zusatzpatent 1 021 860 wurde nun gefunden, daß man diese a-Amino-ß-oxycarbonsäureanilide in guter Ausbeute auch dadurch erhält, daß man in die α-Stellung der in obigen Patenten als Ausgangsstoffe aufgezeigten Verbindungen an Stelle einer Isonitrosogruppe mittels Aryldiazoniumsalzen eine Arylazogruppe in hierfür üblicher Weise einführt und die erhaltenen a-Arylazo-ß-ketocarbonsäureanilide dann gemäß dem Verfahren des Patents 963 776 weiter behandelt.

Die Überführung der Ausgangsstoffe in a-Arylazoverbindungen wird durch Umsetzung mit einem Aryldiazoniumsalz in hierfür üblicher Weise vorgenommen. Die für die Umsetzung erforderliche Lösung des Aryldiazoniumsalzes kann man aus einem aromatischen Amin, beispielsweise Anilin, mit Hilfe von Natriumnitrit in bekannter Weise herstellen. Die so erhaltene Lösung wird zu einer Lösung des als Ausgangsstoff verwendeten Ketocarbonsäureanilids getropft, die vorteilhaft, beispielsweise mit Natriumacetat, abgestumpft ist. Als Lösungsmittel verwendet man vorteilhaft ein Gemisch aus Wasser und niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen. Die gebildete ot-Arylazoverbindung fällt im allgemeinen während oder kurz nach Beendigung des Zutropfens aus und kann nach vollständiger Abscheidung durch Absaugen aus der Lösung in fast quantitativer Ausbeute so rein erhalten werden, daß sie in den meisten Fällen unmittelbar weiterverarbeitet werden kann. Die Reduktion der α-ständigen Arylazogruppe erfolgt nach den im Patent 963 776 für die entsprechende Isonitrosogruppe aufgezeigten Methoden.

Das bei der reduzierenden Spaltung der a-Arylazoverbindung anfallende aromatische Amin kann nach Einengen der filtrierten Lösung nach der Reduktion quantitativ zurückerhalten und für weitere Umsetzungen verwendet werden. Man kann beispielsweise in der Weise arbeiten, daß man den nach Entfernung des organischen Lösungsmittels zurückbleibenden Rückstand mehrmals unter Zugabe einer geringen Menge Wasser eindampft, wobei sich das wasserdampfflüchtige aromatische Amin in der Vorlage sammelt und in bekannter Weise gewonnen werden kann. Eine andere Möglichkeit zur Abtrennung des aromatischen Amins besteht in der Be-

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handlung mit geeigneten Lösungsmitteln, in denen das aromatische Amin leichter löslich ist als das gewünschte Verfahrensprodukt, beispielsweise mit Äther. Werden die a-Arylazoverbindungen mit reduzierenden Mitteln in der Weise behandelt, daß zunächst nur die a-Arylazogruppe in die Aminogruppe umgewandelt wird und die Reduktion der Ketogruppe in den a-Amino-ß-ketoverbindungen zur sekundären Alkoholgruppe anschließend in einer besonderen Reaktion durchgeführt und die α-ständige Aminogruppe dabei intermediär durch Acylierung geschützt wird, so wird das bei der Spaltung anfallende aromatische Amin unter diesen Reaktionsbedingungen ebenfalls acyliert. Dieses Acylierungsprodukt ist im allgemeinen leichter löslich als das gewünschte Verfahrensprodukt und kann durch fraktionierte Kristallisation von diesem getrennt werden.

Beispiel 1

a) Zu einer Lösung von 50 g Anilin, 176 ecm konzentrierter Salzsäure und 530 ecm Wasser wird bei 0° C eine Lösung von 37,5 g Natriumnitrit in 110 ecm zugetropft. Diese Lösung (I) wird erfindungsgemäß unter kräftigem Rühren zu einer Lösung (II) gegeben, die wie folgt hergestellt wird: Lösung II: 240 g Natriumacetat, in 400 ecm Wasser gelöst, werden mit 120 g Acetessigsäure-p-phenetidid in 2,41 Alkohol erwärmt, bis kläre Lösung eingetreten ist, und danach wieder auf 10° C abgekühlt, wobei sich etwas Natriumacetat wieder abscheidet. Ungeachtet dessen wird Lösung I zu Lösung II unter Rühren hinzugetropft. Nach kurzer Zeit scheidet sich ein gelb gefärbter Niederschlag ab, der nach 1 stündigem Nachrühren abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Es werden 181 g a-Phenylazo-acetessigsäurep-phenetidid vom Schmelzpunkt 125 bis 126° C erhalten.

¹D₁) 50 g dieser Verbindung werden in Methanol suspendiert und in Gegenwart von Raneynickel bei 100° C hydriert. Nach Filtrieren und Einengen der Lösung wird der feste Rückstand etwa dreimal mit je 100 ecm Wasser versetzt und jeweils im Vakuum zur Trockne verdampft, um das entstandene Anilin restlos zu entfernen. Der feste Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, vom Unlöslichen abfiltriert, mit Kohle geklärt und mit verdünnter Natronlauge das α -Amino- β -oxybuttersäure- p-phenetidid vom Schmelzpunkt 114 bis 115° C ausgefällt.

b₂) 50 g der nach Beispiel 1 a) erhaltenen Azoverbindung werden mit 600 ecm Eisessig und 120 ecm Essigsäureanhydrid versetzt, und in die erhaltene Suspension werden portionsweise 33 g Zinkstaub eingetragen. Nach lstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit 11 Wasser versetzt und Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Absaugen des Niederschlages wird dieser in siedendem Methanol gelöst und vom Zinkschlamm abfiltriert. Nach Abkühlen kristallisieren 34g a-Acetylaminoacetessigsäure-p-phenetidid aus. Schmelzpunkt 164 bis 165° C. Das als Nebenprodukt entstandene Acetanilid bleibt in der Mutterlauge zurück.

465 g dieser Verbindung werden mit 3000 ecm wäßrigem Methanol versetzt und in Gegenwart von Raneynickel bei etwa 60° C hydriert. Nach Beendigung der Reduktion wird der grauweiße Brei nach Erwärmen heiß filtriert. Aus dem Filtrat kristallisieren nach dem Abkühlen 272 g a-Acetylamino-ß-oxybuttersäure-p-phenetidid aus.

250 g dieser Acetyl amino verbindung werden mit 250 ecm Wasser und 250 ecm konzentrierter Salzsäure 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, die klare Lösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt; der breiartige Rückstand wird mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und nach mehrstündigem Stehen im Eisschrank abgesaugt. Nach Umlösen aus heißem Wasser werden 130 g a-Amino-ß-oxybuttersäurephenetidid vom Schmelzpunkt 115° C erhalten.

Beispiel 2

Entsprechend der im Beispiel la) angegebenen Vorschrift werden aus 127 g Acetessigsäure-N-methylp-phenetidid 120 g α -Phenylazo- acetessigsäure -N-methyl-p-phenetidid als Rohprodukt erhalten, die nach Umkristallisieren aus 5O°/oigem Äthylalkohol den Schmelzpunkt 133 bis 135° C aufweisen. Eine Lösung von 50 g dieser Verbindung in Methanol ergibt nach Hydrierung in Gegenwart von Raneynickel und nach Filtration und Einengen der Lösung 47 g eines Öles, das, wie im Beispiel 1, b_x) beschrieben, durch Verdampfen mit Wasser vom anhaftenden Anilin befreit wird. Nach Zugabe der berechneten Menge Maleinsäure, gelöst in Äthylalkohol, wird das Maleinat des a-Amino-ß-buttersäure-N-methyl-phenetidids vom Schmelzpunkt 155° C erhalten.

Claims

Patentanspruch.·

Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen a-Amino-ß-oxycarbonsäureamiden gemäß Patent 963 776 und seinem Zusatzpatent 1 021 860, dadurch gekennzeichnet, daß man in α-Stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R-

CH,

worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls substituierten, Phenylrest, R₁ Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkoxyrest und R₂ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, an Stelle einer Isonitrosogruppe eine Arylazogruppe in üblicher Weise mittels eines Aryldiazoniumsalzes einführt und die erhaltenen a-Arylazo-ß-ketocarbonsäureamide dann gemäß dem Verfahren des Patents 963 776 weiterbehandelt.

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